国内外婴幼儿毛支的雾化吸入药物治疗研究综述

国内外婴幼儿毛支的雾化吸入药物治疗研究综述摘要：毛细支气管炎是小儿，尤其是婴幼儿最常见的疾病之一。而经雾化给药是治疗此病常用的方式。目前临床中常用药物种类、剂型很多,如何选择恰当药物及适合的配伍方案是治疗此病急需要解决的问题。以下将对目前国内外治疗毛支的雾化药物建议作一综述。关键词：毛细支气管炎；雾化治疗；糖皮质激素；支气管舒张剂；高渗盐水Areviewofthetreatmentofinfant'shairbranchbyaerosolinhalationathomeandabroadAbstract:bronchiolitisisoneofthemostcommondiseasesinchildren,especiallyininfants.Thetreatmentofthisdiseaseisusuallybyatomization.Atpresent,therearemanykindsofdrugsanddosageformscommonlyusedinclinic.Howtochoosetherightdrugsandtherightcompatibilityschemeisanurgentproblemtobesolvedinthetreatmentofthisdisease.Thefollowingisareviewofthecurrentdomesticandforeignrecommendationsonatomizingdrugsforthetreatmentofthehairbranch.Keywords:bronchiolitis;atomizationtherapy;glucocorticoid;bronchodilator;hypertonicsaline毛细支气管炎,简称为毛支,是婴幼儿时期常见的呼吸系统疾病,好发于冬春两季,以咳嗽、喘憋同时出现为临床特征。该病常由病毒所导致,其中以呼吸道合胞病毒(RSV)最为常见。由于目前尚无针对病毒的特效药物,临床上以维持气道通畅、缓解喘息症状等对症支持治疗为主[1-2]。其中公认的治疗方法是氧疗和补液治疗,其他辅助治疗包括吸痰、雾化等[3]。毛细支气管炎经雾化吸入治疗其优点在于:起效快、局部药物浓度高、用药量少、使用方便及全身不良反应少[4]。相对于静脉给药,雾化吸入更能被家长接受和取得患儿的配合。因此选择合适的药物种类是近些年的研究重点。目前常用的雾化吸入药物主要有糖皮质激素、支气管舒张剂、高渗盐水、祛痰药、抗病毒药、中药制剂这六类。1.糖皮质激素毛细支气管炎作为支气管哮喘的一个早期阶段[5],二者的治疗方法大致相同:经呼吸道局部吸入糖皮质激素能够阻止毛支后呼吸道慢性变应性炎性反应和呼吸道高反应性的形成。余阗[6]等经过研究认为,对于毛支患儿用吸入性糖皮质激素进行早期干预治疗,不仅可以使急性期症状的缓解,还可减少未来发生喘息的次数和降低发展为哮喘的可能。但是赵德育[7]等经过2年的随访观察,RSV感染的毛支患儿应用布地奈德,可改善短期内的肺功能并减少毛支后喘息的发生,但不能减少2年内喘息症状的发生。目前国内指南也将短期雾化吸入糖皮质激素(足剂量、足疗程及规范用药为原则)作为其首要治疗方案之一[1]。治疗急性期宜加用短效β2受体激动剂（short-actingbeta2-agonist,SABA)类药物,二者具有协同作用。激素可以上调β2受体表达,减少因β2受体下调导致的β激动剂耐受性;而SABA可促进糖皮质激素受体异位,增加其抗炎作用[4]。中、重度毛支时可应用全身糖皮质激素治疗。缓解期逐渐减量,治疗时间总体不少于3周[2]。布地奈德为急诊急救中最常用、起效最迅速的雾化用糖皮质激素制剂[15],是目前美国食品药品管理局批准的唯一可用于4岁以下儿童的雾化剂型[4]。其常用推荐剂量为:重度者每次1mg,联合支气管舒张剂,病情需要可间隔20min给药1次,连续3次,间隔可逐渐延长至4、6、8、12小时一次;中度则每天2次,连续2—3天[4],每日最多不超过8mg[15]。国外有学者认为,无论口服、注射或吸入糖皮质激素治疗毛细支气管炎皆无近期和远期疗效[8-9]。尽管没有证据表明应用糖皮质激素会存在短期的不良影响,除外抗病毒治疗,皮质醇治疗目前尚没有足够的证据确保安全,且不会减少患儿住院率的发生。因此美国、英国和澳大利亚等国家相关指南均不推荐常规应用糖皮质激素治疗毛细支气管炎,无论是雾化或是全身应用[10-12]。同时,目前对婴幼儿是否可以规律吸入糖皮质激素也存在争议,其治疗效果可能并不理想[13],而长期大剂量吸入可能会影响肺的发育[14]。迄今,国内外关于糖皮质激素的使用建议有较大的差别,国内尚无大规模样本的针对性研究,因此还需要进一步的研究证实,不断完善治疗方案。2.支气管舒张剂喘息多是由气道炎症引起气道反应性增高、支气管平滑肌痉挛相关的气流受限所导致。雾化吸入速效支气管舒张剂是缓解支气管痉挛,治疗急性喘息的最主要治疗措施[15]。常见支气管舒张剂分为短效β2受体激动剂、短效抗胆碱能药物以及肾上腺素。2.1短效β2受体激动剂(short-actingbeta2-agonist,SABA)其代表药物为沙丁胺醇和特布他林,并与吸入型糖皮质激素具有协同作用,是治疗急性喘息的主要药物。虽然在短期内应用β2受体激动剂可以减少不良反应、降低住院费用,但在减少住院时间、改善预后及肺功能上并无益处,且不会使患儿得到长期的受益,同时其潜在的不良反应如震颤、心动过速超过任何潜在好处。因此美国儿科学会2014年发表的毛支临床操作指南、2018年澳大利亚毛支指南及英国国家卫生与临床优化研究所2016年相关儿童毛支指南中,均着重指出不推荐常规应用此类药物[10-12]。2.2短效抗胆碱能药物(short-actingmuscarinicantagonist,SAMA)临床上主要代表为异丙托溴铵,并且可以经吸入途径给药。澳大利亚皇家全科医师学会(RACGP)2008年毛支管理循证指南指出,对于有反复喘息症状的患儿,可以考虑使用SABA吸入治疗[18];但无论是否为病毒性毛支,均不推荐常规使用SAMA[17]。我国指南则认为在治疗毛支中,异丙托溴铵联合布地奈德可以提高治愈率,缩短疗程。尤其是有过敏性疾病家族史者,可以实验性雾化SABA或联合SAMA[1]。2.3肾上腺素作为一种肾上腺素能药物,肾上腺素可以同时激动α受体和β受体,对于收缩气管黏膜小动脉、减轻水肿、降低黏膜厚度、增大支气管直径从而改善通气质量有很好疗效。但此药对于β受体的特异性选择效应弱于β2受体激动剂,故其治疗效果弱于β2受体激动剂,应用时应密切监测心率及血压变化。虽然不推荐用于儿童哮喘的缓解治疗,但在治疗毛支时,通过吸入给药明显有利于临床症状的改善[19]。还有临床试验研究显示,应用肾上腺素并不能有效减少住院时间,因此对于毛支患儿,除非针对于重症者的抢救,住院及门诊患儿均不做常规治疗推荐[10-11]。同时,目前尚没有较为完善的多中心随机对照试验可以评估联合应用全身糖皮质激素和吸入肾上腺素的临床效益,故同样不推荐二者联合应用[11-12]。支气管舒张剂在毛支中的应用尚存在争议。我国,雾化吸入肾上腺素联合口服糖皮质激素治疗毛支有效的相关研究,大多未包括重症或伴有呼吸衰竭的患儿,所以这个结论并不能推广应用于重症患儿。但是,对于有哮喘高危因素(哮喘家族史或个人史)、有早产儿肺部疾病史的毛支患儿或重症患儿,可以实验性应用支气管舒张剂,然后观察临床效果,如无效则考虑停用[20]。心率过快或者合并心血管疾病的患者首选特布他林,相对于沙丁胺醇可减少心血管不良事件风险[21]。但也有研究显示,支气管舒张剂的使用并不能改善缺氧症状,不能减少住院率、住院时间,不能缩短病情恢复时间,对于临床评分也无明显改善,因而认为支气管舒张剂对于毛支的治疗并无帮助,无需常规吸入[16-17]。3高渗盐水高渗盐水雾化治疗是近年来解决病毒性细支气管炎的研究趋势。有证据表明高渗盐水可增加正常和患病肺部的粘膜纤毛清除率。由于细支气管炎的病理学涉及气道炎症和粘液堵塞,因此改善粘膜纤毛清除应该是有益的[23]。国内外循证医学证据表明[24-26],3%高渗盐水能有效缩短急性毛支患儿住院时间、显著缩短喘息咳嗽缓解和肺部湿啰音消失时间,有效降低毛支患儿临床症状评分的严重度。虽然目前尚有争议,但住院患儿在严密监测下可应用,使用前可吸入支气管舒张剂。过程中应注意症状加重、刺激性呛咳等不良反应,并注意吸痰,保持气道通畅[1]。推荐方案为毛支轻症患儿每日使用3-4次,直至出院;重症患儿可采取连续8次3%高渗盐水雾化后,改为每日3-4次,直至出院。如果使用3%高渗盐水在48-72小时患儿临床症状不缓解或有刺激性呛咳,应及时停用,而支气管哮喘患儿应禁用[22]。但2014年美国指南则提出仅对住院患儿提倡应用高渗盐水进行雾化治疗,非住院患儿不应应用。虽然雾化高渗盐水会增加喘息可能,且会促进分泌物生成,但对于住院时间超过72小时的患儿可以明显减少住院时间。值得注意的是,美国毛支患儿的平均住院时间＜72小时。因此,此美国儿科学会（2014版）毛支指南对于此种方式仅作为弱推荐[10]。而在澳大利亚及英国毛支指南中提到,无论是住院还是非住院患儿,均不应应用高渗盐水治疗。4.祛痰药黏液脓栓和黏稠气道分泌物是造成患儿喘憋甚至呼吸困难的主因,并且可以加重肺损害,诱发感染,应用祛痰药则有利于痰液的排出。常用药物有盐酸氨溴索、α-糜蛋白酶、乙酰半胱氨酸等。目前国内上市的雾化制剂仅有乙酰半胱氨酸,临床上也有较多应用氨溴索注射液用于雾化,但都没有推荐应用于毛支的治疗[4]。根据用药说明书,注射用盐酸氨溴索含有防腐剂,雾吸入后有诱发支气管哮喘发作风险,且属于超说明书用药,安全性及有效性尚不确定[21]。目前尚不推荐雾化吸入,而经静脉给药已经取得较了好的疗效[27]。目前有临床经验的报道α-糜蛋白酶和乙酰半胱氨酸在临床上均可以用于雾化吸入[28]。并且应用乙酰半胱氨酸氧泵雾化吸入法治疗毛支的效果更加确切,安全性较高[29]。但这两种药物在临床上应用经验均较少,试验研究尚不完全,其有效性须进一步证实。5.抗病毒药毛支的主要病原体为RSV,因此抗病毒药物的使用是常用治疗之一。目前常见的经雾化吸入的抗病毒药物为α-干扰素和利巴韦林。α-干扰素具有抗病毒和调节免疫等多方面的功能,可以提高吞噬细胞的活性,还能抑制免疫过度反应,并对内环境的稳定起调节作用。一项通过多中心随机对照的研究[30]显示,重组人干扰素α1b雾化吸入治疗小儿急性毛支在症状减轻,病程缩短,安全性良好,早期对因治疗效果更佳,且所有患者均无明显毒副反应,与药物有关的实验室检查指标也未见异常。雾化吸入干扰素α1b已在我国儿童体内经过了严格的临床试验[31],但治疗小儿毛支尚缺乏比较大规模的临床研究数据支持。而利巴韦林作为一种治疗RSV感染的广谱抗病毒药物,考虑其疗效、安全性及花费,是否适合使用仍存在争议。有报道利巴韦林在治疗轻症毛支无明显效果,但对重症患儿较对照组有明显疗效,可以改善喘息症状、缩短住院时间,无肝肾功能的异常[32]。还有学者认为,利巴韦林治疗毛支的疗效与安慰剂无显著性差异,但这些目前均无大样本试验研究,其疗效尚不能被证实。因此,目前不常规应用于治疗婴幼儿毛支[33]。李媛等[34]通过比较干扰素和利巴韦林雾化吸入的抗病毒疗效分析,干扰素在减轻症状、缩短住院天数、治愈率等方面均较利巴韦林组有效,同时未发现明显副作用。这一结论与廖醒等[35]的研究结果相符。于2018年新推出的儿童喘息性疾病合理用药指南中明确表示:对于小儿毛支的治疗,在疾病早期（＜72小时）可雾化吸入α干扰素,但不推荐包括雾化在内各种途径应用利巴韦林[1]。6.中药制剂中医辨证理论将毛支主要分为风寒闭肺、痰热闭肺和阴虚肺燥3个证型,并且以前两种居多。治疗途径可以选择口服、静脉注射、雾化吸入、穴位外治及中药保留灌肠等多种中医治法,并且取得了良好的疗效,体现了我国中医中药在治疗毛支的独特优势[36]。近年来中药雾化吸入得到了较好的研究。但是现阶段国内没有获得批准的中药雾化吸入制剂,将非雾化吸入剂用于雾化,属于超说明书用药,安全隐患较大,因尚不推荐应用[4]。目前在药物的配方、安全性上仍需要更加深入性的、大样本的研究，以获得更加可靠地结论。7.其他在联合用药方面,常用药物如布地奈德、沙丁胺醇、肾上腺素、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸等,与氯化钠溶液配伍稳定性证据均不充分[4]。以上,考虑到目前国内医疗现状,家长更着眼于患儿症状改善的程度,而不会关注患儿住院率、住院时间及远期效益的评价,因此我国目前治疗方案与国外有着显著的差别。由于目前还缺乏适合我国人群的大数据样本研究,同时很多药物尚无雾化制剂,对治疗的研究的准确性造成了一定程度的影响,这有待进一步完善和解决。临床医生在制定治疗计划时应该综合考量,选择双赢的治疗方案。

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