医院培训课件：《肿瘤化疗相关肝损伤》

肿瘤化疗相关肝损伤

肿瘤治疗相关肝损伤的原因肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗介入治疗肝功能不全药物内容提要肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13

药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治4药物性肝损伤DILI（drug-inducedliverinjury）：药物或其代谢产物引发的肝功能异常，除外其他原因。急性90%，慢性10%，3个月为界。多发生于给药后5-90天，少数延迟（>1年）。临床诊断：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。发生率：1-10/100,000,占急性肝衰竭（ALF）的10-30%，死亡率1%-10%。药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%36%为非甾体类消炎药引起的16%为特异质所致的肝损伤VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739我国：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%肝脏，2008，13(6)：463-466.文献中不同种类药物分布（12527例）嗜酸性变变性坏死炎细胞浸润细胞结构性破坏点状坏死炎细胞浸润结构性破坏肝组织病理损伤肝损伤类型免疫性肝炎自免性肝炎-疑似急性肝坏死急性病毒性肝炎-疑似急性肝衰竭淤胆型肝炎慢性胆汁淤积急性脂肪肝与乳酸酸中毒非酒精性脂肪肝肝窦阻塞综合征慢性肝炎肝纤维化消失胆汁尘埃综合症肝硬化DILI的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝细胞型＞5淤胆型＜2混合型2—5肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间。1药物引起的肝损伤分类DILI的诊断肝功能异常询问病史，排除其他病因（胆流异常、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝病、代谢和遗传性疾病、血流动力学异常）评估肝损伤类型（肝细胞型、胆汁淤积型或混合型）药物引起的肝损伤标准条件1、摄入药物后出现肝功能异常怀疑5—90天观察＜5天或＞90天2、停药后肝功能指标改善（下降50%）高度怀疑＜8天疑似＜30天为肝细胞型＜180天为淤胆型3、详细检查排除其他因素，包括肝脏活检4、二次给药，继续肝功能测试如果满足全部前3个条件即为药物相关，如果满足2个以上二次检测会议快讯用标准化的命名法和因果关系评估药物性肝损伤:临床研究总结研讨会作者：RobertJ.Fontana,1LeonardBSeeff,2RaúlJ.Andrade,3,4EinarBjörnsson,5ChristopherP.Day,6JoseSerrano,2andJayH,Hoofnagle一项DILI的严重度分析的前瞻性试验序号严重分级定义1轻度ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住院时间4重度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随以下之一情况发生：肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病）因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）5严重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY2010;52:730-742

内容提要肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13

药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治4化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病

年龄

性别基因多态性肝脏代谢功能药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加CYP4503A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性药物代谢相关因素之----基础肝病病毒性肝炎是接受MTX、6-MP患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素SeminLiverDis.2009Nov;29(4)；中华肝脏病杂志2000.08.20；8（4）：244肝脏细胞色素P450-3A4

药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺

…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶活性影响的临床意义药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加于亚平，急性自血病患儿的肝功能损害，中华血液学杂志,1992,3(6):289-290药物代谢相关因素之----性别女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性由药物导致自免肝只发生于女性蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加LucenaMI,FundamClinPharmacol.2008Apr;22(2):141-58.药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性是DILI主要易感因素NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32内容提要肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13

药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤的防治4常见引起肝损伤的化疗药（一）药物肝毒性发生情况严重情况卡培他滨高胆红素血症，通常无ALP和GGT的升高；可能与溶血有关常见（23％-25％的患者）23%的患者达到3-4级顺铂转氨酶升高常见（多见于高剂量）—脂肪肝和肝内胆汁淤积症少见—环磷酰胺VOD（高剂量或移植）常见于骨髓移植（10-25％的患者）严重和危及生命特异质反应的个案报告少见—阿糖胞苷ALT和AST升高；胆汁淤积性黄疸和肝内胆汁淤积症常见—氟尿嘧啶脂肪变性常见—肝毒性少见—吉非替尼转氨酶升高少见—伊马替尼转氨酶和胆红素升高常见（10％的患者）2-6%为4级肝坏死或肝衰竭少见致死的个案报告LancetOncol.2008;9(11):1092-101.常见引起肝损伤的化疗药（二）药物肝毒性发生情况严重情况吉西他滨转氨酶升高很常见，高达60％的患者—致命性胆汁淤积性肝毒性的病例报告少见可能是致命的伊立替康脂肪肝和脂肪性肝炎常见（25％-50％的患者）脂肪性肝炎可以增加肝切除的并发症转氨酶和胆红素升高高达25％的患者—甲氨蝶呤高剂量时，转氨酶升高多见于高剂量—长期低剂量，肝萎缩，坏死，肝硬化，脂肪变性，汇管区网络连接纤维化长期使用（例如，在类风湿关节炎）或累积剂量＞2克—奥沙利铂血管的变化；肝窦阻塞或扩张综合征常见（20〜80％的患者）可能会增加并发症，但不增加肝切除后的死亡率紫杉醇转氨酶和胆红素升高高剂量的患者中，高达37％—LancetOncol.2008;9(11):1092-101.利妥昔单抗多种化疗药物可导致肝功能的损伤化疗药物又可激发原发性肝病的恶化肝脏功能影响化疗药物剂量的制定合理评估与保护化疗患者肝脏功能非常重要化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗相关性肝损害的预防—化疗前化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药

常见化疗药物剂量调整药物胆红素转氨酶碱性磷酸酶剂量调整阿糖孢苷升高50%剂量，实时监控放线菌素D升高50%剂量，实时监控阿霉素20-51μM51-85μM＞85μMALTorAST为2-3倍正常值ALTorAST＞3倍正常值75%50%25%0%依托泊苷25-51μMAST＞18050%柔红霉素20-51μM51-85μM＞85μM75%50%0%5-氟尿嘧啶＞85μM0%长春新碱升高50%丙卡巴肼＞85μMALT

orAST＞1800%紫杉醇＜1.5mg/dl1.6-30mg/dl73mg/dlAST为2倍正常值75%40%25%31TheOncologist.2001.6:162-176举例1:环磷酰胺标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药

CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%肝功能异常时调整剂量方案BIL3.1-5mg/dL或AST≥180IU/L时，减量25%BIL≥5mg/dL时，建议停用环磷酰胺KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176赵林等.抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略,癌症用药剂量：1000mg/m260％的患者出现转氨酶增高ALT升高：无需调整剂量胆红素升高：剂量减少20%（即800mg/m2），如果能够耐受可再增加举例2：吉西他滨

举例3：伊马替尼减量/停药肝功能通常可以恢复减量或停药1w左右大多可恢复0.5%患者需要永久停用imatinib停药以及恢复治疗的指征：停药：BIL>3ULN或ALT>5ULN时暂停，恢复应用：BIL恢复至<1.5UL