药剂学教学课件：第十七章 靶向制剂

第十七章靶向制剂定义靶向制剂：是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。理想的靶向制剂应具有三个基本要素：定位、控制释药、无毒可生物降解。药物的靶向按到达的部位可以分为三级：一级靶向：将药物输送到特定的器官二级靶向：将药物输送到特定器官的特定部位三级靶向：将药物输送到特定器官的病变细胞内分类按作用方式分类，靶向制剂大体可分为三类：

1、被动靶向制剂：

（自然靶向或微粒靶向制剂）

载药微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。其靶向性主要取决于其微粒大小。

2、主动靶向制剂

指以经过修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。

如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或单克隆抗体制成的主动靶向制剂，改变了载药微粒在体内的分布而到达特定的靶部位。

3、物理化学靶向制剂

应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。例如：应用磁性材料制成的磁导向制剂；使用温度敏感载体制成的热敏感制剂；利用pH敏感载体制备的pH敏感制剂；阻断靶区的血供与营养，起栓塞和靶向化疗双重作用的栓塞性靶向制剂。第一节被动靶向技术一、脂质体脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。

脂质体是一类应用最早，发展最为成熟的靶向制剂。具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系统识别、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织器官，提高药物治疗指数，减少药物的治疗剂量，降低药物的毒性。

脂质体的特点1、靶向性和淋巴定向性

2、细胞亲和性与组织相容性3、缓释作用4、降低药物毒性5、保护药物提高稳定性脂质体的分类按照包含类脂质双分子层的层数进行划分为：

单室脂质体：含有单个双分子层，粒径约2～8µm；大单室脂质体：为单层大泡囊，粒径在1～10µm之间。

多室脂质体：含有多层双分子层，粒径在1～5mm之间；水溶性药物包封于泡囊的亲水基团夹层中，而脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团的夹层中。大单室脂质体包封的药物量可比单室多l0倍，甚至数十倍。

脂质体的组成与结构组成成分：由类脂质（常用的材料为磷脂和胆固醇）为膜材及其它附加剂组成。

结构：由磷脂分子形成的脂质双分子层。即两条疏水链指向内部，亲水基在内外膜的两个表面上，组成的磷脂双层封闭小室。可以是单层也可以是多层的封闭双层结构。外形多为球形、椭圆形等。

磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图

制备脂质体的常用膜材主要有磷脂与胆固醇或VE

。

1、磷脂类磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成类磷脂等。

2、胆固醇胆固醇具有调节膜流动性的作用，以增加膜的刚性，也称为“流动性缓冲剂”。

3、VE脂质体的制备方法试剂药物（脂溶性，水溶性）磷脂+胆固醇有机溶剂磷酸缓冲液脂质体的制备方法

制备时所需的物质1、注入法：

磷脂与胆固醇溶于乙醚中温度在50-60℃的磷酸缓冲液中蒸干得粗品2、薄膜分散法类脂溶于有机溶剂减压蒸干加入缓冲液不断搅拌3、超声波分散法

（将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇（或脂溶性药物）共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，即可。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。多室脂质体只要经超声波进一步处理亦能得到相当均匀的单室脂质体。）

4、逆相蒸发法包封的药物量大

尤其适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。）

类脂溶于乙醚中加入含药水溶液，形成W/O蒸发去除有机溶剂过滤，得较大脂质体

举例：超氧化物歧化酶（SOD）脂质体

（取卵磷脂100mg和胆固醇溶于30m1乙醚中，加入用4mmol/L磷酸盐缓冲液配制的SOD溶液，超声处理2分钟，立即置减压旋转蒸发除尽乙醚，超速离心，除取未包裹的SOD，沉淀物以水清洗，离心，得沉淀，加适量缓冲盐溶液即得。）5、冷冻干燥法

（将磷脂高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂(如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物。）

举例：维生素B12脂质体（取卵磷脂2.5g分散于67mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7)与0.9%氯化钠溶液(1:1)的混合液中，超声处理后与甘露醇混合，于真空下冷冻干燥，随即用含12.5mg维生素B12的上述缓冲盐溶液进行分散，进一步超声处理，即得均匀脂质体混悬液。）制备工艺的评价1、载药量的测定重量包封率或体积包封率什么叫包封率？包封于脂质体内的药物与体系中总药量之比。根据计算单位不同可分为重量包封率和体积包封率。2、渗漏率的测定脂质体制备完成后，放置前后介质中药量差值占体系药物总量的百分率。3、给药途径与相互作用脂质体的质量评价

1、外观形态、粒径大小及分布

脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球。采用显微镜或电镜观察。其粒径大小及分布可用显微镜或电镜法、库尔特计数器、粒度分布光度仪或激光散射法等进行测定。

2、包封率的测定

包封率的测定是先经过分离，对药物含量进行测定，再计算包封率。

包封率=[脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量）]×100%常用的分离方法：

葡聚糖凝胶过滤法

超速离心法

透析法等

影响包封率的因素有：

①类脂质材料的比例

②脂质体的电荷

③脂质体的粒径大小

④药物的溶解度

3、脂质体的稳定性

以渗漏率作为衡量脂质体稳定性的重要指标。

渗漏率计算：分别测定贮存前脂质体中包封的药量和贮存一定时间介质中的药量，按下式求算：渗漏率＝（放置后介质中的药量－放置前介质中药物量）*100%/制剂中药量渗漏率指标在比较工艺、处方的筛选中有较为广泛的应用价值。通常可通过适量增加胆固醇或维生素E的用量，降低膜流动，减小渗漏率。

体外释放度在体外进行药物释放速度的研究药物体内分布（动物试验）

4、脂质体与细胞的相互作用

脂质体与细胞膜的组成相似，能增强细胞摄取，延缓耐药性。脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞和融合等。脂质体作为药物载体的应用

1、抗肿瘤药物载体利用脂质体的靶向性，可提高抗癌药物的选择性，降低化疗药物的毒副作用，提高化疗药物的治疗指数。同时脂质体能够增加药物与癌细胞的亲和力，增加癌细胞对药物的摄入量，降低用药剂量，提高疗效。

2、抗寄生虫药物载体如治疗因某种寄生虫侵入网状内皮系统所引起的利什曼病和疟疾等疾病。

3、抗菌药物载体提高抗菌作用。

4、激素类药物载体

降低药物血浆蛋白结合率，增加炎症部位药物浓度，减少了激素类药物的毒副作用。

脂质体的给药途径

1、静脉注射脂质体常见的给药途径。

2、肌内和皮下注射脂质体在注射部位吸收进入淋巴管、血液循环并广泛分布于肝、脾的单核-巨噬细胞系统中。

3、口服给药主要解决药物在胃肠道内的稳定性和吸收问题。

4、眼部给药利用脂质体与外眼组织、结膜和巩膜有较强的亲和力，增加疗效。

5、透皮给药增加亲脂性、难渗透皮肤的大分子药物的透皮能力，提高药物疗效。

6、粘膜给药主要有肺部给药和鼻腔给药等。多见于蛋白多肽等生物大分子药物非注射给药系统的研究中，主要解决吸收与生物利用度的问题。二乳剂乳剂靶向性特点是对淋巴系统的亲和性药物的淋巴转运经血液循环向淋巴转运经消化道向淋巴转运经组织向淋巴转运o/w,o/w/o型乳剂被吞噬细胞吞噬后在肝,脾,肾;w/o,w/o/w集中在淋巴系统乳剂的释药机制1、通过油膜扩散w/o型乳剂，可透过油膜扩散。2、载体传递转运亲水性物物质通过载体变为亲脂性，更易透过油膜3、复乳中含有两种不同的表面活性剂，形成乳剂后，多余的表面活性剂可形成两种胶束的混合胶束，水合离子则被包裹在亲水基向内的反向胶束中通过油膜。影响乳剂靶向性与释药特性的因素P240乳滴粒径和表面性质油相的影响乳化剂的用量和种类乳剂的类型乳滴在0.1-0.5um时,为巨噬系统摄取,在2-12um,为毛细血管所摄取,7-12um粒径可被肺机械性摄取三微球微球系指药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦即基质型骨架微粒。微球通常粒径在1～250um之间，一般制成混悬剂供注射或口服给药。药物制成微球后具有缓释长效和靶向作用。微球的类型

按照载体材料的不同，可划分为：天然高分子微球，如白蛋白微球、明胶和淀粉微球；合成聚合物微球，如聚乳酸微球。常用材料

材料多数为可生物降解材料，例如：蛋白类中的明胶和白蛋白筹；糖类中的琼脂糖、淀粉、葡聚糖和壳聚糖等；聚酯类中的聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等；此外，还包括少数非生物降解材料，如聚丙烯等。

微球的特性：靶向性释药特性

微球中药物的释放机制通过扩散、材料的溶解和材料的降解三种进行的。

影响微球释药的因素：药物的解离常数、分配系数、多晶性和粒径；

聚合物的分子量、结晶度、交联度和多孔性；

微球的孔隙弯曲度、膨胀特性、降解特性和载药量；

微球中的稀释剂、增塑剂、填充剂、扩散剂以及释放介质的pH值等。微球的制备

1、加热固化法（以白蛋白作载体，利用白蛋白受热固化凝固的性质，在100～180℃条件

下加热使内相固化并分离制备的方法。将药物与载体溶液混合后，加入含乳化剂的油相中制成油包水(W/O)初乳，搅拌下注入100～180℃的油中，使白蛋白乳滴固化成球。）

2、交联剂固化法（对于受热不稳定的水溶性药物，先溶解或均匀分散于载体材料中，采用化学交联剂如甲醛、戊二醛等进行固化，经分离制备微球。）

3、溶剂蒸发法

（将水不溶性载体材料溶解在有机溶剂中，再加入药物混匀后，加入水相中，超声乳化制成O/W初乳，继续搅拌至有机溶媒蒸发使成微球。）4、凝聚法

（制备原理与微囊中的相分离－聚集法一致。即将药物与载体材料的混合物溶液，通过外界物理化学因素的影响（相反电荷，去极化）等使载体材料溶解度发生改变，聚集包囊药物而自溶液中析出。常用的载体包括明胶和阿拉伯胶。）5、喷雾干燥法

（将药物与赋形剂的混悬液或溶液，经喷雾干燥，使溶剂挥发，得微球。该方法可避免使用有机溶剂和化学交联剂。）纳米囊与纳米球

纳米囊和纳米球均是由高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液的给药系统。药物可以包埋或溶解在纳米粒的内部，或耦合在其表面。纳米球与纳米囊的区别为：纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。

2、特点

纳米粒具有缓释、靶向、提高药物稳定性、增加药物的吸收、提高疗效和降低毒副作用等特点。注射纳米粒粒径小，不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。同时，纳米粒可保护药物不受胃肠道酶的破坏，且粒径小于500nm的纳米粒在胃肠道中可以通过淋巴结的M细胞进入血液循环。如将环抱菌素A制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊，由于其淋巴靶向性，可降低其肾毒性。

制备方法聚合法天然高分子法液中干燥法体内分布与消除主要分布于肝、脾、肺中，少量进入骨髓具有在肿瘤中聚集的倾向毫微粒给药系统转运基因的作用机制被动靶向制剂脂质体乳剂（包括微乳与复乳）微囊与微球纳米粒（纳米囊与纳米球）第二节主动靶向载体制剂

主动靶向制剂包括经表面修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。

目前研究较多的为修饰的药物载体。包括长循环脂质体、免疫脂质体和免疫纳米球等。药物载体经修饰后，疏水表面可被亲水表面代替，以减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少单核-巨噬细胞系统的组织，又称为反向靶向。利用抗体修饰，可制成定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。一、长循环脂质体

（脂质体表面经亲水性的聚乙二醇（PEG）修饰后，可增加脂质体的柔顺性和亲水性，避免单核-巨噬细胞系统吞噬，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的时间，故称为长循环脂质体(long-circulatingliposome)。长循环脂质体有利于对肝脾以外组织器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合在PEG的末端，则既可保持长循环，又可保持对靶体的识别，这被称作第三代脂质体。）PEG:Pluronic(普朗尼克

):经修饰的脂质体二、免疫脂质体

（在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。如在丝裂霉素C(MMC)脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G，在体内观察该免疫脂质体对胃癌靶细胞M85的杀伤作用。结果免疫脂质体组比相同剂量的游离MMC抑制细胞M85的活性提高4倍，细胞存活率由游离MMC的27%降至9%。免疫脂质体具有加快免疫应答和增强脂质体结合于靶细胞的能力，一定程度上可提高人体免疫功能。）三、配体修饰脂质体

（体内某些组织器官上存在有特定的受体，其配体多为糖残基化合物。用特殊的糖残基与脂质体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表面，一旦进入体内即靶向特定的组织器官。如脂质体带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取，与甘露糖残基结合的脂质体可被K细胞摄取，带氨基甘露糖衍生物的脂质体能分布于肺内，等等。）四、免疫纳米球

（将单克隆抗体与含药纳米球结合，注入体内后可实现主动靶向。先将单抗与载体材料结合后再交联载药的方法，与药物直接同单抗结合相比，因单抗受到保护而较少失活，且载药量较大。此