慢性髓细胞白血病治疗概述

慢性髓细胞白血病

(CML)治疗概述1精选ppt1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51CML研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferonVirchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood〞)发现Ph染色体(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色体的机制t(9;22)(Rowley)发现C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用发现Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研发ASH对CML治疗推荐：白消安,羟基脲,

IFN-

,或异基因骨髓移植

发现CML150年来，CML的治疗并无革命性的进展2精选ppt白消安（Busulfan）口服烷化剂副作用：器官纤维化，肾上腺功能减退羟基脲（Hydroxyurea,Hu）口服促进细胞降解副作用少不能提高遗传学缓解率TKI出现之前CML治疗3精选ppt干扰素〔Interferon-〕(+)阿糖胞苷〔Ara-C〕IFN-抑制STAT1和STAT2转录因子抑制细胞增殖介导细胞生存IFN-在CML中的应用疗效：~60%-80%血液学缓解;少局部患者可到达遗传学缓解。小剂量Ara-C可以抑制慢性期Ph+间期细胞Robertsonetal.AmJHematol.1993;43:95.

Sokaletal.LeukRes.1988;12:453.TKI出现之前CML治疗CHR=completehematologicresponse;Ph=Philadelphiachromosome.4精选pptIFN-

比白消安或羟基脲提高CML慢性期患者生存期Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064.CopyrightAmericanSocietyofHematology,usedwithpermission.Busulfan (n=186)中位生存期45.4月INF-vsbusulfan:

P=0.008生存率比例年012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF- (n=133)中位生存期63.2月Hydroxyurea (n=194)中位生存期56.0月TKI出现之前CML治疗5精选pptAllanetal.Lancet.1995;345:1392;Guilhotetal.NEnglJMed.1997;337:223.Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064;ItalianCooperativeStudyGrouponCML.NEnglJMed.1994;330:820;Kantarjianetal.JClinOncol.1999;17:284;Kantarjianetal.Ann

InternMed.1995;122:254;Mahonetal.Blood.1994;84:3592;Ohnishietal.Blood.1995;86:906;Ozeretal.Blood.1993;82:2975;Silveretal.Blood.1996;88(suppl1):638a;Tura.Blood.1998;92(suppl1):317a.IFN-

联合Ara-C提高CML治疗结果CCR百分比CHRMCR3年OSIFN-

单独(数据由7个临床实验汇总)IFN-

+Ara-C(数据由4个临床实验汇总)P=0.0231809264585041743861050CCR=completecytogeneticresponse.800102030401860708090100TKI出现之前CML治疗6精选ppt异基因造血干细胞移植

AllogeneicStemCellTransplant〔allo-SCT〕目前认为能够根治CML的唯一方法影响移植的因素：供者患者年龄合并症等HLA=humanleukocyteantigen.Faderletal.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Galeetal.Blood.1998;91:1810.TKI出现之前CML治疗7精选pptELN推荐：HSCT为CML患者挽救性治疗的策略二线TKI治疗失败后8精选pptNationalMarrowDonorProgramoverviewslidepresentation.At::///NMDP/SLIDESET/sld031.htm.AccessedNovember2004.移植后时间〔年〕加速期和慢性期晚期(n=744)不同疾病时期进行SCT的生存率比较(1987-2001)P=0.00011009070605040302010080生存率%急变期(n=159)慢性期早期(n=1903)012345TKI出现之前CML治疗9精选pptTKI出现之前CML治疗的生存率CML生存期1965-1996MDACC(N=2213)1.KantarjianH.etal.ClinCancerRes.1997;3:2723-2733;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100BusulfanHydroxyureaInterferon-

2010200019901980197019501960Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-71.00.80.60.40.20.0预期生存期Figure2.SurvivalinCMLbyyearofreferral.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年Ph.Before19711971-1981Since1982No.71186874Median

Survival(Mo.)325277P<.000110精选pptCML:治疗方法决定生存率*主要改善病症，但不能延长生存期**第一种治疗可以延长生存期1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–20治疗方法中位生存期(年)无2.5白消安*4羟基脲**5干扰素-α611精选pptCML研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood〞)发现Ph染色体(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色体的机制t(9;22)(Rowley)发现C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用发现Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研发ASH对CML治疗推荐：白消安,羟基脲,IFN-,或异基因骨髓移植

伊马替尼被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon12精选ppt2001年伊马替尼（诺华）被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者2003年伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML13精选ppt14精选ppt甲磺酸伊马替尼〔Imatinib〕一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KITBcr-AblPDGFR-A/BC29H31N7O•CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.15精选ppt正常的Bcr-Abl信号转导途径PPPADPPPPPPATP信号通路Bcr-Abl底物效应器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.16精选pptTKI的作用机制PPPPATPSIGNALING

TKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.17精选ppt酪氨酸激酶的作用

18精选ppt参与CML形成的异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物结合的示意图

19精选ppt1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结构图直接削弱伊马替尼的结合1ATP结合位点

（P环）1催化结构域1活化环120精选pptBCR-ABL蛋白结构示意图失活构象活化构象21精选ppt伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL结合BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可能出现以下情况：阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活状态两者的结合能防止底物磷酸化从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋亡伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度22精选ppt伊马替尼–CML治疗的革命imatinib1.KantarjianH.etal.Cancer2021;113(7):1933-52;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100CMLsurvivalovertimeatMDACC

(N=1736)Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-

2021200019901980197019501960ProportionAliveYearsfromreferral1.00.80.60.40.20.0

2 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-1989<1980Total276841404215Dead2338531321285%23精选ppt伊马替尼治疗CML

伊马替尼的注册剂量慢性期400mg/天加速期或急变期600mg/天一些医生对慢性期采用600mg/天的起始剂量或很快地从400mg上升到600mg24精选ppt慢性粒细胞白血病(CML)患者联合化疗用于新诊断为Ph+ALL成人患者单药用于复发性或难治性Ph+ALL成人患者常规疗法失败的与血小板源性生长因子受体(PDGF)基因重新排列有关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者常规疗法失败的侵犯性系统性肥大细胞增多症(ASM)成人患者嗜酸细胞增多症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)成人患者Kit(CD117)阳性且手术不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者手术不可切除的、复发性和/或转移性隆突性皮纤维肉瘤(DFSP)成人患者伊马替尼注册适应症

25精选ppt伊马替尼相关临床试验4个开放标签、多中心的临床试验研究期患者特征患者数剂量(mg)主要终点1101IIIFN-α治疗失败或不耐受的慢性期晚期Ph+CML患者532400细胞遗传学缓解1092II加速期Ph+CML患者

235400(n=77)

600(n=158)血液学缓解1023II急髓变Ph+CML患者260400(n=37)

600(n=223)血液学缓解106

(IRIS)4III新诊断的CPPh+CML患者ImaVSIFN-α+Ara-C1106400及剂量增加疾病进展(↑WBC数,失去MCyR

或CHR,AP/BC,死亡)1.KantarjianH,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652.2.TalpazM,etal.Blood.2002;99:1928-1937.3.SawyersCL,etal.Blood.2002;99:3530-3539.4.O’BrienSG,etal.NEnglJMed.2003;348:994-1004.26精选pptIRIS研究IFN-a

+Ara-C伊马替尼交叉条件:不耐受失去主要血液学反响(CHR)失去主要遗传学反响(MCyR)6个月未到达CHR12个月未到达MCyR交叉n=1106随机分组该研究确定了伊马替尼400mgQD成为新诊断CML的1线治疗标准27精选pptIRIS研究:

18个月的数据显示与IFN相比IM显著有效

Kaplan-MeierEstimatesImatinibIFN+Ara-CO´Brienetal.,NEJM2003不耐受CHRMCyRCCyRAP/BC97698735761438.5331020406080100患者百分率%各组比较p<0.00128精选pptIRIS研究---8年报告〔总生存率〕010203040506070809010001224364860728496108%Alive从随机分组开始的时间〔月〕生存:只考虑CML相关死亡

总生存预估8年总生存率为85%

(仅考虑CML相关死亡，8年总生存率为93%)Deiningeretal.,ASH2021Posterpresentation29精选ppt预计8年EFS=81%第8年1例进展到AP/BC和2例发生非CML相关的死亡

预计8年未进展至AP/BC率=92%Deiningeretal.,ASH2021Posterpresentation3.37.54.81.70.80.31.41.31.52.81.80.90.5000.401234567812345678Year事件失去CHR,失去MCyR,AP/BC,治疗过程中死亡

AP/BC事件百分率%IRIS研究---8年报告〔每年事件发生率〕30精选pptIRIS试验伊马替尼中止治疗〔8年数据〕n=553治疗情况N（%）继续治疗304（55）停止治疗249（45）不良反应30(5.4)死亡16(2.9)疗效不满意77(13.9)干细胞移植16(2.9)交叉到IFN治疗组14(2.5)撤除知情同意44(8.0)不同意（修正方案后）19(3.4)其它33(6.0)其他包括违背方案、政府行为、失访或非正常程序；DeiningerM2021posterASH31精选ppt伊马替尼非血液学不良反响新诊断CML患者中>20%出现不良反响(所有级别)(n=551)1Gleevec®(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反响¾级所有级别皮疹腹泻体液潴留骨骼肌肉疼痛呕吐肌肉抽筋疲乏恶心头痛关节痛腹痛鼻咽炎出血肌痛32精选ppt伊马替尼血液学毒性1.Gleevec®(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治疗严重血液学毒性发生率1不良反响新诊断CML慢性期IM治疗失败加速期髓系急变¾级¾级¾级¾级中性粒细胞减少贫血血小板减少33精选pptCML的二线治疗尽管伊马替尼彻底改变了CML的治疗并显示出作为一线治疗具有显著效果但仍有患者对伊马替尼无效：不能耐受伊马替尼治疗对伊马替尼治疗耐药获得性〔患者获得了初始缓解，之后复发〕原发性〔从未获得初始缓解〕34精选ppt不同分期CML伊马替尼耐药的发生率总耐药发生率随疾病进展而升高

1.LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669.慢性期加速期髓系急变期伊马替尼耐药%精选ppt伊马替尼治疗4年后，针对伊马替尼耐药增加11.BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.与治疗时间相关的伊马替尼耐药发生率伊马替尼耐药患者%IM治疗<4年IM治疗>4年精选ppt的伊马替尼耐药机理BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.WeisbergE,GriffinJD.Blood.2000;95:3498-3505.DonatoNJ,WuJY,StapleyJ,etal.Blood.2003;101:690-698.耐药机制BCR-ABL激酶域突变BCR-ABL过表达其它癌性信号通路激活获得/原发突变P环活化环其它位点SRC通路激活Lyn和HCK激活IM无法结合37精选ppt伊马替尼的原发性耐药和继发性耐药

原发性耐药未能到达有意义的血液学或细胞遗传学缓解

继发性耐药在首度缓解后又进行性出现白血病细胞，又称为“获得性〞伊马替尼耐药MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.38精选ppt中国CML患者的伊马替尼耐药情况中国15家医院慢性粒细胞白血病发病状况及目前诊断治疗模式调查分析，王建祥等，ChinJHematol,2021,vol.30,No.1139精选ppt伊马替尼耐药机制BCR-ABL激酶区突变1占耐药患者的42-90%2BCR-ABL过表达1占耐药病例的18%左右BCR-ABL无关的机制1药物流入和流出转运体α1酸性糖蛋白〔AGP〕结合Src家族激酶成员Lyn的过表达和Hck的激活1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.2.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–1820.40精选ppt024681012141618M244VL248VG250A/EQ252E/H/RY253F/HE255K/VD276GF311LT315IF317LG321EM351TE352GE355D/GF359A/C/VH396P/RPatients(%)>10%2–10%<2%ReprintedfromExperimentalHematology,Volume35(4Supplement1),DeiningerMWN,Optimizing

therapyofchronicmyeloidleukemia,144–154,Copyright(2007),withpermissionfromElsevier.BCR-ABL激酶的突变频率41精选ppt1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结构图直接削弱伊马替尼的结合1ATP结合位点

（P环）1催化结构域1活化环142精选pptBCR-ABL过表达BCR-ABL蛋白过表达是由于

BCR-ABL

基因的过度扩增FISH传统染色体分析1个融合信号2个融合信号3个融合信号43精选ppt在耐药病例中占~18%1耐药机制:2伊马替尼细胞内浓度缺乏以抑制过表达的BCR-ABL蛋白1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.2.ShahNP,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram2005:183–187.BCR-ABL过表达44精选ppt药物转运蛋白缺陷药物溢入转运蛋白–有机阳离子转运蛋白1(OCT1)OCT1介导伊马替尼转运入细胞内1OCT1抑制可降低伊马替尼细胞内浓度2在到达CCyR患者中OCT1的表达比>65%Ph+的患者更高(既具有低基线OCT1的患者由于伊马替尼细胞内浓度不充分可能达不到CCyR)1,2Pre-imatinibOCT1expressionlevelin

non-responders(NRs)andresponders(Rs)11.ThisresearchwasoriginallypublishedinBlood.CrossmanLC,etal.hOCT1and

resistancetoimatinib.Blood.2005;106:1133–1134.©AmericanSocietyofHematology.2.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.45精选ppt药物转运蛋白缺陷药物溢出转运蛋白MDR1(P-糖蛋白)细胞外表能量依赖的溢出泵伊马替尼是P-糖蛋白(Pgp)的底物在Pgp-表达的细胞中伊马替尼的细胞内浓度更低在伊马替尼耐药的患者中并未报道Pgp过表达ABCG2(乳腺癌耐药蛋白)伊马替尼是ABCG2的底物和/或抑制剂在CML干细胞中功能性表达MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.46精选ppt致癌信号通路中BCR-ABL和Src

家族激酶

SGLi.Leuklymphoma.2021;49(1):19-26.RixU,etal.Blood.2007;110:4055-406347精选ppt达沙替尼达沙替尼用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者Tasigna(尼洛替尼)（诺华公司生产）用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者二代TKI的选择48精选pptMestan.Blood2004;104〔546a〕:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7〔129〕.尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼（细胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）伊马替尼

（细胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）达沙替尼（细胞增殖IC50）Src（0.1nM）>BCR-ABL（1.8nM）>PDGFR（2.9nM）49精选ppt尼洛替尼有效作用于一些伊马替尼耐药的BCR-ABL突变F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000尼洛替尼敏感性：范围为19–791nM尼洛替尼

耐药：>10,000nM对于33种突变中的32种突变，尼洛替尼400mgBID〔1700nM〕到达的血药谷浓度超过IC50H396RBID：每日两次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50〔nM〕50精选ppt尼洛替尼二线治疗CML临床注册实验A2101全球注册临床研究—CML慢性期/加速期51精选ppt尼洛替尼A2101注册性临床研究设计II期、全球、多中心、开放性研究入组患者：伊马替尼治疗失败的成人CML-CP/AP患者尼洛替尼给药方案：每日2次，每次400mg研究目的：尼洛替尼平安性和有效性研究终点：CML-CP主要终点MCyR次要终点CCyR，CHR，MCyR持续时间，OS，安全性MCyR：主要细胞遗传学反响CCyR：完全细胞遗传学反响CHR：完全血液学反响OS：总生存KantarjianHM,etal.2021ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.CML-AP主要终点HR（需4周后复查确认）次要终点MCyR，TTP，OS，安全性HR：血液学反响；TTP：至疾病进展时间；52尼洛替尼扩大入组的实验ExpandingNilotinibAccessinClinicalTrials

ENACT中国患者药代动力学子研究ENACT全球人群安全性和有效性分析ENACT中国亚组vs

全球总人群5312个月IM治疗未到达CCyR的CML患者具有疾病进展或死亡的风险Progression=AP/BPCML1.DrukerBJetal.NEnglJMed2006;355:2408-172.SaglioG,etal.ASH2021,abstractLBA13.deLavalladeH,etal.JClinOncol2021;26:3358–3363PFS

(%)02040608010012244860036Months96%74%P=0.00731–43%的患者在接受Imatinib治疗后12个月不能到达CCyR1–3AP=acceleratedphase;BP=blastphase;CP=chronicphase;

CCyR=completecytogeneticresponse;OS=overallsurvival;PFS=progression-freesurvival12个月未到达CCyR患者，60个月评估：—6.5倍的疾病进展或死亡率〔PFS:74%VS96%;p=0.007〕—13倍的死亡率〔OS：74%VS98%；p=0.03)CCyRat12months(n=121)

OptimalresponseNoCCyRat12months(n=72)

Suboptimalresponse/failure54精选ppt对IM治疗应答延迟的CML患者疾病进展或死亡的风险增加治疗时间（月）未达到CCyR患者数(n)特定时间点评估未达到CCyR

患者的疗效(%)CCyRMMR事件31097562236475743341226423138IM治疗12个月未到达CCyR的患者：将来到达CCyR的可能性减少应答消失、疾病进展、死亡的风险增加Event=lossofCHRorMCyR,increasingwhitebloodcellcount(WBC),progressiontoAP/BPCML,ordeathAdaptedfromQuintas-CardamaA,etal.B