药物化学第九章 化学治疗药

第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药物

2抗病毒药物

4磺胺类药物及抗菌增效剂

33喹诺酮类抗菌药31本章主要内容抗真菌药物5抗寄生虫药

6第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents吡咯酸氯喹萘啶酸一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述西诺沙星

吡哌酸1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidicacid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述环丙沙星

氧氟沙星

培氟沙星

依诺沙星芦氟沙星氟罗沙星

洛美沙星一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述左氧氟沙星

替马沙星

司帕沙星

巴洛沙星第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓扑异构酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)来抑制DNA的合成。DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制-DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂-抑制细菌细胞生长和分裂(A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合，

A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双链切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后，切口被封上三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合，为抗菌活性不可缺少的部分。基本不可改变。（2）

B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。1.结构与活性的关系

（3）1位N上若为脂肪链烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。若为苯基或其它芳香基团取代，以2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4）

2位上引入取代基后，空间位阻，影响1位和3位取代基的立体构象，活性减弱或消失。（5）

5位取代基，综合考虑电性及立体因素对4位羰基与靶位结合的影响，以氨基的抗菌作用最佳。（6）

6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位氟代化物使药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。（7）

7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。2.结构与毒性的关系

喹诺酮类药物通常的毒性：①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；②光毒性；③药物相互反应（与P450）；④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（如7-哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。

3.结构与药物代谢的关系

（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高。（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.9~7.6。四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8-128倍，levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。左氧氟沙星环丙沙星的合成第二节抗结核药物Tuberculostatics1.异烟肼的发现

氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼氨硫脲(肝毒性)——将氨硫脲的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲——其中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物。一、合成抗结核药物2.异烟肼的衍生物肼基上的质子可被取代：R1上的氢需保留，若有取代基则无活性。R3和R2取代时保留活性。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能。异烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙3.对氨基水杨酸钠的发现-抗代谢物对氨基水杨酸帕司烟肼1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylicacid。临床上应用其钠盐。作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。药物联用：对氨基水杨酸作为乙酰化酶的底物，与异烟肼共服时，以增加异烟肼在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，该作用显得有实用价值。复方制剂：基于此点将对氨基水杨酸与异烟肼制成复合物，为帕司烟肼。4.

盐酸乙胺丁醇-随机筛选其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。抗菌机制：可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。5.

其他抗结核药物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺：烟酰胺的生物电子等排体。乙硫异烟胺：异烟酰胺的类似物，为二线抗结核药物(二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物)。丙硫异烟胺：丙基取代。1.可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH7.5时，生成两分子螯合物。2.微量金属离子的存在可使其溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。异烟肼的理化性质3.在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。4.分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。作用机制——干扰结核杆菌细胞壁合成代谢：肝毒性-肝坏死二、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）链霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）

紫霉素（viomycin）

环丝氨酸（cycloserin）

1.

利福霉素的基本结构与结构改造-大环内酰胺类

作用机制：DNA依赖性RNA聚合酶抑制剂1.

鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为4-6.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。2.

rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH4-6.5范围内。

利福平1.

食物干扰吸收，应空腹服用。2.

酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。3.

代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。4.主要代谢产物仍有很低抗菌活性。第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺类抗菌药物的发现

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamide

prontosil

prontosilsoluble一、磺胺类抗菌药物的发现磺胺醋酰

磺胺噻唑

磺胺嘧啶

磺胺甲噁唑二、磺胺类抗菌药物的作用机制-代谢拮抗-致死合成-生物电子等排Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成(lethalsynthesis)，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理(bioisosterism)。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。三、典型药物-磺胺嘧啶磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。磺胺嘧啶银，具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染。

磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌sulfadiazinumargenticum

sulfadiazinezinc三、典型药物-磺胺甲噁唑(新诺明)代谢产物-乙酰化物，溶解度小，易在肾小管结晶析出，损伤尿路-长期使用需与碳酸氢钠同服-碱化尿液，提高溶解度。复方新诺明-新诺明+TMP(p352)。三、磺胺增效剂-TMP四、磺胺类抗菌药物的构效关系（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位。且苯环不可替换。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-、R-N=N-、-NO2等。（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。（4）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。第四节抗真菌药物antifugalsdrugs抗真菌抗生素1唑类抗真菌药物

2其他抗真菌药物

3

真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。浅表真菌感染：发生在皮肤、黏膜、皮下组织等。深部真菌感染：侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等。

一、抗真菌抗生素

12非多烯类抗真菌抗生素

多烯类抗真菌抗生素

灰黄霉素(griseofulvin)西卡宁(siccanin)

制霉菌素(nystatin)两性霉素B(amphotericinB)曲古霉素(trichomycin)

制霉菌素nystatin两性霉素BamphotericinB

一、多烯类抗真菌抗生素亲脂大环内酯环

四、五、六或七个共轭双键的药效团-不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏一个氨基糖作用机制：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。选择性：对含有麦角甾醇囊(真菌)的亲和力大于对含有胆固醇囊(胆甾烷醇，人)亲和力的10倍。

二、唑类抗真菌药物唑类药物的化学结构特征分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子1．咪唑类抗真菌药物

克霉唑益康唑

咪康唑

噻康唑clotrimazole

econazole

miconazole

sertaconazole优点：体外活性高，广谱缺点：药动学性质不理想，静注毒性大，难以治疗深度真菌感染酮康唑ketoconazole

ketoconazole对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部分ketoconazole也还是被代谢，约有<1%的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有<1%的是游离形式。

ketoconazole较其他咪唑类抗真菌药物相比，既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治疗真菌病又可治疗内脏真菌病。第一个可口服的咪唑类抗真菌药物三唑类抗真菌药物

氟康唑：广泛的抗真菌谱，口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性，但体内抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。伊曲康唑：化学结构与酮康唑基本相似，但在体内、外抗真菌作用酮康唑强。口服吸收好，在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。

氟康唑（fluconazole）伊曲康唑itraconazole

甾醇是构成真菌和哺乳动物细胞膜的重要成分，同时对细胞膜上酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。哺乳动物-胆固醇，真菌-麦角甾醇。唑类药物抑制14α-去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。

N原子可以与真菌CYP450酶的辅基亚铁血红蛋白上的亚铁离子形成络合键，唑类抗真菌药的其余部分与辅基蛋白结合并相互作用，抑制了CYP450酶的脱14α-甲基过程，其结果是使聚集到真菌细胞膜的甾醇依然带有甲基基团。没有正常的麦角甾醇所具有的准确的形状和物理特性，导致膜的渗透性改变，发生泄漏，使膜中蛋白功能失常，导致真菌细胞死亡。作用机制：氟康唑的合成第五节抗病毒药物antiviralagents

抑制病毒复制初始时期的药物

1影响病毒核酸复制的药物

2影响核糖体转录的药物

3

病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性。一、抑制病毒复制初始时期的药物

1．金刚烷胺类

对称的三环状胺。抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。能有效预防和治疗所有A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株。一、抑制病毒复制初始时期的药物

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂

流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。

扎那米韦奥司他韦

DANAzanamiviroseltamivir

过渡态类似物设计方法-DANA，其与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究效果也不理想。根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦。但是zanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦(oseltamivir)。(a)唾液酸与NA的相互作用(b)GS4071与NA的相互作用奥司他韦(达菲)-GS4071的前药p363二、干扰病毒核酸复制的药物

正常细胞被病毒感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因组和蛋白在宿主细胞内大量地合成，从而导致全身性疾病。因此干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。1．核苷类代谢拮抗——嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷类抗病毒药物

阿昔洛韦：开环的核苷；缺陷：水溶性差、口服吸收少、抗药性等前药：地昔洛韦：水中溶解性增大，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦。伐昔洛韦：缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较阿昔洛韦口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦ganciclovirpenciclovirfamciclovir西多福韦cidofovir

阿德福韦adefovir

开环脱氧鸟苷衍生物前药胞嘧啶非环状核苷衍生物腺嘌呤非环状核苷衍生物2．非核苷类典型药物利巴韦林

病毒唑磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷的类似物。利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。HIV侵入宿主细胞后，逆转录酶利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。被病毒自身编码片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。3个关键酶：逆转录酶、整合酶、蛋白酶1．逆转录酶抑制剂（inhibitorsofreversetranscriptase）

逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。

（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂

1964年：齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年：用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年：发现其对HIV有抑制作用。1987年：被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。由一对苏型和赤型异构体组成，苏型不能进行磷酸化而无活性。在细胞内转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。

齐多夫定的作用机制

扎西他滨（zalcitabine，ddC）：作用机制与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。本品和zidovudine联用时，有加合和协同的抗病毒作用。通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。其主要副作用是周围神经病变。拉米夫定（lamivudine，3TC）：扎西他滨的电子等排类似物。有β-D-（+）及β-L-（－）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和齐多夫定相似。本品的骨髓移植和周围神经毒性小，但β-D-（+）异构体骨髓毒性高出β-L-（－）异构体10倍。恩曲他滨：在拉米夫定的胞嘧啶5位引入氟原子即得，对HIV和HBV均有较强的抑制作用，和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。司他夫定（stavudine，d4T）：脱氧胸苷的脱水产物，引入2′，3′-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。进入细胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录酶活性，骨髓毒性低，耐受性好。去羟肌苷（didanosine，ddI）：嘌呤核苷类衍生物，进入体内后需转变成三磷酸酯的形式而发挥作用。临床上主要用于治疗那些不能耐受AZT或对AZT治疗无效的晚期HIV感染的患者。阿巴卡韦（abacavir）：碳环核苷类药物，常用其硫酸盐，临床上和其他药物一起合用用于治疗AIDS。口服吸收好（>75%），能穿过中枢神经系统（CNS）。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。

（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂

与AZT等核苷类RT抑制剂不同——不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。

依法韦仑奈韦拉平地拉韦啶efavirenznevirapinedelavirdine

依法韦仑：野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。与zidovudine和lamivudine合用进行AIDS病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用。

奈韦拉平：专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT抗药的HIV病毒株也有效。最大的问题是快速诱导抗药性。只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors）

HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。同质二聚体，Asp25和Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一对氢键；Ile50和Ile50’与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键；肽键水解时，羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。

沙奎那韦茚地那韦

saquinavir

indinavir利托那韦洛匹那韦ritonavir

lopinavir过渡态类似物-拟肽类羟乙基-剪切的酰胺键过渡态：亚甲基——-NH-；仲羟基——sp3杂化的偕二醇第六节抗寄生虫药antiparasiticdrugs一、驱肠虫药（anthelminticdrugs）肠虫清二、抗血吸虫病药（antischistosomals）-吡喹酮异喹啉衍生物，广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用。三、抗疟药（antimalarialdrugs）恶性疟原虫

1间日疟原虫

2三日疟原虫

3卵形疟原虫3喹啉类青蒿素类嘧啶类

（一）喹啉类抗疟药物

硫酸奎宁4-喹啉甲醇类，安全指数低，已退居抗疟药物二线，但随着多药耐药的疟原虫出现，又重返一线抗疟药。1.奎宁的化学在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果，但奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用。2.奎宁的代谢化学3.奎宁的结构修饰优奎宁：无味