乳腺癌新辅助化疗研究进展

乳腺癌新辅助化疗研究进展

乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，但近年来有其逐年增加的趋势。在中国，它占女性全身肿瘤的7%10%，是女性最常见的肿瘤之一。早在20世纪60年代,Fisher等已提出乳腺癌是一种全身性疾病,其治疗应包括全身治疗和局部治疗两个部分,且局部治疗的过分扩大并不能改善治疗效果。Frei在1982年提出新辅助化疗的概念,是指在手术治疗或放疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。现就乳腺癌新辅助化疗的一些研究进展综述如下。1加速增殖期的药物治疗Gunduz等在小鼠动物模型研究中发现,切除小鼠的肿瘤原发灶后,其远处微小转移病灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中生长因子水平增高,大量静止期细胞进入增殖期,加速微小转移灶的扩散。Goldie等的假说认为,肿瘤细胞的耐药性源于其自身的基因突变,耐药细胞与肿瘤细胞成正比增加。根据Gunduz的假说理论,在术前开始全身的药物治疗,可以防止微小转移病灶的肿瘤细胞出现加速增殖,并达到尽早控制原发灶的目的,同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生。以上实验结果为术前化疗提供了生物学的理论基础。2新辅助化疗的临床意义2.1新辅助化疗后乳腺癌的生长情况1990年,Bonadonna等首先报道,将165例肿瘤直径>3cm的可手术乳腺癌患者随机分成5组,分别接受3周期CMF(环磷酰胺600mg/m2、甲氨喋呤40mg/m2及5-氟尿嘧啶600mg/m2)、4周期CMF、3周期FAC(5-氟尿嘧啶600mg/m2、阿霉素60mg/m2及环磷酰胺600mg/m2)、4周期FAC、3周期FEC(5-氟尿嘧啶600mg/m2、表柔比星60mg/m2及环磷酰胺600mg/m2)方案新辅助化疗,结果97.5%的患者化疗后肿瘤较化疗前缩小,81%的患者化疗后肿瘤直径<3cm,可接受保乳手术。Gianni等将1355例可手术乳腺癌患者随机分为三组:A组,术前行CMF序贯A(阿霉素75mg/m2)方案化疗;B组,术前行CMF序贯AC(阿霉素60mg/m2和紫杉醇200mg/m2)方案化疗;C组,术后行CMF序贯AC方案化疗,结果显示,中位随访76个月,B组无复发生存率明显高于A组,B组与C组的无复发生存率比较差异无统计学意义,A组和B组保乳率明显高于C组(P<0.001)。国内李卉等报道31例Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者行新辅助化疗,结果提示新辅助化疗能降低晚期乳腺癌患者的分期,为手术创造最佳机会,能明显延长晚期乳腺癌患者的无病生存期,减少或延缓肿瘤的复发、转移。以上临床研究均证明,乳腺癌经新辅助化疗后,可使原发肿瘤体积缩小,从而降低临床分期,有利于肿瘤切除及增加保乳手术机会。2.2化疗药物及方案对具体肿瘤的影响新辅助化疗可直接观察化疗前、后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化,直观地了解化疗药物及方案对具体肿瘤是否有效,是最为可靠的体内药敏试验。通过新辅助化疗模型发现某些不敏感的化疗药物,可及时调整、更换有效化疗药物,为制定高效化疗方案提供可信依据,最大可能地提高化疗效果。2.3、期乳腺癌患者化疗后疗效比较理论上,新辅助化疗可通过对全身微转移灶的控制,提高病理缓解率,从而提高患者生存率。Mauriac等对272例可手术乳腺癌患者中位随访34个月,结果表明,新辅助化疗组总生存率高于术后化疗组(P=0.04)。张斌等将510例Ⅱ、Ⅲ期可手术乳腺癌患者随机分成两组:A组,术前短程密集联合化疗;B组,术后2周行辅助化疗,随访10年,Ⅱ期乳腺癌患者中A组10年总生存率为78.1%、无病生存率为73.5%,B组总生存率为68.4%、无病生存率为60.7%,2组间差异有统计学意义;Ⅲ期乳腺癌患者中A组10年总生存率为42.3%、无病生存率为40.4%,也明显高于B组(总生存率为20.4%,无病生存率为18.4%),差异有统计学意义,结果认为,新辅助化疗可提高Ⅱ、Ⅲ期可手术乳腺癌患者的10年总生存率。但在临床试验NSABPB-18中,对1523例可手术乳腺癌患者随访9年,新辅助化疗组68%的患者接受保乳手术,病理缓解率为79%,但新辅助化疗组与术后化疗组无病生存率(55%比53%,P=0.50)和总生存率(69%比70%,P=0.80)差异无统计学意义,但原发肿瘤对化疗反应好者生存率可明显提高。对于新辅助化疗的远期效果是否优于术后化疗,仍需经多中心、大样本、严格的随机试验和更长时间随访后再作结论。2.4能提高化疗的效果新辅助化疗提供了尽可能早的全身性、系统性的治疗,由于术前血管完整,药物可到达肿瘤的内部,避免由于术后肿瘤血管床的改变而降低肿瘤组织中的药物浓度,从而提高化疗的效果;且新辅助化疗可抑制术中肿瘤细胞的转移活性及术后微转移灶肿瘤细胞的快速生长,有利于减少肿瘤播散、消灭微小转移灶。3新辅助化疗结合局部治疗的联合治疗新辅助化疗已成为乳腺癌患者治疗中十分重要的组成部分,但在适用范围方面尚有很多争论。2010年NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)中提出,对于肿瘤较大的临床ⅡA、ⅡB和ⅢA(仅T3N1M0)期肿瘤患者,如果除了肿瘤大小外,其他条件均符合保乳手术标准,且患者希望进行保乳手术,应考虑给予新辅助化疗。对于计划接受新辅助化疗的患者,应当对肿瘤进行空芯针活检并对后续外科治疗的瘤床位置进行定位。除非证实为浸润性乳腺癌,否则不应进行新辅助化疗。对于肿瘤无法手术、非炎性乳腺癌的局部晚期乳腺癌即临床ⅢA(T3N1M0除外)、ⅢB或ⅢC期患者,标准治疗为以基于蒽环类联合或不联合紫杉类药物的化疗方案作为术前初始治疗。对于炎性乳腺癌,2010年NCCN指南中专家组推荐,将以蒽环类为基础、联合或不联合紫杉类的新辅助化疗作为初始治疗。有文献报道,将手术作为初始治疗其预后非常差,平均生存时间为12～32个月,5年生存率<10%。因此,其治疗应采用联合治疗的模式,术前化疗-手术-术后化放疗的综合治疗可改善局部区域的疗效,延长患者生存时间和无病生存期。任洪波等对21例接受新辅助化疗结合局部治疗后继续巩固化疗、内分泌治疗的炎性乳腺癌随访观察,总有效率为85.7%,3年和5年生存率分别为42.9%及23.8%。对于隐匿性乳腺癌的治疗最佳方案难以确定,存在不同的争议。2010年NCCN指南中提出,对于隐匿性乳腺癌中T0N1M0的患者,可选择手术联合放疗;新辅助化疗、曲妥珠单抗及内分泌治疗可被考虑用于隐匿性乳腺癌中T0N2～3M0患者,并在治疗后接受手术治疗,但对于术式的选择仍存在较多争议。蔡海峰等对17例接受新辅助化疗结合手术治疗的隐匿性乳腺癌患者随访8个月～12年,平均生存5.6年,总缓解率为88.2%,其中部分缓解率为17.6%。因此,尽管新辅助化疗在适用范围中存在很多争议,一般认为,新辅助化疗在临床上主要用于局部晚期乳腺癌和肿瘤较大的ⅡA、ⅡB和ⅢA(仅T3N1M0)期希望行保乳手术的乳腺癌患者,甚至可用于炎性乳腺癌和隐匿性乳腺癌。4新的抗癫痫药物和方案4.1mf患者的选择1976年,Bonadonna等发表在新英格兰杂志上的研究报告是显示联合药物化疗有效性的里程碑式的文章,奠定了CMF作为乳腺癌化疗的金标准地位。据Erol等报道,使用CMF方案3个周期后,4.1%的局部晚期乳腺癌患者行保乳手术,95.9%的患者行改良根治术,术后所有患者接受放疗和3个周期CMF方案化疗,结果显示总缓解率为88%,其中完全缓解率为14.9%,部分缓解率为73%,疾病进展率为2.8%,病理缓解率为18.9%,中位随访62个月,平均无病生存时间为64.9个月,平均总生存时间为97.5个月,5年无病生存率和总生存率分别为52%和79.9%,其常见不良反应为恶心、呕吐、黏膜炎、脱发和白细胞减少。证实在局部晚期乳腺癌治疗中CMF方案有较高的总缓解率,不良反应可耐受。4.2新辅助化疗后疗效评价1998年早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)的荟萃分析结果显示,与CMF方案比较,使用蒽环类方案能使患者复发和死亡危险进一步降低11%与16%,5年和10年病死率分别降低3.5%与4.6%。NSABPB-18试验是迄今新辅助化疗最大样本的研究,新辅助化疗组术前4周期AC方案化疗,保乳患者术后放疗,>50岁患者化疗结束后服用三苯氧胺(TAM),随访5年,结果显示,术前化疗可使原发肿瘤及淋巴结降期,总缓解率达79%,其中完全缓解率为36%,部分缓解率为43%,68%患者接受了保乳治疗,病理缓解率为13%,随访9年,肿瘤复发率为10.7%。Mouret-Reynier等研究表明,应用FEC100方案(5-氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100mg/m2和环磷酰胺500mg/m2),用于Ⅰ～Ⅲ期初发可手术乳腺癌患者的新辅助化疗,6周期后行手术与放疗,结果显示,总缓解率为75%,其中完全缓解率为22.5%,70%患者接受了保乳手术,病理缓解率为40%,随访29.5个月,3例发生转移性复发;FEC100方案的主要毒性是骨髓抑制,51.3%患者发生Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少症。证实FEC100化疗方案对早期可手术乳腺癌患者有效且可良好耐受。4.3乳腺癌患者化疗后疗效紫杉类药物的问世是肿瘤化疗的重大突破之一。20世纪90年代中期,紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助化疗。几个大型的临床试验(CALGB9344、NSABPB-28、BCIRG001)结果显示,加入紫杉类药物可显著改善腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存率或总生存率。NSABPB-27试验中2411例可手术的乳腺癌患者随机分入3组:784例AC方案化疗后手术组、783例AC序贯T(多西他赛100mg/m2)方案化疗后手术组及777例AC方案化疗手术后再行T辅助化疗组,初步结果显示,与AC方案化疗后手术组相比,术前予以AC序贯T组具有更好疗效,总缓解率为91%,其中完全缓解率为65%,病理完全缓解率为26%。Andrade等的研究中将316例患者随机分入FEC或DE(多西他赛75mg/m2、表柔比星60mg/m2)化疗组,T1/2期患者中,DE组的总缓解率优于FEC组,2组保乳率差异无统计学意义,T3和T4a～c期患者中,DE组总生存率和保乳率均显著高于FEC组,证实对Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌患者新辅助化疗,DE方案较FEC方案更有效。4.4、期乳腺癌术后放疗干预吉西他滨是与阿糖胞苷有关的脱氧胞嘧啶核苷结构类似物,1997年开始应用于临床,其在乳腺癌治疗中单药治疗总有效率达42%,联合用药的总有效率达92%。Estévez等研究表明,应用多烯紫杉醇-吉西他滨(多烯紫杉醇65mg/m2、吉西他滨2500mg/m2)2周方案于Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者,6个周期后行手术治疗,所有患者术后均常规接受4个周期AC方案化疗,结果显示,多烯紫杉醇-吉西他滨2周方案对Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌是一有效的新辅助化疗方案,总缓解率达71.4%,保乳率达到59%,不良反应可耐受。Yardley等报道Ⅱ期临床试验观察110例局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者术前应用GED(吉西他滨800mg/m2,第1、8天;表柔比星75mg/m2,第1天;多烯紫杉醇30mg/m2,第1、8天)方案,4个周期后手术,术后所有患者应用4周期GD(吉西他滨800mg/m2,第1、8天;多烯紫杉醇35mg/m2,第1、8天)方案化疗和放疗,结果显示,4个周期GED方案化疗后总缓解率为72%,病理完全缓解率为19%,41%患者发生Ⅲ级中性粒细胞减少症。证实GED方案作为乳腺癌的新辅助治疗有效且可良好耐受,但是多烯紫杉醇每周方案并不能减少Ⅲ级中性粒细胞减少症的发生率。5新辅助化疗的疗效预测因素5.1新辅助化疗后乳腺癌的病理完全缓解Her-2基因,又称neo基因或c-erbB-2基因,位于染色体17q21,它在乳腺癌组织中表达,既是化疗耐药的预测指标,又是预后不良的指标,其跨膜糖蛋白P185对细胞分化、增殖发挥重要的调控作用。Romond等的研究发现,Her-2阳性患者对CMF化疗方案抵抗,而对以阿霉素为基础的联合化疗相对敏感,且呈剂量相关性。Kulka等报道92例接受新辅助化疗的乳腺癌患者,结果显示,13例(14.1%)患者达到病理完全缓解,其中9例三阴性即雌激素受体(ER)、孕激素受体(ER)、Her-2均阴性的乳腺癌患者,1例ER阴性、Her-2阳性,2例患者ER、PR、Her-2均阳性,提示三阴性乳腺癌及Her-2阳性者新辅助化疗后得到更高的病理完全缓解率。Chumsri等对33例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者研究显示,Her-2阳性患者接受AC序贯T方案化疗后取得较高的病理完全缓解率。5.2类药物治疗的敏感性ER可调节性器官细胞生长发育,在正常乳腺上皮细胞的胞核内表达,细胞癌变时可消失。离体试验显示,ER阴性的肿瘤细胞对于细胞毒药物,尤其是阿霉素类药物具有很高的敏感性,且随着肿瘤细胞的扩增能力增强,其对于化疗的敏感性也会随之增加。Berry等对6644例淋巴结阳性的乳腺癌患者的研究报道也发现,ER阴性乳腺癌患者接受含蒽环类药物和紫杉醇类药物的化疗后,获益更多。谢菲等对160例接受4个周期紫杉醇类联合蒽环类药物新辅助化疗的乳腺癌患者的资料进行回顾性研究,结果显示,Her-2过表达、ER阴性者对紫杉醇类药物联合蒽环类药物化疗方案更敏感,可作为其疗效预测参考指标。5.3ki-97在乳腺癌保护护装Ki-67是一种表达细胞周期G1、S、G2、M期的核蛋白,在正常组织中几乎不表达,随着肿瘤恶性程度的增加其表达增高。Sullivan等研究显示,化疗后Ki-67表达降低可提高乳腺癌患者生存率。Masuda等报道33例三阴性乳腺癌患者接受FEC100联合紫杉醇类新辅助化疗后,Her-2阳性、Ki-67术前高表达者可得到较高的病理完全缓解率,但新辅助化疗后Ki-67高表达仍提示预后不良。5.4her-2基因突变p53具有调节细胞凋亡的活性,提示可能影响抗癌药物效果。王晓兰等报道40例乳腺癌患者接受以蒽环类为基础的新辅助化疗后,Her-2基因无扩增及p53表达阴性者对以蒽环类为基础的化疗方案敏感。Bao等将68例局部晚期乳腺癌患者随机分入2组(32例接受紫杉醇类为主的化疗,36例接受蒽环类为主的化疗),结果显示,p53表达水平在接受紫杉醇类药物治疗后显著降低,p53阴性者接受蒽环类为主的新辅助化疗后获得较高的总缓解率。5.5新辅助化疗的筛选TopoⅡα是细胞毒性药物潜在的作用靶点,为催化拓扑结构改变的酶系,在DNA的合成、转录、核分裂过程以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用,因此,有可能成为辅助化疗及新辅助化疗的独立预后指标。Zhu等对76例接受CEF或CMF方案新辅助化疗的乳腺癌患者资料进行回顾性分析,得出Her-2、TopoⅡα过表达的患者对CEF和CMF方案更敏感。Orlando等对23例ER、PR阴性及Her-2阳性的T2～T4期乳腺癌患者分析,结果显示,总病理完全缓解率为26%,其中TopoⅡα过表达者中病理完全缓解率为60%,与TopoⅡα非过表达者(15%)相比差异有统计学意义。6新辅助化疗后的局部复发率许多大型临床试验[23,24,25,26,27,28,29]均证实,新辅助化疗可缩小肿瘤大小,增加保乳手术的机会。对于保乳手术肿瘤切除的范围仍存在不同的观点。通常认为,术中需保证切缘阴性以降低术后局部复发风险。新辅助化疗后使肿瘤缩小甚至达到完全缓解,造成术中难以确定病灶及明确手术安全切缘,导致术后残余率增高。NSABPB-18的临床研究中显示,接受新辅助化疗组68%患者接受保乳手术,随访9年,新辅助化疗组和术后化疗组局部复发率分别为10.7%和7.6%,差异无统计学意义。Ishitobi等对114例T3.1～6cm、N0或N1、M0的乳腺癌患者采用2个周期以蒽环类为主的新辅助化疗后,54例(47.4%)患者达保乳指征并接受保乳手术,其余患者接受根治手术;中位随访72个月,接受保乳手术组与根治手术组无局部复发生存率分别为97%和75%,差异有统计学意义。Fitzal等对308例接受新辅助化疗后行保乳术或根治术乳腺癌患者中位随访60个月,接受保乳术组和根治术组总生存率分别为92%和72%,差异有统计学意义,其中原发肿瘤对化疗反应好者两组无局部复发生存率分别为81%和91%,差异无统计学意义。以上研究表明,新辅助化疗降低临床分期后的局部晚期乳腺癌患者接受保乳手术后,并不增加其局部复发率。新辅助化疗与术后化疗相比至少可获得相近的生存率,说明新辅助化疗安全有效,且尤其适用于肿块较大不宜行保乳手术而又有保乳意愿的患者,但对于新辅助化疗是否可提高患者术后生存率的问题,仍需要大样本的随机试验和随访后再作结论。7新辅助化疗对乳腺癌患者sln活检的影响腋窝淋巴结清扫目前仍是乳腺癌手术治疗的重要组成部分。SLN是指淋巴回流途径上位于首站的单个或多个淋巴结群。肿瘤的淋巴转移一般是沿着局部一定的淋巴管道逐级转移到各级淋巴结的,若SLN内无肿瘤转移,则以远的淋巴结很可能无转移,理论上不必进行淋巴结清扫,从而避免乳腺癌患者因接受腋窝淋巴结清扫造成的上肢淋巴水肿、感觉疼痛或感觉丧失等后遗症。SLN状态在新辅助化疗之前可以准确代表整个腋窝情况,但是由于新辅助化疗会使肿瘤细胞堵塞淋巴管,造成SLN无法标记,亦有可能使SLN病理分级降低或完全消退,而其他淋巴结在新辅助化疗后并未发生改变。因此,新辅助化疗后的SLN活检,是否能反映腋窝淋巴结的状态,其精确性是否会下降,仍存在较多争议。Hunt等的研究中,3746例临床T1～3N0M0的乳腺癌患者行SLN活检,其中新辅助化疗者有575例(15.3%),结果显示,新辅助化疗组辨认率为97.4%,未行新辅助化疗组辨认率为98.7%,差异有统计学意义(P=0.017);新辅助化疗组假阴性率为5.9%,未行新辅助化疗组假阴性率为4.1%,差异无统计学意义(P=0.39)。Nason等研究发现,对82例临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者行SLN活检(采用蓝色染料与放射性同位素联合方法)和腋窝淋巴结清扫,分析新辅助化疗是否影响SLN辨认率,结果显示,SLN总辨认率为80%,接受新辅助化疗者辨认率为87%,差异无统计学意义;绝经后患者SLN辨认率明显降低(P=0.008),总体准确率为92%,假阴性率为16%,其中接受新辅助化疗组准确率为77%,假阴性率为33%,差异有统计学意义。Kinoshita的研究中,104例Ⅱ期和Ⅲ期行新辅助化疗的乳腺癌患者,化疗后均达到临床N0期,并接受SLN活检和腋窝淋巴结清扫,结果显示,SLN辨认率为93.3%,对于SLN可辨认的患者,准确率为95.9%,假阴性率为10.0%,与未接受新辅助化疗组(准确率96%,假阴性率为7%)接近;原发肿瘤为T4期的患者SLN辨认率较低(62.5%),但与T2/T3期患者差异无统计学意义。Ozmen等对77例腋窝淋巴结阳性经新辅助化