气雾制剂的研究进展

气雾制剂的研究进展

经过多年的发展，气体气体产品在人类中得到了广泛的开发。近年来,该领域的研究越来越活跃,应用范围越来越广,产品已从原来的哮喘治疗用气雾剂增加到抗生素类和抗病毒药等。同时国内又开发了多种中成药气雾剂,特别是以挥发油为有效成分的气雾剂。此外,一些疫苗及其他生物制品的喷雾给药系统也在研究中。为使气雾剂以雾状喷出,需要抛射剂作为喷射药物的动力,其有时兼有药物的溶剂作用。抛射剂多为低沸点物质,常温下蒸气压大于大气压,当阀门打开时,抛射剂急剧气化产生压力,将药物分散成雾状喷出达到用药部位。选择抛射剂时,必须考虑喷雾的状态,压力,溶解度,稳定性,安全性及成本等。1955年由RikerLaboratories(现为3M公司)发明的以含氯氟烃(CFC)为抛射剂的定量吸入气雾剂(metereddoseinhaler,MDI)一直为肺部吸入剂型的首选。CFC由于其独特的性质及良好的抛射驱动性能,半个多世纪以来,一直被认为是理想的抛射剂。近年来,随着其对大气臭氧层的破坏,人们对生存环境不断恶化的紧迫感和环保意识的增强,提出了从源头上阻止污染物生成的绿色化学。有关国际组织已经要求停用CFC。1987年签订的蒙特利尔议定书对5种CFC(11,12,113,114,115)提出了禁用时间表:发达国家于2000年全部禁用,发展中国家可推迟10年。中国已于1997年12月31日起禁止以CFC作为气雾剂抛射剂,国家环保局已决定,到2010年为止,将全面禁止在气雾剂产品中使用氯氟化碳类物质。因此,寻找CFC的替代产品成为一个亟需解决的问题,国内外都在积极探索寻找代用品和采用相应的技术。1988年开始,47个国家的90多个实验室投入无CFC定量吸入剂MDI的研制。1996年第1个无CFC产品获准上市,截至1999年底,欧美已相继有8个CFC替代产品上市,还有十几个正处于审批过程中,所用抛射剂多为无氯氟代烷烃(HFA),如四氟乙烷(HFA-134a),七氟丙烷(HFA-227ea)。最早的替代产品是3M公司于1996年上市的Airomir和1999年葛兰素威康公司推出的VentolinEvohaler,均是以HFA-134a为抛射剂的沙丁胺醇(舒喘灵)制剂。目前类似的产品包括皮质类固醇倍氯米松的CFC替代产品3M公司的Qvar,另有Baker-Norton公司的两种产品将很快上市。ModuliteHFA技术生产的压力定量吸入器也是CFC药物传递系统有效的替代方法。目前,抛射剂代用品总体上分为3类:(1)烷烃及其卤化物,如丙烷,正丁烷,异丁烷,正戊烷,氟代烷烃等;(2)二甲醚;(3)压缩气体,如二氧化碳,氧化二氮,氧气,氮气等。烷烃类气体是目前国内外广泛使用的抛射剂。此类抛射剂虽然稳定,毒性小,密度低,但其沸点低,易燃,常与含氯氟烃类抛射剂合用。压缩气体化学性质稳定,不与药物发生反应,不燃,但由于在有机溶剂中的溶解度低,使用时压力下降太快,不安全,另外喷雾性能也不好,因此使用较少。现具体介绍目前几种常用的药用气雾剂中抛射剂的性质及其应用。1甲醚在气雾剂抛射剂中的应用目前研究证明,新型的绿色原料二甲醚是一个优良的CFC替代产品,它性能优越,使用安全,生产成本低,建设投资少,制造技术不太复杂,对保护臭氧层、改善人类生态环境有着重要意义,被普遍认为是一种理想的抛射剂。二甲醚在国外气雾剂工业中已得到广泛应用,在西欧各国民用气雾剂制品中仅次于烷烃类抛射剂。二甲醚常温常压下为无色气体或压缩液体,具有轻微醚香味,在高压下为液体;且常温下二甲醚具有惰性,不易自动氧化;无腐蚀性,无致癌性。二甲醚是重要的化工原料,可以用做气雾剂的抛射剂、制冷剂、发泡剂;高浓度的二甲醚可用做麻醉剂;二甲醚还可替代液化石油气(LPG)及柴油成为新型燃料;二甲醚与甲醇按一定比例的混合物是一种理想的液体燃料,可作为城市煤气和液化气的代用品。二甲醚作为抛射剂具有以下优点:压力适宜;低毒性;水溶性,可以改变和简化气雾剂的配方;可与不燃性物质混合使用。同时,二甲醚作为抛射剂,对金属无腐蚀,易液化,对极性和非极性物质有高度溶解性,特别是水溶性和醇溶性均较好,使其作为气雾剂具有推进剂和溶剂的双重功能。另外,二甲醚良好的水溶性有利于降低气雾剂配方中乙醇及其他有机挥发物的含量,减少对环境的污染。因此,与烷烃类抛射剂的特定使用范围相比,二甲醚尤其适用于水溶性的气雾剂。美国已将其作为两个抗真菌气雾剂的抛射剂。中国已试用于局部麻醉药的气雾剂。德国在进行用于MDI的前期研究。二甲醚作为CFC的替代物,在气雾剂制品中显示出良好的性能:(1)不污染环境,其对臭氧破坏系数为零;(2)二甲醚在水中溶解度为34%,如果加6%的乙醇,则可与水混溶,它对各种树脂也有极高的溶解能力;(3)毒性很微弱,除了典型的麻醉作用外,无明显毒性;(4)可用水或氟制剂作阻燃剂。此外,二甲醚作为气雾剂制品,还具有使喷雾产品不易致潮的特点,再加之二甲醚生产成本低,建设投资少,制造技术不太复杂等特点,从而被人们认为是一种新一代理想的气雾推进剂。在使用二甲醚作抛射剂时,要预防包装在马口铁罐中的水/二甲醚系统的腐蚀作用,水必须选用去离子水,用抽真空法抽去在罐顶空间的空气;调节产品pH值为7～10;添加抗腐蚀剂,如苯甲酸钠等;不使用能引起腐蚀的成分。另外,二甲醚属可燃性气体,但由于其与水的高互溶性,可加入适量阻燃剂,将其削减为弱燃性或不燃性的产品更为安全,同时优选合适的阀门可以将火焰性质控制在可以接受的安全限度内。综上可知,二甲醚是一种新型的绿色原料,稳定的化学性质、优良的物理性能以及低毒性特别适合作为性能优越的气雾制品抛射剂。目前,二甲醚在西欧各国民用气溶胶制品中已是必不可少的CFC替代物。二甲醚在世界抛射剂的用量居第二位,仅次于碳氢化合物。2表面活性剂的溶解度HFA是公认的最有前景的替代物,目前正迅速进入市场的主要替代抛射剂有HFA-134a和HFA-227ea。1995年欧盟批准了这两种HFA替代CFC用于药用气雾剂的开发。1996年,FDA也批准了HFA-134a应用于吸入制剂。第1个HFA-MDI产品(商品名为Airomir,活性成分为沙丁胺醇)分别于1994年、1996年在英美上市。在国际药用气雾剂联盟(IPAC)和众多企业的联合努力下,国外至今至少已有20个HFA-MDI产品成功上市,以沙丁胺醇和丙酸倍氯米松为主药的单方或复方HFA-MDI就各有7个产品。2005年,全球大约6亿罐的MDI使用了8500吨抛射剂,其中4000吨已用HFA-134a或HFA-227ea取代。HFA在常温常压下能溶解许多化合物。超细小颗粒HFA溶液系统可以在肺部小气管深部渗透。Blondino等测定了药剂中常用的15种表面活性剂在无潜溶剂(如乙醇)情况下于HFA中的溶解度,发现水溶性表面活性剂,如聚乙二醇-300,吐温-20和苄泽-30在HFA中的溶解度,随着其亲水亲油平衡值增加而增大,并因此可形成单相气雾剂系统。由于HFA与CFC的理化性质不同,将HFA替代CFC作为抛射剂制成气雾剂后,需对新制剂在体内的分布、代谢、安全和有效性进行重新评估。Vondra等对用HFA-134a作为抛射剂的二丙酸倍氯米松(BDP)气雾剂进行肺部功能的检测,结果表明,HFA-BDP-134a处方与CFC-BDP处方在治疗成年哮喘病人中,有着相同的安全性和有效性。Ritchie等对HFA-134a和CFC12的神经毒性进行比较研究,显示HFC-134a对人类低毒。Peyron等采用HFA-134a替代CFC,对扩张支气管药物沙美特罗的HFA定量吸入进行药代动力学评价,并证实了其符合药物的各种要求,与CFC定量吸入有相同的作用效果。Farmer等通过Eas-ibreathe呼吸器定量喷雾HFA-BDP和CFC-BDP(100μg·d-1)治疗哮喘病人,用药12周,也发现HFA-BDP与CFC-BDP的疗效一样。Fireman等比较了400～1600μg·d-1的CFC-BDP与200～800μg·d-1的HFA-BDP长期给药安全性,结果显示,两组病人的1秒钟用力呼气容积(FEV1),咳嗽次数及支气管狭窄的严重程度没有显著性差异。由此可见HFA-BDP系统与目前常用的CFC-BDP系统一样安全。Kempsford等分别用CFC和HFA作抛射剂,对沙美特罗在健康受试者中的药效学和药代动力学进行研究,发现用HFA作为抛射剂有很好的耐受性,发生不良反应的几率更小,与用CFC作为抛射剂在药代动力学、安全性和耐受性方面都没有明显的不同。另外,HFA替代CFC后MDI的疗效有时还会增强。有研究表明,HFA-BDP成人每天给药量仅为CFC-BDP的50%,就可达到同样的疗效,无症状天数甚至显著高于CFC-BDP。应用HFA的MDI体系中,通常认为加入的表面活性剂应溶解在抛射剂中。然而由于现有表面活性剂在HFA中的溶解度问题,使HFA的应用受到了限制。这促使研究人员不断尝试开发可用于HFA-MDI的新型辅料。寡聚乳酸是研究得最多的辅料之一,研究证明,寡聚乳酸吸入到肺部后,半衰期短、毒性低,现已处于临床试验阶段。HFA作为一种新型抛射剂对许多化合物具有很好的溶解性。HFA在人体内残留少,毒性小,代替CFC作为抛射剂的应用前景广阔。HFA和CFC同为温室效应气体,都具有温室效应潜能,但由HFA取代CFC后,全球