铁与多发性血红蛋白病

铁与多发性血红蛋白病

血液疾病也被称为遗传血液疾病，是一种以铁积为病理特征的遗传疾病。HH发病遍及全球,最常见于北欧人群。典型症状包括“肝硬化、糖尿病和皮肤色素沉着”等,这些描述最早见于19世纪。发现血色病是一种遗传缺陷导致的体内多脏器铁沉积综合征以及明确第一个血色病相关基因-HFE,大大推动了血色病和铁代谢的研究进程。近年发现,五种铁代谢调节基因突变会导致肝脏分泌铁调素hepcidin减少或hepcidin抵抗,引起肠道铁吸收增加及网状内皮系统铁释放增多,大量的铁离子沉积在肝脏、胰腺、心脏等敏感的实质细胞内,诱导自由基产生,造成组织结构损伤,导致脏器病变,引发诸如肝硬化、糖尿病、心衰等病症。OMIM(OnlineMendelianInheritanceinMan,在线人类孟德尔遗传)数据库根据不同的基因突变情况,将HH分为1~4型。1型主要涉及HFE基因突变,因此又称为HFE相关血色病,或经典血色病,是最为常见的血色病类型,其它类型(TfR2、HJV、FPN及HAMP)较少见。尽管不同的基因突变导致血色病的病理生理过程相似,但这些基因对hepcidin生理功能的影响各不相同,因此临床表现也大不相同。基因检测技术为血色病诊断提供重要帮助,在确诊患者的一级亲属中开展基因筛查,有助于监测血色病患病风险。研究表明,许多白种人都携带HFEC282Y突变,但只有少部分发展成血色病,提示血色病的发生可能是遗传因素、环境因素和生活方式相互作用的结果。对血色病患者早日实施放血疗法可明显减少并发症和降低死亡率。我国关于血色病的报道始于1957年,此后全国各地陆续有个案报道。但有关血色病的系统研究非常滞后,发病情况及遗传特点尚不明确。因此,希望通过本综述提高国内医务和科研人员对血色病的认识,推动中国血色病研究。1铁代谢相关基因与血脂病的关系从第1例血色病报道至今,西方国家研究血色病的历史已长达150年。1865年,法国内科医生Trousseau尸检时发现,患者“面容呈青铜色,肝脏呈灰黄色,颗粒状,质地致密”,不久其他的法国内科医生陆续报道该综合征为“青铜色糖尿病、色素性肝硬变”。1889年,VonRecklinghausen发现该病是机体内铁进展性蓄积的结果,并第一次用“血色病”来命名该病。直到二十世纪中期,这种疾病一直被认为继发于糖尿病、溶血、毒素及代谢失调。1935年,JosephSheldon发现此类病人的大部分器官有铁色素沉着,第一次提出该病可能是由遗传性代谢缺陷导致的,因此将其命名为遗传性血色病。这个名称一直沿用至今。1950年,放血疗法成为治疗血色病的有效手段。随着铁代谢研究的发展,人们对铁代谢及其调控有了更深入的了解。20世纪70和80年代,Simon和他的同事们发现该病呈常染色体隐性遗传方式,且与MHCI类分子HLA-A3在六号染色体短臂上的基因有一定的联系。1996年,Feder等在6号染色体HLA复合体端粒侧一段区域内克隆了一个MHCI类相关基因,将其命名为HLA-H。同时发现该基因存在两种错义突变,一个核苷酸突变为845G→A,导致HFE蛋白第282位半胱氨酸C被酪氨酸Y取代(C282Y);另一个核苷酸突变为187C→G,导致HFE蛋白第63位组氨酸H被天冬氨酸D取代(H63D)。Feder等对178名血色病患者进行这两种突变的检测,发现83%的患者是C282Y纯合突变,9名患者是C282Y杂合突变,在这9名C282Y杂合子患者中8名带有H63D突变。1997年,Mercier等将HLA-H基因重新命名为“血色病基因”。Feder发现的HFE基因的C282Y位点在北欧人群中有很高的基因分布频率,因此是北欧白种人血色病的主要遗传因素,被称为HFE相关血色病(HFE-HH)。近些年,其他铁代谢相关基因(TfR2/FPN/HJV/HAMP)突变导致血色病的报道见诸报端,这些血色病被称为非HFE相关血色病(nonHFE-HH),病例见于世界各地,尤其是HFE基因C282Y位点突变频率较低的地方,如欧洲南部及亚洲。1999年,Pietrangelo等报道了第一个非HFE相关血色病家族,该家系表现为常染色体显性遗传、过多的铁主要沉积在网状内皮细胞而不是实质细胞。2001年这种表型的血色病被鉴定为是由于跨膜铁转运蛋白(Ferroportin,FPN)功能缺失突变造成的。1999年,Kawabata等克隆了血清转铁蛋白的第二个受体(TansferrinReceptor2,TfR2)。2000年,Camaschella等在非HFE相关血色病患者身上发现了TfR2突变,由此确立了TfR2与血色病的关系。铁调素hepcidin的发现及其对铁稳态调节机制的阐明为揭示幼年型血色病的病因提供帮助。2003年,在两个幼年型血色病家族中发现铁调素hepcidin(HAMP)基因突变。但更多的幼年型血色病是由调控hepcidin表达的血幼素hemojuvelin蛋白(HJV基因编码)突变引起的。研究铁稳态调节基因突变的多样性及复杂性,可以更好的阐释血色病的发病机制。2常染色体显微型OMIM数据库,根据基因(HFE/HJV/HAMP/TfR2/FPN)突变情况将遗传性血色病分为4个类型(表1)。其中,1型又被称为HFE相关血色病(HFE-HH),2型、3型和4型统称为非HFE相关血色病(nonHFE-HH)。2型由于发病年龄较早,亦称为幼年型血色病(JuvenileHH)。目前该分型方法尚存争议:只按照基因突变规律分型,未考虑基因表型和临床表现。2型中,HJV基因突变和HAMP基因突变表型相似,却因为涉及基因不同被划分为2A和2B;但HFE或TfR2基因突变尽管也有相似的表型,却被划分为独立的1型和3型;而4型遗传性血色病,即FPN基因突变,与前3型遗传规律、发病机制和临床表现都不同,似不应归入该分类,改称为常染色体显性血色病更合适;同时该分型方法没有考虑到同一个体存在多基因突变的情况,如HFE和TfR2基因联合突变可导致幼年型血色病。3遗传抑郁的发病机制3.2铁调素hepcidin与bmps的相互作用铁是人体内含量最丰富的必需微量元素之一,具有重要的生理作用。正常成年人中,人体每天所需要的铁主要来源于巨噬细胞吞噬受损、衰老的细胞中血红蛋白释放出的铁(90%~95%);其次来源于肠道吸收的食物中的铁(约占5%~10%)。食物中的铁多以Fe3+形式存在,要通过小肠上的铁还原酶转化为Fe2+才能被小肠吸收。吸收到肠上皮细胞内的Fe2+通过膜泵铁蛋白(Ferroportin,FPN)穿过基底膜,继而被氧化成Fe3+,然后进入血循环与转铁蛋白(Transferrin,Tf)结合运输到各个需铁部位。载铁的Tf被各种脏器细胞(尤其是骨髓幼红细胞)表面的TfR1或肝、脾单核-巨噬细胞表面的TfR2特异性识别结合,摄取后参与细胞的代谢(如生成血红蛋白、肌红蛋白及成为酶的辅因子等),过多的铁以铁蛋白(Ferritin)和含铁血黄的形式储存在肝实质细胞或单核-巨噬细胞系统内,防止产生氧化损伤。肝脏不仅是人体铁离子储存器,同时也是机体铁含量变化的感应器。肝脏能根据机体对铁的需求量分泌铁调素hepcidin,hepcidin与细胞膜上的泵铁蛋白FPN结合,通过调控FPN的内吞并降解来精确调节吸收(小肠)、储存(肝细胞和巨噬细胞)和利用(大部分用于红骨髓造血)之间的铁稳态平衡。如,当骨髓合成血红蛋白需铁量增加时,肝脏合成的负性铁代谢调节激素hepcidin减少,诱导FPN被内吞和降解的作用减弱,更多的铁离子通过小肠上皮细胞和肝脾巨噬细胞表面的FPN进入血液,以满足机体代谢需要。肝脏感受机体铁状态,调节hepcidin分泌的分子机制受多种信号分子的协同作用,其中BMP受体和其信号组件通过Smad蛋白通路影响hepcidin转录是调节机制的核心。当肝细胞内铁含量增加时,诱导细胞因子BMP6表达增多,BMP6与细胞膜上BMP受体(1型、2型丝氨酸、苏氨酸激酶受体四聚物)结合后,激活细胞内Smad蛋白(SmaandMad-relatedproteins,Smads)蛋白的磷酸化,磷酸化的Smad1/5/8与胞质内Smad4结合,形成复合物并转移、定位至细胞核,激活hepcidin转录。Hemojuvelin(HJV)是BMP分子家族的共受体,对增强BMPs的敏感性具有重要作用。当HJVc末端GPI-anchor(glycosylphosphatidylinositolanchor)被剪切(即去壳化,HJVshedding)后,形成可溶性HJV(SolubleHJV,s-HJV),s-HJV能够与BMPs竞争结合BMP受体。Neogenin是RGM(Repulsiveguidancemolecules,RGMs)膜受体,与HJV结合后增强BMP信号转导。TMPRSS6基因编码的产物属于hepcidin负性调节因子,通过剪切HJV降低BMP信号转导。肝细胞膜上的TfR1和TfR2与双铁转铁蛋白(Holotransferrin,HoloTf)结合后,将细胞外的铁浓度变化传递到细胞内。HFE可在TfR1和TfR2两个分子间传递信号,TfR2和HFE结合后,通过HJV增强BMP受体结合配体的敏感性(图1)。3.3fpn基因突变正常情况下,HFE、TfR2和HJV共同调节肝脏分泌hepcidin,hepcidin通过FPN结合,促进其内容降解,从而控制小肠上皮细胞和肝脾巨噬细胞释放铁以维持机体铁代谢平衡。这些hep-cidin调节因子缺失,导致hepcidin合成不足,引起小肠铁吸收和网状内皮系统铁释放增加,体内的铁含量得不到有效监测,过多的铁沉积在敏感的组织细胞中(肝、心、胰腺等),造成氧化损伤,导致血色病的发生。总之,hepcidin缺乏是血色病发生的重要病理机制。不同形式的基因突变导致体内铁蓄积的速度和特点也各不相同。HFE或TfR2功能丧失,铁离子被过多的释放到血液中,但此时HJV对hepcidin的调节是足够的,因此,铁在血浆和实质细胞内缓慢沉积,通常表现为1型和3型血色病。HJV蛋白对hepcidin的表达是必需的,因此HJV功能缺失导致的表型与HAMP基因本身缺失的表型一致:铁蓄积严重且速度快。这种表型也可见于HFE和TfR2同时缺陷的严重幼年型血色病患者。FPN基因突变引起的铁超负荷与前几种基因不同。FPN基因包括两种突变类型:一种为“功能缺失性突变”,突变导致其编码的铁泵蛋白Ferroportin不能定位在细胞表面,因此降低了Ferroportin铁输出的能力,铁离子主要沉积在网状内皮系统(肝和脾),此种情况被称为膜转铁蛋白疾病(Ferroportindisease);另一种为“功能获得性突破”,突变,FPN虽然可表达于细胞表面,但不能与hepcidin相互作用,不接受hepcidin的调节,产生hepcidin抵抗,因此导致网状内皮系统内的铁被大量持续的释放到血液中,显著的沉积在实质细胞内,此种表现与1型即HFE相关血色病类似。4c298y的分布遗传性血色病发病遍及全球,在18~70岁人口中,HH的发病率为(1.5~3)/1000人。而在北欧日耳曼和高加索人群中,HH是最常见的常染色体隐性疾病,其发病率可高达1/220~1/250。男女患病比例高达8∶1,发病年龄多在40~50岁之间。HH女性发病年龄较晚,病情较轻,可能与月经、哺乳及妊娠生理性失铁有关。HFE基因突变是导致遗传性血色病的主要原因。1996年,Feder发现血色病患者HFE基因上存在两种错义突变:C282Y和H63D,其中C282Y纯合突变频率占血色病患者的80%~85%。这一单基因突变可能起源于几个世纪前居住在北欧的凯尔特祖先,该突变不仅对繁殖没影响,甚至有利于机体抗微生物感染,因此在人群中流传。C282Y的欧洲起源学说符合其地理分布特征。有90%以上的北欧人群及超过80%的北美人群为C282Y纯合基因。在欧洲血色病患者中,C282Y突变的分布规律为从北部到南部依次减少,其中在法国布列塔尼的发生率最高,为96%;在意大利的发病率为64%;希腊最低,为39%;此突变在西班牙、亚裔美国人、太平洋岛民和黑人中少见。人群筛查发现,C282Y等位基因频率大约为6%,白种人中C282Y纯合突变占0.5%。曾一度认为,C282Y是血色病的致病因素,但基因检测结果显示,仅70%的C282Y个体出现临床表型,不到10%的个体最终出现由于铁沉积导致的器官损伤和血色病症状。C282Y较低的表型外显率提示,该位点属于多态性变化,会增加血色病的患病风险,但不属于病理性突变。HFE另一个多态性位点H63D在世界各地均有分布,等位基因频率约为14%,其中在欧洲的频率高达20%。少数血色病患者中可见HFES65C突变(第65位丝氨酸被半胱氨酸取代),在白种人中,S65C等位基因频率为1.6%~5.5%。H63D和S65C与铁过载无明显联系,但当它们与C282Y形成杂合突变(C282Y/H63D或C282Y/S65C)时,在某些诱因,如酗酒、乙型肝炎(HCV)、肥胖、代谢综合征、脂肪肝等出现时,将增加铁过载的风险。另外,HFE中还有一些更为罕见的突变,如V53M、V59M、H63H、Q127H、Q283P、P168X、E168Q、E168X,以及W169X等,它们或纯合突变或与C282Y杂合存在。非HFE-HH的发病率低于HFE-HH,而且没有地区和种族的分布差异。3型血色病中最常见的突变为TfR2Y250X,这一突变导致生成的肽链仅含有250个氨基酸。幼年型血色病较少见,其中HJV突变(2A)是2型血色病的主要突变形式,报道见于59个家系,这些家系中50%都带有HJVG320V突变位点。HAMP突变是幼年型血色病的另一种形式(2B),分别发现于3个家系中。“功能缺失性突变”在FPN突变中较为常见,它导致ferroportindisease,病理特征与血色病有所不同。而“功能获得性突变”,包括FPNC326S和C326Y,临床表现与1型相似。5hfe2c2cy纯合突变色病的临床特点遗传性血色病的发生与种族、性别等因素有一定的关系,症状多累及实质器官,包括肝脏、内分泌腺和心脏等,临床表现多缺乏特异性。器官受累程度与血清铁超负荷的速度和时间有关,这主要由基因突变类型决定。美国肝病研究会AALSD将病程分为3期:(1)有遗传易感性,但未发生铁沉积;(2)有铁沉积的证据,但无组织器官损伤;(3)铁沉积的证据,且伴有组织器官损害。HFE血色病的临床表现是以铁在不同的器官中缓慢蓄积为主要特点的,发病年龄通常在40~50岁之间。在宿主和环境因素的影响下,C282Y突变增加血色病发病风险。临床典型表现-难以解释的肝硬化、青铜色皮肤、糖尿病(其他内分泌系统疾病)、关节炎和心脏病-在现代诊疗过程中较罕见。筛查以及对血色病认识程度的不断提高促使临床医生在血色病早期即能做出正确诊断。目前最常见的症状有疲劳、心神不宁、关节痛和肝肿大。血色病病人首先表现为转铁蛋白饱和度TS升高,随后血清铁蛋白SF开始升高,这意味着铁在组织中蓄积。来自1382名HFEC282Y纯合突变的血色病患者的数据显示,26%女性患者和32%的男性患者在诊断时血清铁蛋白高于正常(女性>200μg/L,男性>300μg/L)。在进行肝活检的626名C282Y纯合突变血色病患者中,52%女性患者和75%男性患者有组织铁沉积的现象。HFE血色病患者,如果血清铁蛋白大于1000μg/L,即使转氨酶正常,也可能导致肝纤维化;一旦发展到肝硬化阶段,患肝癌的风险将会大大增加。筛查发现,C282Y纯合突变血色病患者中,诊断时有转氨酶升高比例大约在24%~32%。肝活检时,30%~42%的男性患者和2.7%~4.0%的女性患者存在肝纤维化;肝硬化在男性中的比例为4.4%~11.8%,而女性中最高为2.7%。男性HFE血色病发病率高于女性,可能与女性月经生理性失铁有关。2型血色病,男女发病率大致相同,临床表现多在30岁之前出现,因此被称为幼年型血色病。铁快速沉积于氧化代谢旺盛的组织器官中,如心脏、胰腺及性腺,常见的临床表现有心脏病、糖尿病、性功能减退等症状,其中心衰和心律失常是造成患者死亡的重要原因。因此,对于晚期患者,唯一的治疗方法是进行心脏移植手术。皮肤色素沉着在2型患者中也较为常见。与HFE血色病相同,幼年型血色病患者中TS和SF均升高。3型血色病的一些临床表现与HFE血色病相似,但发病年龄较早,且更严重。大多数病人因肝脏疾病、糖尿病或心脏疾病而就诊。与HFE-HH不同的是,该型血色病在白种人和非白种人中的发病频率相同。4型血色病与前三型表现有所不同,为常染色体显性遗传方式。多数患者Ferroportin存在A77D或者V162del,导致“功能缺失性突变”,临床表现与HFE-HH有明显不同。主要特点为早期SF升高,TS正常,铁多沉积在网状内皮的Kupffer细胞中,随着年龄的增长,病情的进展,铁逐步在肝或其他组织中蓄积,TS也随之升高。肝损伤较轻,个别病例可见肝纤维化。由于铁不能被网状内皮系统释放,患者常出现贫血症状,因此无法耐受频繁的放血治疗。促红细胞生成素(EPO)可提高4型血色病患者放血治疗时的耐受性。FPN其他突变导致的“功能获得性突变”,临床表现与HFE-HH类似,肝损伤多见。6hfe基因突变血色病具有病情隐匿、进展缓慢、受累组织广泛且程度多变及临床表现不特异等特点,因此诊断时,必须排除继发性铁过载性疾病,如先天性溶血性贫血(镰状细胞贫血、地中海贫血)和慢性肝病(肝炎、酒精肝)等。传统的血色病诊断是基于表型而非基因型。事实上,在发现HFE突变之前,依靠临床表现和组织活检仅能诊断出小部分晚期患者。基因检测技术和铁代谢指标的应用,为血色病的早期发现、确诊及预测患者一级亲属的发病情况提供重要帮助。值得注意的是,检测到C282Y纯合突变表示基因形式的HH存在,必须有铁过载的证据,HH诊断才能成立;而C282Y不伴有铁过量的个体被认为是HFE基因突变携带者。由于该病的外显率较低,因此不建议开展针对普通人群的基因筛查。欧洲肝病学会EASL和美国肝病研究会AALSD的遗传性血色病诊断流程包括如下几个方面:6.1血清铁蛋白sf正常转铁蛋白饱和度TS反映体内铁代谢状况,用于筛查铁代谢异常或一级亲属中有确诊HH患者的人群。铁蛋白SF是衡量机体内铁储备情况的指标,通常用于评价组织铁沉积状况,若血清铁蛋白SF正常,则铁沉积可被排除。但其他疾病也可引起SF升高,这些疾病包括各种炎症,代谢综合征、糖尿病、酗酒、肝炎及肿瘤等。排除上述影响因素后,高铁蛋白血症(女性>200μg/L,男性>300μg/L)的C282Y/C282Y患者可诊断为组织内铁沉积。此外,血清铁蛋白可作为肝损伤程度的预测指标,当SF超过1000μg/L时,则很有可能发生肝纤维化。TS和SF合用,可以排除97%的阴性HH患者,超过单独应用其他指标的准确性。6.2hfe基因型检测基因检测的目的是确定诊断和指导治疗。不建议对普通人群、空腹TS<45%且SF正常的患者、临床表现为原因不明的关节炎或关节痛的患者及2型糖尿病患者进行血色病基因检测。对原因不明的肝病患者,若TS>45%、SF升高,需进行HFE基因型检测;一级亲属中有确诊的HH患者,无论TS和SF是否正常,均推荐进行基因突变检测;对有铁过载证据但基因检测为非C282Y纯合突变的患者,排除其他肝脏及血液疾病后,应考虑检测其他血色病相关基因(TfR2/FPN/HJV/HAMP)。随着基因检测方法的广泛应用,人们对其中可能涉及的一些潜在的心理学及医疗保险问题越来越关注。研究表明,HFE基因检测尚未产生负面的心理学效应,对基因突变的鉴别效果较好。6.3肝损伤程度的检测以往认为肝活检(liverbiopsy,LB)是诊断HH的金标准,随着基因检测技术的出现,LB的作用由疾病诊断转向对患者的预后评估。SF大于1000μg/L、转氨酶升高、肝肿大或年龄大于40岁的C282Y纯合子患者,必须进行肝活检来评价肝的受损程度(肝纤维化或者肝硬化)。检测内容包括组织形态分析、纤维化程度分期及评价组织铁沉积范围及程度。其中肝铁浓度(HepaticIronCentration,HIC)是评价肝铁沉积的首选指标;肝铁指数(HepaticIronIndex,HII=HIC/年龄)是反映铁沉积速度的指标。病理表现为:细小的铁颗粒主要沉积在胆管上皮细胞,浓度从肝小叶中央向外呈梯度降低;当高浓度的铁引起肝细胞坏死时,间叶组织中可见铁颗粒。此种情况应首先排除因骨髓无效造血导致的继发性铁过载性贫血,同时排除肝硬化晚期:铁主要沉积在肝结节、纤维组织、胆管壁,而血管壁中未见铁颗粒。此外,磁共振(MagneticResonanceImaging,MRI)也可用于评估肝铁浓度。7激素治疗hh的临床研究及指南遗传性血色病的治疗方法包括放血疗法、口服或静脉注射铁螯合剂以及针对并发症的治疗,静脉放血疗法是目前最安全、有效的方法。尽管早期应用放血疗法可改善大多数HH患者的临床表现、并发症,提高生存率;但对于有严重贫血、心衰及无法耐受的患者,静脉放血疗法并不可行。无论去铁螯合剂还是放血疗法未真正从病因上治疗HH。血色病分子机制研究提示:各种类型HH共同病理基础为铁代谢调节激素hepcidin分泌不足或缺乏。因此激素替代疗法,应用hepcidin分子或hepcidin刺激剂将是未来血色病治疗最有前景的策略。Corradini等研究发现,高于生理剂量的外源性BMP6可促进Hfe-/-小鼠肝脏表达hepcidin,尽管长期应用BMP6会导致钙化,但这为激素疗法的可行性提供了有利的证据。开发低毒或无毒的hepcidin兴奋剂将成为研究热点。7.1铁沉积非hfe基因突变基因的治疗有研究表明,在肝硬化或糖尿病等严重并发症发生前进行放血治疗,可显著降低HH的发病率和死亡率。放血疗法适用于:(1)血色病且有铁过载证据的患者;(2)C282Y纯合子无铁过载证据的患者,需定期检测血清铁蛋白SF,若SF升高,即使转氨酶不高,也需放血治疗;(3)对非HFE突变基因导致的铁沉积,肝脏铁含量升高的患者,建议放血治疗;(4)铁过度沉积引起肝硬化等并发症的患者,应进行放血治疗。初始治疗为每周1~2次,每次静脉放血400~500ml(可去除200~250mg铁),进行10~12次后,监测SF水平,当SF为50~100μg/L时,应停止常规放血,改为维持放血,放血频率因人而异,目标是将SF始终维持在50~100μg/L。当SF<25μg/L时,表明铁缺乏,应暂停放血治疗,避免出现缺铁性贫血。在进行放血治疗前应对患者并发症情况作出评估,如糖尿病、内分泌系统疾病、心脏病及骨质疏松症。同时在治疗期间,应避免补充维生素C和铁剂。放血治疗可以降低转氨酶、减轻皮肤色素沉着及减缓肝纤维化进程,但不能缓解关节疼痛。尽管血色病引起的肝硬化、关节炎及胰岛素抵抗糖尿病等病变是不可逆转的,但放血疗法在某些方面有改善作用,如减少胰岛素每日用量、减轻乏力、疲倦、腹痛等症状。7.2铁螯合剂和去铁胺的反应当血色病患者并发严重贫血、心功能不全或不能耐受放血治疗时,可采用铁螯合剂治疗。传统铁螯合剂去铁胺和去铁酮因其价格昂贵、不良反应严重及治疗依从性差而趋于淘汰。地拉罗司(deferasirox)是一种新型的铁螯合剂。临床试验表明,C282Y纯合子患者口服地拉罗司是安全的,并能有效降低SF水平。7.3治疗冠心病在去铁治疗的同时,应针对各种并发症采取相应的治疗措施。如用非甾体类抗炎药改善关节病变;雄激素治疗性功能减退;戒酒;服用胰岛素控制糖尿病;晚期肝硬化或肝癌患者进行肝脏移植;治疗心脏病,严重时可进行心脏移植手术。总之,