帕金森病-北医授课

帕金森病

〔Parkinson'Disease)

卫生部北京医院神经内科龚涛

定义帕金森病〔Parkinson’sDisease,PD)又称震颤麻痹〔Paralysisagitans),是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致，临床表现以震颤、肌强直、运动减少和姿势异常为主要特征的锥体外系、慢性、进行性、变性性疾病。正常运动的中枢神经系统结构1、锥体系—力量2、锥体外系—张力尾状核-壳核病变：GABA〔γ-氨基丁酸〕减少，张力低、运动增多黑质-纹状体病变：DA〔多巴胺〕减少，张力高、运动减少3、前庭小脑系统—共济中枢神经系统解剖-失状位与轴位运动异常的分类〔锥体外系〕

〔MovementDisorders)1、Akinetic-rigidsyndromesPDWilson’sdisease2、DyskinesiasDystonicsyndromesChorea、tremor、myoclonus、tics帕金森病〔帕金森症〕的分类

(Parkinsonism)原发性〔帕金森病〕，75-80%继发性〔帕金森综合征〕，8%左右病症性〔帕金森病叠加综合征〕，10-15%遗传变性性4、血管性5、脑外伤：拳击6、脑肿瘤：特别是脑中线肿瘤7、中脑空洞症：交通性脑积水8、代谢性：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性其它疾病局限地影响基底神经节三、病症性

〔又称帕金森病叠加综合征〕1、进行性核上性麻痹2、Shy-Drager综合征3、纹状体黑质变性4、关岛帕金森-痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征5、皮质纹状体脊髓变性〔Jacob-Creutzfeldt病)6、Alzheimer病四、遗传变性性1、常染色体显性路易体病2、Huntington病3、Wilson病4、Hallervorden-Spatz病〔苍白球色素退性变综合征〕5、橄榄桥脑小脑萎缩〔OPCA〕和脊髓小脑黑质变性6、家族性基底节钙化7、家族性帕金森病综合征伴周围神经病变8、神经棘红细胞增多症7、弥漫性Lewy体病8、Pick病9、侧萎缩症综合征10、皮质-齿状核-黑质变性11、正常脑压积水疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节病理学特征中脑黑质的正常与异常表现帕金森病的病理生化改变选择性黑质多巴胺神经元丧失〔50－70％〕;纹状体多巴胺含量显著减少〔80－99％〕;与临床病症的严重程度成正比;路易氏〔Lewy〕小体：含大量突触核蛋白;胶质细胞增生;进行性多巴胺神经元变性和死亡。帕金森病病理诊断标准

1、黑质致密带色素神经元变性、脱失伴神经胶质细胞增生2、存在Lewy体帕金森病-神经生化的不平衡黑质生成的多巴胺耗竭神经递质乙酰胆碱相对增多乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏帕金森病-神经生化的失衡正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱多巴转运蛋白检查流行病学特征一、国外流行特点全世界人口中帕金森病患病率约0.1-0.5%二、我国PD流行特点患病率约为35-60/10万人口，*65岁以上老年人帕金森病患病率约1%，70岁以上高达5%-8%。病因学特征

一、年龄因素〔年龄老化〕1中老年较常见的中枢神经系统变性疾病，50岁以后发病率逐渐增高。2黑质细胞定量分析—细胞变性达60%，多巴胺含量减低达80%即可出现帕金森病的临床表现。二、环境因素〔环境毒素〕1吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶〔MPTP〕类毒素2环境污染：杀虫剂、除草剂、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮〔Rotentone)3工业、水源污染：空气清新剂、塑料树脂、胶、环氧聚合物树脂、油漆、汽油等等4作用在呼吸链的复合体Ⅰ〔ComplexⅠ)：导致神经元死亡5不吸烟者PD发病率高6感染：病毒感染，但迄今未找到是哪种病毒三、遗传因素〔易感因素〕1PD约有5%-20%患者具有阳性家族遗传史2PD为常染色体不全显性遗传，其外显率为60%3PD为一个多因子遗传疾病意大利PD家系致病基因定位于第4号染色体q21-q23

区域5PD患者有线粒体基因的突变：导致复合体活性下降6体内毒素代谢酶多态性造成个体对PD的遗传易感性差异7但是孪生子和种族研究结果不支持PD具有遗传性四、内源性毒素1脑内多巴胺自动氧化和氧化脱羧代谢过程2PD脑内黑质铁含量增加3解毒酶基因突变，使酶活性降低4氧自由基生成过多和去除酶活性下降：脂质过氧化反响↑5产生氧自由基过氧化氢、6-羟多巴、丙二酰二醛〔MDA〕、半西昆及西昆等有毒物质--神经细胞变性、坏死小结1、上述任何一种因素都不能全面解释PD的发病2、一种解释：随着年龄的衰老，局部携带有PD遗传易感基因者，在环境污染中接触有毒物质，最终导致PD发病。3、另一种解释：伴随年龄的老化，由于长期暴露于环境中有毒物质的侵害，使局部人群体内基因发生变异，最后开展成PD*所以帕金森病的发生和开展是年龄衰老、环境污染遗传易感性共同作用的结果帕金森病的临床表现一般特点1、多见于50-60岁之间，男性>女性2、临床前期可以持续10-15年，起病缓慢，逐渐加重3、气候影响运动障碍，晴天—好，阴、雨、寒冷—坏4、过度疲劳、应激、焦虑、抑郁及全身感染—加重病症5、早期病症震颤〔占60-70%〕、步行障碍〔占12%〕、肌强直〔10%〕、动作缓慢〔10%〕震颤—静止性震颤，首发病症，占65%〔早期病症〕—先出现肢体远端〔手或脚〕，多由一侧上肢开始对侧上肢下肢下颌、口唇头—“搓丸样〞动作〔Pill-rolling)，4-6Hz/s—静止时明显，随意运动时略有减轻或暂停，情绪紧张时加重，睡眠后消失。强直〔僵直〕—最先出现颈前肌群受累〔早期病症〕—累及四肢、躯干、颈及面部肌群—“猿猴状〞姿势-头前倾、躯干俯屈、双上肢屈曲、内收、拇指对掌、双下肢弯曲。—“铅管样强直〞假设伴有震颤者呈“齿轮样强直〞—产生机制•迄今未明Ⅰa交互抑制增强Ⅰb反响抑制减弱运动障碍—运动不能(akinesia)进行随意运动时，运动困难—运动减少，自发或自动的运动减少，而且运动幅度减少—运动徐缓(bradykinesia)，随意运动执行缓慢—精细动作差：书写困难，小字征(Micrographia)，生活不能自理—走路时，双上肢摆动差〔早期病症〕—面具脸〔Maskedface):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝视—言语障碍：语音消沉，言语不畅，吐字不清，难听懂—产生机制：苍白球传出障碍-随意运动的反射性姿势调节障碍姿势反射障碍慌张步态〔Festination)，起步困难，小碎步越走越快，前冲步态，转弯困难,易摔倒。其它病症植物神经功能病症：迷走神经背核受累〔便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增多、脱发和秃顶、性功能障碍、排尿障碍—尿失禁，尿频，排尿困难〕感觉病症〔占40-45%〕：麻木、麻刺感、疼痛、隐痛、肌强直所致发凉或烧灼感嗅觉减退〔占75-90%〕精神病症：焦虑或抑郁痴呆〔占20-40%〕：皮层下痴呆〔记忆力障碍、智能障碍、视觉空间觉障碍〕帕金森病的病程进展没有左旋多巴〔LD〕治疗前，PD初发的5年内20％致残，随后5年内40％，15年内使40-45％仍生存的患者致残。应用LD治疗PD后，生存期显著延长，甚至能与同龄正常人相当PD初发时使用LD治疗者会经历一段“蜜月期〞，疗效满意疾病进展和LD长期应用最终致运动并发症的发生〔剂末现象、肌张力障碍、“开－关〞现象、异动症等〕神经精神并发症及认知功能障碍是疾病后期的主要威胁帕金森病的诊断

及鉴别诊断一临床诊断标准〔ClinicalAssessment)原发性帕金森病的诊断标准*1.无明显诱因及病因2.具有震颤、强直、少动〔必须具备〕和姿势平衡障中的两项3.应用L－dopa治疗有效*需要记住 英国帕金森病协会脑库诊断标准第一步：帕金森病病症的诊断1.运动减少(主动肢体重复运动的速度和幅度减慢)2.具有以下三项中的一项1)强直2)静止性震颤(4－6Hz)3)姿势平衡不稳定〔排除原发性视觉、前庭、小脑和本体感受器的病变〕第二步：帕金森病排除标准1.具有反复脑卒中和帕金森病特点逐渐加重的病史2.具有反复脑损伤的病史3.具有明确脑炎的病史4.具有动眼危象5.对抗精神科药物治疗病症过度敏感6.受累亲属超过一人7.持续缓解8.一侧肢体受累持续3年以上9.核上性眼肌麻痺10.具有小脑病症11.早期严重植物神经功能受累12.早期严重痴呆,伴有记忆、言语和失用障碍13.出现病理征14.脑CT检查证实有脑瘤或交通性脑积水的存在15.对L－dopa治疗效果差16.曾接触过MPTP物质第三步：支持PD诊断的证据〔三项以上即可确诊〕1.一侧发病2.存在静止性震颤3.进行性加重4.持续性、非对称形一侧肢体受累5.L－dopa治疗效果良好(70%-100%有效)6.L－dopa诱导的多动症7.L－dopa治疗有效持续5年以上8.临床病程达10年以上功能成像检查

(FunctionalImaging)一般影像学检查〔CT、MRI〕：无特异性,对鉴别诊断和排除某些疾病有帮助2.脑葡萄糖代谢功能检查3.同位素核素扫描：SPECT、PET检查帕金森病主要鉴别诊断1.特发性震颤2.黑质纹状体变性〔属多系统萎缩〕3.进行性核上性麻痹4.LBD〔路易体痴呆〕5.其他强直少动综合征帕金森病的治疗方法突触间隙的多巴胺传递帕金森病-神经生化的失衡正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱具体药物及使用方法一、抗胆碱能药物1、适用范围多用于较年轻的患者〔≤60岁〕静止性震颤为主要的病症〔对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效〕认知功能正常具体药物及使用方法2、作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD病症，抗胆碱药物那么减轻PD病症，支持这个观点。具体药物及使用方法3、药物及用法安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid开马君 5-10mg tid东莨菪碱0.2-0.4mg Tid从小剂量逐渐增加剂量具体药物及使用方法4、副作用〔1〕中枢性记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静和焦虑异动症—口面部更易发生〔2〕周围性口干、视力模糊—青光眼慎用、便秘、恶心、尿储留—前列腺肥大者慎用、出汗障碍、心动过缓具体药物及使用方法二、金刚烷胺1、可能的机制增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用具体药物及使用方法2、适应症对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱单药治疗或与LD合用均有疗效既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间具体药物及使用方法3、给药方法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐渐加量超过上述剂量无更大的改善，且有增加副作用的可能肾功能损害者应减少剂量具体药物及使用方法4、副作用〔1〕中枢性精神错乱、幻觉、失眠、恶梦〔2〕周围性斑、踝部水肿、口干、视觉模糊具体药物及使用方法三、神经保护剂1、selegiline〔思吉宁〕—公认的保护剂〔MAO-BI〕单剂5mgBid〔早、中〕LD辅剂5mgQd(老年人〕2、已证明VitE无保护作用；没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效；测试中的神经保护剂：多巴胺冲动剂、力如太、辅酶Q103、Rasagiline--另一个MAO-BI具体药物及使用方法

—多巴胺及相关制剂*一、多巴胺受体冲动剂1、概论：过去的10年里，倾向于开始用冲动剂治疗，在疗效减退时再加上LD；与LD相比，减少了运动并发症；在早期病人中，抗帕金森作用优于抚慰剂；早期病人中，抗帕金森病作用与LD相仿。*目前使用最多且最有效的PD治疗药物具体药物及使用方法

—多巴胺及相关制剂2、作用机制与疗效多巴胺冲动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能局部与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。多巴胺冲动剂单药治疗疗效可持续数年加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症，是公认的神经保护剂目前推荐在临床诊为PD后首先使用冲动剂3、国内常用的多巴胺冲动剂

—多巴胺及相关制剂药物初始剂量（mg）常用剂量（mg/d）溴隐亭1.25，bid-tid7.5-40培高利特0.05，qd0.75-6Pramlpexde0.125，tid0.75-3Ropinirol0.25，tid9-24泰舒达50,qd50-250克瑞帕5，bid20-60具体药物及使用方法

—多巴胺及相关制剂4、非麦角类D2和D3受体冲动剂临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上具体药物及使用方法

—多巴胺及相关制剂二、左旋多巴1、六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗，成为最有效的治疗药物。大大改善病症，延长患者寿命，降低死亡率2、左旋多巴副作用〔神经精神方面〕运动波动〔剂末现象、开关现象〕，异动症，神经精神并发症，主要在于左旋多巴用量过大，疗程过长。具体药物及使用方法

—多巴胺及相关制剂3、具体使用方法〔常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用〕〔1〕美国LD+卡比多巴=sinemet标准片，水溶片，控释片〔息宁〕〔2〕欧洲LD+苄丝肼=美多巴标准片，水溶片，HBS饭前饭后1小时运动并发症的对策

—减少多巴用量改用控释片，加用长半衰期的冲动剂加用COMTI寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型，但需增加剂量30%±加用其他药物，减少多巴用量COMT-I的特点和药动学三、儿茶酚