内源性痛觉调制系统调控机制的研究进展

内源性痛觉调制系统调控机制的研究进展

内源性疼痛受体管理系统是以中轴线为中心的神经退行性控制系统，主要由中央导水管周围的灰质（pag）、延头边缘和腹部内侧核群（nrm）和周围网络结构组成的网络神经结构。轴突主要通过脊柱背面横杆（lf）和腹侧纵杆（vlf）来维持脊柱背面的疼痛信息。一、pag、rvm细胞中的神经元类型内源性痛觉调制系统主要由中央导水管周围灰质(PAG)和延脑头端腹内侧区(RVM)构成。而RVM又包括中缝大核(NRM)、网状巨细胞核(NGC)、网状巨细胞核α部(NGCα)和外侧网状巨细胞旁核四个核团。根据PAG和RVM细胞对伤害性刺激的生理学反应将其分为三大类:“停止”神经元(off-cell)、“启动”神经元(on-cell)和中性神经元,“启动”和“停止”神经元是RVM中参与疼痛调节的主要神经元,它们对伤害性信息传递具有相反的位相性反应。“停止”神经元的持续性活动和“启动”神经元静止可以产生明显的镇痛效应。吗啡可以兴奋所有的“启动”和“停止”神经元,却不能影响中性神经元。二、ravm神经元/传导束脑干的羟胺能通路和去甲肾上腺素(NA)能通路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传递的下行调控系统。NA和5-羟色胺(5-HT)对脊髓伤害性传递的调制是相互依赖的,5-HT介导的痛觉传递的抑制有赖于脊髓NA系统的完整。蓝斑核(LC)及A5和A7细胞群是脑桥到背角的主要NA能投射。电刺激这三个位置可抑制撤除反射及脊髓背角伤害性神经元活动。在脊髓水平,NA能的抑制性控制是由α2肾上腺素受体介导的。鞘内注入α2肾上腺素受体激动剂可产生明显的镇痛作用(Curatolo等.1997)。此外,背外侧脑桥中脑被盖区(DLPT)的NA能神经元亦经RVM中继后对脊髓伤害性信息的传递起调节作用,电刺激RVM可引起NA的释放。RVM活动导致的脊髓撤除反射及伤害性背角神经元反应的抑制作用可部分被NA能拮抗剂所阻断。A7区和RVM具有交互性联系,A7区是RVMNA能投射在脊髓水平发挥作用的重要中继。RVM中含有P物质的神经元投射至A7区,P物质微量注入A7区可产生脊髓抗伤害性效应,而该效应可被鞘内注入α2肾上腺素能拮抗剂所阻断。此外,在脊髓还存在多种5-HT受体亚型,NRM的羟胺能神经元是脊髓背角5-HT的主要来源。刺激PAG、RVM或全身应用阿片肽所诱发的抗伤害性效应是由于NRM终止于脊髓的神经末梢释放的5-HT直接作用于脊髓,抑制了背角神经元的活动,从而产生镇痛效应。然而,目前的电生理研究却对RVM的羟胺能神经元调节抗伤害性效应的想法提出了质疑,因为当以某一强度刺激PAG时,尽管抑制了伤害性热刺激引起的撤尾反应却并不能使RVM的羟胺能神经元发生反应。在给予吗啡以后,RVM羟胺能神经元放电并没有明显改变,更重要的是,无论伤害性热刺激诱发的撤除反应是否被吗啡抑制,羟胺能细胞的放电都没什么不同。这些结果说明RVM的羟胺能细胞群对伤害性信息不具有位相性的调节作用。然而,仍有许多研究结果(Mason.1999)一致报道RVM的羟胺能神经元对脊髓背角的伤害性细胞及伤害性撤除反应具有调节效应。因此,从以上研究结果推测,RVM的5-HT能神经元可能只在应激状态时对伤害性信息传递具有紧张性抑制作用。许多研究表明,5-HT能神经元呈状态依赖性,即在清醒状态时具有最高放电频率而在快动眼睡眠状态时呈现出最低放电频率。那么,疼痛的下行调节机制是通过怎样的脊髓环路来施加其效应的呢?有学者发现将GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱(Bicuculline)注入PAG可降低背角神经元对伤害性热刺激的反应,从而产生有力的抗伤害性效应。注入PAG的Bicuculline是通过兴奋RVM的“停止”神经元,抑制RVM的“启动”神经元而发挥其抗伤害性效应的(Pan等.1996)。而该效应至少部分是通过对传导伤害性信息至脊髓背角的初级传入纤维的突触前抑制而完成的。该突触前抑制效应是由μ-阿片受体和α2-肾上腺素受体调控的,也可能还有其它受体的参与。如果是μ-阿片受体调控该突触前抑制效应,那么RVM的“停止”神经元可能含有脑啡肽,并且应和初级传入末梢具有直接联系,RVM的“停止”神经元也可能和背角的脑啡肽能中间神经元发生联系,通过该中间神经元转而终止于初级传入末梢。因为RVM的神经元不含有NA,所以由α2-肾上腺素受体调控的抑制作用必定是在RVM以外另有一条脑干到背角的通路。解剖学研究证实,这种抑制作用是受延脑脊髓的NA能神经元活动调节的,而延脑脊髓既可由PAG直接调控,也可由PAG经RVM后的间接调控。大量实验结果表明,下行伤害性抑制神经元的主要靶点是初级传入末梢,从而为它们的伤害特异性效应提供了一个合理的解释。三、慢波睡眠时神经元自由基因子检测的结果近年来,大量的研究结果表明:NRM、NGC和NGCα对脊髓伤害性信息的传递具有双向的调节效应,既可产生抑制作用又可产生易化作用。电生理研究显示:RVM的“启动”和“停止”神经元在清醒大鼠呈现交互性的放电方式,在清醒状态时,“启动”神经元处于激活状态;而在慢波睡眠时,“停止”神经元处于激活状态。这些研究结果提示:疼痛的抑制及易化是两个交互活动的系统,它们相互拮抗地调节伤害性信息的传递。此外,有学者在清醒的关节炎大鼠的RVM记录到“启动”和“停止”神经元的自发放电都增加(Montagne等.1994)。这些结果提示:在炎症损伤存在时,来自于RVM的下行疼痛抑制和易化过程可能是被同时激活的,“启动”和“停止”神经元也是被同时激活的,经不同的通路下行后对脊髓信息传递产生调制作用。行为学研究也表明:低强度电刺激NGC或NGCα可增加脊髓背角神经元对皮肤的伤害性热及机械刺激的反应,但易化脊髓伤害性甩尾反射,而高强度的刺激作用则相反。来自于NRM、NGC和NGCα的下行易化影响是通过VLF及腹侧束(VF)传导的,而下行性抑制效应则主要是经DLF传导的。(一)nrm-4对髓背角神经元表达的影响下行抑制系统在组织损伤和炎症后是如何调整脊髓神经元的活动呢?多项研究表明:在组织损伤后,下行疼痛调节系统在功能上表现出可塑性。在持续性炎症发展过程中下行性抑制呈渐进性增强(Ren等.1996)。完全脊髓横断或DLF/VLF的毁损阻断下行通路后,在持续性后脚炎症的大鼠可见脊髓Fos蛋白表达显著增加。此外,在胸髓处可逆性的局麻可引起腰膨大水平的背角神经元兴奋性增高,这些发现提示在脊髓以上部位有多个结构共同承担对疼痛的下行性抑制调节。第一,NRM是增强的下行抑制系统的主要来源之一。刺激NRM可缓解神经痛大鼠背角神经元痛觉过敏,并抑制伤害性热刺激诱发的脊髓Fos蛋白的表达,但不影响非炎症动物的背角神经元的活动。局麻阻断NRM引起持续性炎症鼠的背角伤害性神经元活动的进一步增加,提示NRM主动参与对炎症诱发的背角兴奋性增高的下行调节。尽管有学者发现在短暂刺激NRM后亦可产生下行易化作用,但NRM的羟胺能系统在持续性痛觉过敏形成中净效应仍是以抑制作用为主。NRM包含了多种神经递质系统,例如5-HT和GABA及脑啡肽等共存于NRM神经元中,NRM的羟胺能和GABA能神经元对脊髓伤害性信息传递产生抑制性影响。第二,LC/SC的NA能神经元是另一个增强的下行调制的主要来源。LC/SC的NA能神经元的损毁明显增加炎症诱发的脊髓背角的Fos表达,尤其是同侧背角。这和行为学的研究结果是一致的。LC的下行性抑制作用是通过VLF传导的,来自LC的NA能纤维主要分布于脊髓背角的浅层,而位于脊髓背角第一层的神经元发出纤维上行投射至LC。持续伤害性刺激可能引起LC神经元的神经化学改变,导致LC中合成NA的限速酶——酪氨酸羟化酶的mRNA的明显增加(Cho等.1995),提示在持续性炎症时,LC的下行NA能系统被激活,从而抑制脊髓背角浅层的伤害性神经元的痛觉过敏。第三,最近研究发现,炎症不仅可引起脊髓背角神经元的可塑性变化,亦可导致RVM疼痛调节环路兴奋性的强烈改变。脑干下行调制系统在大鼠后脚炎症时经历了一个时间依赖性的变化。在炎症早期3小时以内,先是下行易化作用增强,它减弱了下行抑制的净效应。随后,下行抑制作用开始增强,而下行易化则逐渐减弱。提示,炎症后脑干神经元的突触活动发生了一个动态的短暂变化,下行抑制效应的动态变化至少部分是由于RVM神经元兴奋性的改变,而NMDA受体在炎症诱发的RVM兴奋性增加中起重要作用。另外,炎症侧的下行抑制作用总是增强得更为明显,这可能是因为接受来自炎症侧输入的背角神经元兴奋性增加,诱导了RVM神经元可塑性的变化,从而使下行抑制作用增强。(二)紧张性下行易化作用下行系统对脊髓伤害性信息的易化作用可以增强动物从噪声中识别重要信号的能力,例如,增强对伤害性传入的敏感性从而提高动物的逃避能力及存活能力。在人类,疼痛是一种很复杂的体验,它受到过去的经验、预感和各种认知因素的影响。预感和增强的警惕性可能参与易化系统的作用。我们有理由相信,下行易化系统可能有助于外周组织损伤有关的感觉变化的形成,如痛觉过敏等。NGC除了参与中继从PAG至脊髓的下行抑制作用以外,它也参与对伤害性信息的下行易化作用。因此,NGC/NGCα的下行易化及抑制效应可能是共存的。NGC接受来自脊髓背角的传入并投射回背角。因此有理由相信,在脊髓背角神经元和NGC/NGCα之间有一个有力的神经环路调节着持续性疼痛的形成和发展。NGC对脊髓伤害性信息传递的下行易化调节的可能机制如下:(1)NGC神经元的下行易化效应可能部分是通过NRM调节的。大量的羟胺能、脑啡肽能和含P物质的神经元共存于NGC并且发出纤维直接支配NRM细胞,因而,NRM“停止”神经元活动可能受到临近NGC的GABA能中间神经元的紧张性下行控制作用。在持续炎症时,NGC的GA-BA能中间神经元活动增强,抑制了NRM“停止”神经元的活动,导致NGC的下行易化作用增强;(2)延脑脊髓的NA能系统的去抑制可能也影响炎症时下行易化效应的改变。NGC有大量的非羟胺能细胞群发出轴突投射至A7NA能神经元并且和它们的胞体和临近树突形成密切联系。NGC神经元可能对A7神经元的活动具有抑制效应。在持续性炎症时,NGC对A7神经元的抑制作用增强从而降低下行NA能的抑制作用;(3)胆囊收缩素(CCK)释放增加或CCK反应神经元的敏感性增加可能也是维持紧张性下行易化作用的原因。大量研究表明:CCK注入RVM可以引起较强的痛性感觉异常及痛觉过敏,并且可以明显减弱吗啡的抗伤害性效应。外周神经损伤后,来自损伤神经的持续性传入冲动可引起脑干CCK释放增多,从而导致下行易化作用的增强。最后,内源性神经降压素(neurotensin)也可通过PAG-RVM抗伤害性神经环路来调节疼痛信息的传递。神经降压素能神经元及纤维主要分布于PAG的腹内侧及腹外侧区。PAG神经元也表达大量的神经降压素受体并接受来自纹状体、杏仁核中部及外侧海马的神经降压素能纤维的支配。神经降压素能轴突和PAG神经元形成突触并投射到NRM及临近网状结构。电生理研究表明:神经降压素可直接兴奋PAG神经元。微量注射神经降压素至PAG亦可引起NRM神经元的兴奋,产生强有力的镇痛效应,而RVM损毁则取消该镇痛效应,提示:神经降压素是通过直接兴奋投射至RVM的神经元而产生抗伤害性效应。炎症时,疼痛刺激会引起PAG中神经降压素的释放(Williams等.1995),而且,在慢性伤害性大鼠模型中,神经降压素前体mR-NA及神经降压素肽皆上调,这可能导致下行抑制作用的增强。然而,另有学者发现,直接微量注射神经降压素至RVM,低剂量时对伤害性热刺激的反应产生明显的易化作用,该易化作用只能持续12分钟,而高剂量时却产生抑制作用且可持续1～2个小时,提示:神经降压素可能对伤害性刺激的反应具有双向调节作用,易化及抑