6-硝基唑衍生物的合成抗肿瘤药阿西替尼

6-硝基唑衍生物的合成抗肿瘤药阿西替尼

氨基乙醇苯甲酰胺（氨基乙醇a-3-）氨基乙醇二胺（氨基乙醇二甲酯）-1h-6-基丁基二羧基）。这是第二代多酚氧化酶抑制剂。由美国Pfizer公司研发,2012年1月获美国FDA批准上市,适用于既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。1以6-碘唑为原料的路线文献报道阿西替尼(1)的合成路线主要有4条:1)以6-硝基吲唑为原料,经碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑,经2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯保护后与苯乙烯硼酸发生Suzuki偶联反应,经还原、重氮化、碘代、双键臭氧氧化断裂成醛,再发生Wittig反应,在钯催化剂的作用下与硫代水杨酸甲酰胺偶联,最后脱保护得目标化合物1。2)以6-硝基吲唑为原料,经碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑,经四氢吡喃(THP)保护后与2-乙烯基吡啶发生Heck反应,经还原、重氮化、碘代,在钯催化剂的催化作用下与中间体硫代水杨酸甲酰胺偶联,最后脱保护基得目标化合物1。3)以6-碘吲唑为原料,经碘代后生成3,6-二碘吲唑,6位碘在钯催化剂的作用下与硫代水杨酸甲酰胺偶联,前面两条路线分别通过不同的保护基THP、二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]保护后,再与2-乙烯基吡啶发生Heck反应,最后脱保护基得目标化合物1,该合成路线是先进行偶联后再在钯催化作用下与2-乙炔基吡啶发生Sonogashira偶联反应,经肼还原成顺式烯烃,最后再经光和热照射后构型翻转生成目标化合物1。4)以6-碘吲唑为原料,通过一锅煮的方法先在钯催化剂的催化作用下与中间体硫代水杨酸甲酰胺偶联,然后产物不经过处理直接与单质碘发生碘代,最后与2-乙烯基吡啶发生Heck偶联反应,得目标化合物1。本课题参照路线二,重新设计了一条新的合成路线。新路线以6-硝基吲唑为原料,参照文献的方法,吲唑环3-位经碘代、1-位氮原子经THP保护后再与2-乙烯基吡啶发生Heck反应,得到中间体6,其6-位硝基再经还原、重氮化、碘代,在钯催化剂的催化作用下与硫代水杨酸甲酯偶联,得到中间体8,最后经脱保护基以及酯的氨解得到1。该路线主要有以下优点:1)新路线中用硫代水杨酸甲酯替代硫代水杨酸甲酰胺,并且将钯催化剂Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2替换成Pd2(dba)3/xantphos,大大地提高了该步反应的收率;2)将文献中所用的碱碳酸铯或者氢氧化铯替换成二异丙基乙基胺,降低了生产成本;3)新路线中去除了原路线中的两步硅胶柱色谱操作,简化了后处理过程。新路线总收率为33.4%(原路线总收率为23.2%),改进后的路线,原料易得、操作简便、条件温和,较适于工业放大生产。阿西替尼的新合成路线如图1所示。2水质、质谱测定熔点采用毛细管熔点测定仪测定(温度未经校正)。核磁共振氢谱采用VarianINOVA-400型核磁共振仪测定(TMS为内标)。质谱采用MicroMassQ-TofMicroMS质谱仪测定。所有原料均为市售商品。2.13含硫代硫酸钠的dmf-l-2.6-硝基吲唑45.1g(0.28mol)溶解于DMF200mL中,加入碳酸钾77g(0.56mol),冷却下,滴加含碘123g(0.484mol)的DMF(110mL)溶液,1h滴完,滴毕,室温反应过夜。加至含硫代硫酸钠68g和碳酸钾0.5g的水溶液455mL中,搅拌1.5h,加水685mL,搅拌1h。过滤,滤饼用水洗涤,50℃真空干燥得黄色固体(2)78.7g,收率98.6%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.0(1H,s),8.46(1H,s)7.98(1H,d,J=7.2Hz),7.67(1H,d,J=7.2Hz)。2.23碳酸氢钠法将化合物238.3g(132.5mmol)溶于二氯甲烷121mL和四氢呋喃108.5mL的混合溶液中,加入甲磺酸1.5g,2h内慢慢滴加含DHP28.2g的二氯甲烷溶液50g,同时将反应温度保持在低于22℃、滴加完毕后回流反应6h。反应完全后,在常温下加入100g·L-1的碳酸氢钠溶液190mL,混合物在常温下搅拌1h,分取有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,减压蒸干溶剂,加入乙腈(30mL×2),减压蒸干,加适量乙腈,在冰浴下搅拌3h,过滤,固体用冷乙腈25mL冲洗,干燥,得草绿色固体(3)39.5g,收率80.0%,mp156~157℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.78(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),6.12(1H,d,J=9.2Hz),3.82(2H,m),2.38(1H,m),2.00(2H,m),1.77(1H,m),1.59(2H,m)。2.36-异丙醇法将化合物337.1g(99.5mmol)溶于DMF78.7g中,加入0.7g(3.3mmol)Pd(OAc)2、2.6g(8.6mmol)二邻甲苯基膦(POT)、24.6g(190.4mmol)二异丙基乙基胺(DIPEA),最后加入2-乙烯吡啶15.0g(142.3mmol),100℃反应11h。反应结束后,反应液冷却至45℃,加入异丙醇120g,混合物在45℃搅拌30min,慢慢加入600mL水,析出大量固体,常温下搅拌1h,过滤,滤饼用水洗涤,固体与185g异丙醇在55℃搅拌30min,在冰浴下搅拌30min,固体用冷异丙醇洗涤,干燥得固体(4)31.3g,收率89.8%,mp180~182℃。MSm/z351[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.80(1H,s),8.60(1H,d,J=3.2Hz),8.40(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.80(1H,m),7.70(2H,m),7.68(1H,d,J=16.0Hz,=CH-),6.17(1H,d,J=8.4Hz),3.87(2H,m),2.38(1H,m),2.32(2H,m),2.00(1H,m),1.64(2H,m)。2.46-2-取代苯基-1-2-基-1h-唑5的合成,运输2.将化合物420.1g(57.4mmol)加入氯化铵24.0g(448.7mmol)的水溶液86mL中,加入乙醇105mL,呈悬浮液,加入铁粉13.0g(232mmol),50℃反应4h。反应结束后,冷却至常温,加入160mL水,常温下搅拌0.5h,过滤(漏斗中铺一层硅藻土),将滤渣用THF150mL搅拌0.5h,过滤,滤渣用THF(20mL×2)洗涤两次,合并滤液,减压蒸除溶剂,加入水200mL,搅拌1h,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得固体(5)16.9g,收率91.7%,mp120~122℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.64(1H,s),8.60(1H,d,J=3.6Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.79(1H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=16.4Hz,=CH-)7.27(1H,m),7.10(1H,s),6.77(1H,d,J=8.8Hz),3.94(2H,m),2.40(1H,m),1.95(2H,m),1.80(1H,m),1.55(2H,m)。2.56-碘-3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(6)的合成将化合物517.6g(55.0mmol)溶于115mL乙酸中,在1.5h内、0℃下加入至含5.7g(82.6mmol)亚硝酸钠的水溶液53mL中,混合物在0℃搅拌1h,保持0℃慢慢加入含浓盐酸10.6mL、水17.6mL的溶液,反应液在0℃反应1h。在1.5h内慢慢加入碘化钾18.8g(113.0mmol)和碘7.0g(27.7mmol)的水溶液53mL。在0℃反应3h,然后在常温反应1h。反应结束后,加入含硫代硫酸钠27g的水溶液130mL,冰水浴下慢慢加入30g·L-1的氢氧化钠溶液167mL,调节pH值为8.0,室温下搅拌1h,过滤,用大量水冲洗滤饼,干燥得固体(6)19.0g,收率80.0%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.61(1H,d),8.26(1H,s)8.02(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.83(1H,m),7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=16.0Hz,=CH-)7.59(1H,d),7.30(1H,m),5.93(1H,d,J=9.6Hz),3.80(2H,m),2.51(1H,m),2.01(2H,m),1.97(1H,m),1.60(2H,m)。2.6有机层析pa-碳酸盐缩合物法将硫代水杨酸25.0g(0.16mol)溶于甲醇250mL中,溶液冷至5℃,滴加浓硫酸25mL,滴加完毕后,回流反应15h。减压浓缩至干,加入二氯甲烷250mL、水250mL,分取有机层,依次用饱和碳酸氢钠溶液120mL和饱和食盐水200mL洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,油泵减压蒸馏,收集98~100℃/0.27kPa馏分,得无色油状物(7)22.4g,收率82.1%。1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:3.84(1H,s),3.97(3H,s),7.20(1H,m),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.74(1H,d,J=8.2Hz)8.05(1H,d,J=7.0Hz)。2.72反应30min将化合物612.0g(27.8mmol)、DIPEA7.2g(55.7mmol)、pd2(dba)30.4g(0.43mmol)、xantphos0.5g(0.9mmol)加入DMF45mL中,加热至80℃,缓慢滴加4.7g(27.9mmol)化合物7的DMF溶液45mL,滴加过程持续2h,滴加完后反应30min。将反应液冷却至室温,倒入450mL水中,析出大量固体,室温搅拌15min,用3mol·L-1的盐酸调节pH至中性,室温搅拌30min,过滤得固体8,8不经干燥,直接进行下一步反应。MSm/z:472[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.62(1H,d,J=4.0Hz),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.01(1H,s),7.98(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.96(1H,s),7.82(1H,m)7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=16.4Hz,=CH-),7.41(1H,m),7.31(3H,m),6.84(1H,d,J=8.4Hz),5.96(1H,d,J=8.4Hz),3.90(3H,s),3.32(2H,m),2.50(1H,m),2.42(2H,m),2.04(1H,m),1.59(2H,m)。2.82样品的制备将上一步得到的固体8加入到由甲醇75mL和水6mL组成的溶液中,与30g对甲苯磺酸一水合物在64℃下搅拌反应4h。反应结束后,反应液冷却至室温,加入水20mL搅拌0.5h,冰水浴下搅拌0.5h,将反应液过滤,滤饼用冷甲醇冲洗,将固体用适量甲醇打浆处理,过滤,产物避光40℃下减压干燥得固体(9)10.6g,以6计,两步收率98.5%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.80(1H,s),8.80(1H,d,J=5.2Hz),8.37(2H,m),8.26(1H,d,J=17.6Hz,-CH=),7.94(1H,d,J=7.2Hz)7.81(1H,s),7.70(1H,d,J=17.2Hz,=CH-),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.43~7.27(3H,m),7.11(1H,d,J=7.2Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),2.27(3H,s)。2.9-氧-2-硫基苯磺酸土壤将化合物910.0g(25.8mmol)加入到100mL甲胺醇溶液中,在35℃下密闭搅拌反应24h。反应结束后,减压蒸干溶剂,加入甲醇20mL打浆处理,室温下搅拌3h,冰水浴中搅拌1h,过滤,滤饼用冷甲醇冲洗,避光40℃下减压干燥得粉红色固体粗品产物(1)6.5g,收率65.3%。2.10饼的干燥、干燥将6.0g(15.5mmol)粗产品1加入到250mL乙酸中,于35℃搅拌30min直至成清亮溶液,溶液冷却至室温,加入活性炭6.0g,室温搅拌3h,过滤除去活性炭