临床用药与医疗纠纷

临床用药与医疗纠纷北京协和医院药剂科(100730)李大魁Email.12Sep2004Chongqing11/10/20231中国临床用药特点医院用药占85%，社会药房15%医院药费：比重大[中40-50%，台30%，日25%，美10%〔占医疗费〕]药品质量差异大，市场仍较乱临床用药标准化不够，涉及药物医疗纠纷较多政策依赖严重，部门多，变化快，地区差异大(医改，社保，定价等〕11/10/20232药品相关的医疗纠纷原因用药过失不合理用药超出说明书规定用药药物不良反响药品质量11/10/20233药物责任涉及对象生产企业批发或销售商医疗机构零售药店政府监管部门11/10/20234AmJHealth-SystPharm2001;58:183511/10/20235AmJHealth-SystPharm2001;58:183511/10/20236台湾医药新闻

17Nov200311/10/20237新加坡GPP对过失规定预防措施:药品贮存药品调配发药给病人药房管理过失事故处理和报告制度中国药学会医院药学专业委员会.优良药房工作标准(编译本)2003p3211/10/20238药物治疗过失报告系统

美国药典会药品过失报告和预防国家协调委员会NationalcoordingCouncilforMedicationErrorReportingandPrevention(NNCMERPTAXONOMYOFMedicationErrors)

11/10/2023911/10/20231027年医疗纠纷法医尸检回忆性研究1972～1998年间318例医疗纠纷尸检中，有99例为医疗过失纠纷，其中责任事故23例〔23.23％〕技术事故76例〔76.77％〕医疗事故死因:休克最多见，有40例，占40.40％(感染中毒性23、急性失血性14、过敏性3)；药物中毒，13例，占17.11％〔一般药物7、麻醉药6〕疾病12例，占15.53％〔心血管3、呼吸1、消化5、CNS1、内分泌2〕法医学杂志2000年第4期第16卷

11/10/202311导致纠纷发生的根本原因处置错误或失当57例〔57.58％〕漏诊或诊治延误30例〔30.30％〕用药错误12例〔12.12％〕。法医学杂志2000年第4期第16卷11/10/202312过失实例---名称相似

三种干扰素制品的药物动力学比较*根据患者体重而改变†不随患者体重改变药物动力学参数普通干扰素IFN

第一代PEG干扰素12KD派罗欣40KD分布容积，L1,231–9880*6–14†清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080吸收半衰期，h2-52.34.650峰/谷比值6无限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5»4077

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.Clin

Pharmacol

Ther.2000;68:556-567.3.第一代PEG干扰素.PDR

®.56thed.2002.4.ROFERON®-A.PDR

®.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.派罗欣®Monograph.

7.INTRON®A.PDR

®.56thed.2002.11/10/202313过失实例---剂型相似

4种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB 0.25mg/kg/dayasasingledose,withadjustedincrementsto1to1.5mg/kg/day AmphotericinB colloidaldispersion3to4mg/kg/dayAmphotericinBlipidcomplex5mg/kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg/kg/dayinitially,increasinggraduallyto3to5mg/kg/day.Micormedex2003.Q311/10/202314给药方法过失固体制剂:分片,研碎吸入剂使用方法注射剂:浓度,速度输液管材选择配制后药液稳定性外观(胶塞碎片)11/10/202315Omeprazole胃管给药问题OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH;atapHoflessthan4thedegradationhalf-lifeis10minutes,comparedtoahalf-lifeof18hoursatpHof6.5.AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons:CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosecwaspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater;atotalof140milliliterswasused(Larsonetal,1996)Micormedex2003.Q311/10/202316临床情况下Ganciclovir的贮存稳定性

10mLvialofganciclovircanbedilutedwith10millilitersofsterilewaterforinjection(USP)withastabilityof12hoursatroomtemperature;thesolutionshouldnotberefrigerated.

Afterreconstitutionwitheither0.9%SodiumChloride,5%Dextrose,Ringer'sInjection,orLactatedRinger'sInjection,USP,theinfusionsolutionshouldbeusedwithin24hours.Theinfusionsolutionshouldberefrigerated(ProdInfoCytovene

,1998)

Micormedex2003.Q311/10/202317配套输液器材防止注射剂吸收的个别药物严格避光注射剂容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理11/10/20231811/10/202319病人不顺应性影响Ventolin吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现杜小丽2001

11/10/202320药物过失事故高频药物KCl针化疗药物剂量:治疗窗狭药物：Digoxin,Theophylline,Warfarin用法多样药物：激素类，MTX交叉过敏药物：半合成青霉素，磺胺母核药物复杂相互作用药物：环孢A,华法令，抗癫痫药儿童禁止使用药物：四环素类，氟喹诺酮类孕妇禁止使用药物：维甲酸类，甲硝唑等11/10/202321用药的5正确原那么正确的时间正确的剂量正确的药物正确的给药途径正确的病人李大魁等常用处方药使用指南199911/10/202322记者调查：看一次普通感冒的费用

北京49家大中型医院调查

统一主述：咽痛2天，偶有咳嗽，头痛，无发热，不接受实验室和X-光检查〔RMB元〕〔费用位次〕首都医药2002.May:6-1111/10/202323用药合理性的判断标准？

—以循证医学为根底药品说明书－法定标准，但国内外差异很大，药典已无适应证和剂量规定药物治疗指南(guideline)，临床路径(Clinicalpathway)－一般由学会，医疗机构或卫生行政部门制定公认的参考书，数据库或研究文献专家委员会讨论专家个人意见11/10/202324静注丙球(IVIG)报销标准

IntravenousImmuneGlobulin

先天或後天性免疫球蛋白低下症併發嚴重感染時〔須附六個月內免疫球蛋白檢查報告〕。免疫血小板缺乏性紫斑症〔ITP〕病例經傳統治療無效且血小板嚴重低下〔<20,000/cumm〕合併有嚴重出血危及生命者。免疫血小板缺乏性紫斑〔ITP〕病例合併血小板嚴重低下。〔＜20,000/cumm〕或合併有嚴重出血而又必須接受緊急手術治療先天性免疫不全症之預防性使用，但需有醫學中心之診斷証明川崎病符合美國疾病管制中心所訂之診斷標準，限由區域醫院〔含〕以上教學醫院實施感染誘發過度免疫機轉反應，而致維生重要器官衰竭，有危及生命之虞者，限由區域醫院〔含〕以上有加護病房乙等級以上之教學醫院實施。(93/2/1)

台湾健保局200411/10/202325减少不合理用药的技术手段计算机处方监测系统：利用多个数据库资料连接，结合病人各项检查和诊断信息，作时时的监测问题：需要强有力的软件支持，数据库和软件的维护和更新最后还需要人工判断11/10/202326常用计算机数据库Micromedex(USA)Firstdatabank(USA)(华西医大赖琪教授正在汉化中)Martindale(UK)AHFS:DrugInformation(USA)PDR(USA)临床用药须知(电子版编写中，药典会)11/10/202327药品说明书之外的用法---定义

〔unlabeleduses,off-labeluses，out-of-labelusageoroutsideoflabeling〕指“药品使用的适应症、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法〞包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同“药品说明书之外的用法〞通常是经过广泛研究、已有大量文献报道。AmericanSocietyofHospitalPharmacists.ASHPstatementontheuseofmedicationsforunlabeleduses.AmJHospitalPharm1992;49:200611/10/202328药品说明书之外的用法---起因近年来，医生进退两难：一方面患者病情需要用某种药物，但该药品说明书无该适应症。涉及“药品说明书之外的用法〞的问题。我国对“药品说明书之外的用法〞尚无明确立法如何处理：借鉴国外经验，探讨我国处理方法11/10/202329药品说明书之外的用法---形成过程FDA要求制药公司为其药品的适应症提供平安性和有效性数据，需时10年1上市后更改说明书，制药公司要向FDA提供平安性和有效性数据，经FDA审查确定。因时间和本钱因素，许多制药公司不愿意主动更改说明书，因此药品说明书不一定代表该药目前的治疗信息但是，医生通过临床实践、专业讨论或文献报道证实了“药品说明书之外的用法〞，并在临床中已被广泛使用2~3。11/10/202330药品说明书之外的用法－发生率OklahomaChildren’sMemorialHospital,250beds,Feb13-Mar41985(19days),951drugorders:Unlabeleduse62(7%)Consensusofappropriateuse24(39%)Consensusofinappropriateuse10(16%)NoConsensus(45%)AmJHospPharm44:792198711/10/202331药品说明书之外的用法－发生率JAMA266(21):2996199111/10/202332药品说明书之外的用法---案例

PDR---环孢素A说明书用法说明书之外用法1997年，第51版

预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应预防胰腺、骨髓、心－肺联合移植后排斥反应银屑病类风湿性关节炎Crohn`s病等2003年，第57版

预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应类风湿性关节炎银屑病

预防胰腺、骨髓、心－肺联合移植后的排斥反应Crohn`s病等11/10/202333MTX的适应症比较---PDR1988年第42版1991年第45版恶性肿瘤银屑病恶性肿瘤银屑病类风湿性关节炎11/10/202334Unlabeled(Off-Label)Use其他案例Aspirin：解热镇痛/风湿/抗血小板聚集Furazolidone(痢特灵)：痢疾/消化道溃疡砒霜/亚砷酸钠：毒药/白血病/其他癌症11/10/202335ALBUTEROL

FDALABELEDUSESASTHMABRONCHOSPASM-EXERCISE-INDUCEDMicromedex2004Q111/10/202336ASTHMA

FDALabeledIndication

1.OVERVIEW:FDAAPPROVAL:Adult,yes;pediatric,yes

EFFICACY:Adult,effective;pediatric,effective

DOCUMENTATION:Adult,good;pediatric,good

2.SUMMARY:-Albuterol,byinhalation,isindicatedforthe

preventionandreliefofbronchospasminpatients

withasthma

-Concurrentuseofinhaledsteroidswithinhaled

beta-agonistsmaydecreasetheriskof

hospitalizationinpatientswithincreased

beta-agonistuse

Micromedex2004Q111/10/202337ALBUTEROL

THERAPEUTICUSESADENOVIRUSINFECTIONASTHMAATOPICDERMATITISBRONCHIOLITISBRONCHOSPASM-ANESTHESIA-INDUCEDBRONCHOSPASM-EXERCISE-INDUCEDBRONCHOSPASM-MECHANICALVENTILATOR-INDUCEDCARDIOGENICSHOCKCHRONICOBSTRUCTIVEPULMONARYDISEASECONGESTIVEHEARTFAILURECOUGHCYSTICFIBROSISMicromedex2004Q111/10/202338DEPRESSIONEMPHYSEMAEXERCISEPERFORMANCEFACIOSCAPULOHUMERALDYSTROPHYGAMSTORP'SSYNDROMEHYPERKALEMIAPARKINSON'SDISEASEPERTUSSISPREMATURELABORRESPIRATORYDISTRESSSYNDROMEOFPREMATURITYRESPIRATORYSYNCYTIALVIRUSURINARYINCONTINENCEMicromedex2004Q111/10/202339PREMATURELABOR

1.OVERVIEW:FDAAPPROVAL:Adult,no

EFFICACY:Adult,effective

DOCUMENTATION:Adult,good

2.SUMMARY:-Avarietyofinvestigatorshavereportedthe

efficacyofalbuterolinarrestingprematurelabor

(Bremondetal,1977;Dawson&Davies,1977;

Martin&McDevitt,1977;Eggersetal,1979;

Eggers,1979;Hastwell,1980;Gummerus,1981)

-Thedrugwasespeciallyusefulwhencervical

dilationwaslessthan3centimeters

Micromedex2004Q111/10/202340DrugFactsandComparisons2003实例Interferonbeta11/10/202341Mesna11/10/202342药品说明书之外的用法---FDA态度1982年4月，FDA对“药品说明书之外的用法〞称：“?食品、药品和化装品法?没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的‘说明书之外的用法’是合理的〞8。FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法〞。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，假设“药品说明书之外的用法〞是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法〞是合理的3。Useofapproveddrugsforunlabeledindications.FDADrugBull.1982;12:4

11/10/202343药品说明书之外的用法---ASHP

态度1992年，美国医院药师协会〔AmericanSocietyofHospitalPharmacists，ASHP〕对“药品说明书之外的用法〞表态：很多情况下，药品“说明书之外的用法〞代表患者最需要的治疗信息，如果认为药品“说明书之外的用法〞是“试验性的用法(experimentaluses)〞，这将限制患者获得治疗的权利4。“医生采取的治疗决定应与患者需要一致〞是ASHP的根本原那么4。ASHPStatement1996/1997:2111/10/202344药品说明书之外的用法---其他组织态度与ASHP的态度根本一致。HealthCareFinancingAdministration9BlueCrossandBlueShieldAssociationofAmerica10HealthInsuranceAssociationofAmerica1111/10/202345药品说明书之外的用法---文献来源〔1〕?AmericanMedicalAssociation：DrugEvaluations?每年更新一次，覆盖药品在目前医疗专家中的各种用法，包括“说明书之外的用法〞，其序言中写道“FDA批准的适应征往往滞后于文献、医疗实践〞。DrugFactsandComparisons11/10/202346药品说明书之外的用法---文献来源〔2〕?USPharmacopoeia:DrugInformation?已接受的用法(Accepteduses)〞包括：“说明书用法(Labeleduses)〞〞说明书之外的用法〞 “已接受的用法〞 “不可接受的用法(Unaccepteduses)〞 “不适宜的用法(Inappropriateuses)〞 “未被验证的用法(Unproveduses)〞 “过时的用法(Obsoleteuses)〞等12。11/10/202347“药品说明书之外的用法〞---伦理学问题“医生应对患者负责〞是医疗实践的行为标准。这句话包括两层含义：医生有权使用新的治疗方法；患者具有知情权。医生和患者的权利可通过知情同意书统一起来12。赫尔辛基宣言“假设医生认为新的治疗方法能够治愈疾病、恢复健康或缓解痛苦，那么医生有权使用新的治疗方法〞1311/10/202348“知情同意书〞问题在使用“说明书之外的用法〞时，医生应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。如果“说明书之外的用法〞目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要如果“说明书之外的用法〞尚未被广泛接受，医生应告知患者可能出现的各种不可预测的危险，此时最好让病人签署知情同意书1211/10/202349药品说明书之外的用法〞---报销问题保险公司通常对“已接受的标准治疗〞和说明书用法给予报销，对“说明书之外的用法〞的报销，各保险公司的政策差异很大12某些保险公司，对“说明书之外的用法〞不予报销，这会限制“说明书之外的用法〞14。而另外一些保险公司遵循“HealthInsuranceAssociationofAmerica〞的指南，该指南推荐医疗决定应根据专家讨论、参考文献或官方权威资料，如?AMA：DrugEvaluations?及?USP：DrugInformation?，具体问题具体分析11/10/202350药品说明书之外的用法---结论〔1〕“药品说明书之外的用法〞在当前药物治疗中发挥重要的作用，它的存在是合理的。只按标签批准的用途用药并不意味医术精良用药目的。当用药目的仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究张波李大魁:中华风湿病学杂志20048(8):45111/10/202351“药品说明书之外的用法〞--结论〔2〕实施条件：合理的科学理