TOC在清洁验证使用中的局限性

TOC进行清洁验证的局限性

1、进行测定的成分必须含有碳

2、进行测定的成分必须溶于水

3、不是专门针对碳的含量测定

第3条应当说成含碳检测不含有专属性，即检测到的物质不完全是目的C物质，而是全部有机物的含碳量。即使如此，按照此法进行清洁验证，应当说比专属性检测办法更苛刻，由于按照此法测得的残留值如果符合残留程度原则，那么使用专属性检测办法测得的残留值就更能符合残留程度原则。此时TOC测得的值能够理解为“最差状况”。另外，它的局限性不能用于测定无机含碳化合物的浓度GE公司的TOC仪最小检出限0.5ppb，完全能够用于清洁验证。GE用的是薄膜过滤性电导检测，其敏捷度度可达0.03ppb。GE的TOC采用的是紫外氧化，薄膜电导检测法，紫外灯3各月要换一次，好几千块，薄膜也是耗材，过期老化，影响电导检测极限和精确度，一张4千块，一年正常的耗材下来要2-6万人民币，加上仪器硬件问题维修费用，需要多少费用，大家自己算去吧！

现在好了，用的是美国OI公司的，一年耗材不到800块，检测线2ppb-30000ppm，还能够做清洁验证做清洁验证总有机碳含量范畴规定要大些的，GE的TOC检测范畴是0.02ppb-50ppm，最高只能到50ppm，做清洁验证比较困难！GE也有电导微分计算的TOC仪器---Checkpoint

1.GE的TOC对样品能够充足氧化,测量更精确,测量范畴:0-1000ppb

2.分析时间为15秒,持续在线,实时动态

3.机器内部已经含有内置泵(方便顾客做SST和现场校正)

4.不仅仅带有4-20mA输出功效,还带有远程控制功效

(不用专用软件上互联网就能观察现场TOC的运行状态)

5.IQ/OQ/PQ文献能够提供

6.能显示中文菜单,含有中文阐明书,方便操作人员使用和维护

7.在屏幕上不仅有数字显示,还会有曲线反映变化趋势,及早发现

水质变化

8.在定价和耗材上费用上相对较低,省费用

9.符合FDA认证规定,以GE的验证文献作为蓝本,权威

10.购置通用电气产品(大公司)可靠,放心化学需氧量。为理解释清晰。我复制粘贴某些内容所谓化学需氧量（COD），是在一定的条件下，采用一定的强氧化剂解决水样时，所消耗的氧化剂量。它是表达水中还原性物质多少的一种指标。水中的还原性物质有多个有机物、亚硝酸盐、硫化物、亚铁盐等。但重要的是有机物。因此，化学需氧量（COD）又往往作为衡量水中有机物质含量多少的指标。化学需氧量越大，阐明水体受有机物的污染越严重。化学需氧量（COD）的测定，随着测定水样中还原性物质以及测定办法的不同，其测定值也有不同。现在应用最普遍的是酸性高锰酸钾氧化法与重铬酸钾氧化法。高锰酸钾（KmnO4）法，氧化率较低，但比较简便，在测定水样中有机物含量的相对比较值时，能够采用。重铬酸钾（K2Cr2O7）法，氧化率高，再现性好，合用于测定水样中有机物的总量。有机物对工业水系统的危害很大。含有大量的有机物的水在通过除盐系统时会污染离子交换树脂，特别容易污染阴离子交换树脂，使树脂交换能力减少。有机物在通过预解决时（混凝、澄清和过滤），约可减少50%，但在除盐系统中无法除去，故常通过补给水带入锅炉，使炉水pH值减少。有时有机物还可能带入蒸汽系统和凝结水中，使pH减少，造成系统腐蚀。在循环水系统中有机物含量高会增进微生物繁殖。因此，不管对除盐、炉水或循环水系统，COD都是越低越好，但并没有统一的限制指标。在循环冷却水系统中COD（DmnO4法）>5mg/L时，水质已开始变差。chemicaloxygendemand.国际上普通还是用BOD，由于要考虑cost的问题。但是由于BODtests的局限性，因此COD与TOC作为correlation系数，来修正approximatequantityofoxygen。COD能拟定水样中悬浮物或不溶物的饱和程度。清洁验证方案建立的核心环节和实施程序作者:刘华本所属类别:工作交流/单位:浙江佐力药业股份有限公司关键字:清洁验证验证方案核心环节最低残留程度摘要:通过对清洁验证现状分析，寻找制药公司清洁验证方案建立的核心环节和实施程序，确保清洁验证的可靠性、合理性。正文:药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的核心方法之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确规定，是GMP检查认证不可或缺的部分。但现在清洁验证由于验证过程繁重，技术规定高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。笔者结合数年验证经验和参加清洁验证亲身体会，就清洁验证明施过程的难点和实施程序加以整顿和明晰，以期能为广大制药公司清洁验证工作提供参考。清洁指通过清洗后的设备中的残留物（涉及微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的办法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达成预定的清洁原则。从清洁和清洁验证的概念和规定能够看出，首先要清晰清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程与否合用该产品的清洗办法和程序进行验证，另首先多个产品共用设备时，本次生产的产品残留与否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。明确清洁验证的目的，才干有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。清洁验证方案制订和实施有下列核心环节和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，重要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，另首先溶解度及其它。列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法精确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。理论计算出来的允许残留量最低程度是与共用设备的总表积息息有关。二、全部产品中主成分允许残留量最低的程度（worstcase)的拟定。最低残留程度拟定是清洁验证方案制订的难点之一，普通拟定办法重要有三种：（1）肉眼观察程度（约10μg/cm2)。（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDTdailydoseintake日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。对于生理活性强的物质其安全系数为1/10000。（3）以分析办法的能力拟定的残留浓度程度10ppm（十万分之一，或10mg/kg)。其中以MTDD最惯用，有关文献已有具体拟定办法［1］。将MTDD法计算出来的最小残留量除以共用设备和器具的总面积（假设残留物均匀地分布在设备表面），算出单位面积上的最低程度残留，再与（1）（2）程度进行比较，取较小者为最后最低残留程度。三、清洁办法优化，拟定最难清洁产品，制订清洗规程。考察各品种的清洗办法和清洁剂与否相似。针对清洗规程建立清洁验证方案，原则上不同的清洁规程应分别建立清洁验证方案。但考虑实际状况，为一台（组）设备制订多个不同产品的清洁规程并不可取，由于每个清洁规程进行验证的工作量过于庞大，并容易在使用过程中造成差错。可行做法有两条：一是在全部涉及产品中选择最难清洁的产品为参考产品，以全部产品中允许残留量最低的程度为原则（worstcase),优化设计足以去除该产品以达成残留量程度的清洁规程。验证以该程序为对象，只要证明能达成规定，则该程序合用于全部产品的清洁。二是从环保和节省考虑，可选择一种典型的产品进行清洁规程的制订及验证。但必须在规程中指明该清洁办法适于用哪些产品，及为避免差错所采用的必要方法。最难清洁产品重要根据产品活性成分溶解性，合用的清洁剂和允许残留程度进行优化选择，优选原则在药品生产验证指南[2]已有叙述。四、残留物检查办法确实立和验证。办法验证应有足够的专属性和敏捷度。涉及精密度、线性范畴和回收率实验。普通规定线性范畴应达残留物程度的50%－150%，精密度RSD不大于10%，回收率不低于50%。在寻找检查办法的时候，尽量使用药典或国标已有的办法，最低检测限和最低最测量能满足实验规定，检查办法的验证药品生产验证指南和多个参考书中都有具体叙述，华瑞制药在“清洁验证中的办法验证”[3]叙述较为全方面。在使用棉签擦拭取样，采用UV办法检测时，应有用空白棉签配制的空白液做空白对照，以扣除棉签中可能含有的荧光物质对实验的干扰。五、设备取样回收实验。此实验容易被无视，当我们使用擦拭法取样时，由于设备材质不同，设备表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差别，对采样成果会有不同程度的影响。即使检查办法验证中已有回收率实验，但那是抱负化的回收实验，不能反映实际设备擦拭取样的状况。要对不同设备表面，甚至是不同部位进行取样回收率实验，实验的办法可参考检查办法验证时回收率实验的程序，配制一定浓度的待物质喷洒在一定区域的设备表面上，按规定程序擦拭，采用验证过的检查办法检测，其回收率亦不低于50%。六、清洁验证方案获得同意后，应严格按方案执行。验证明施前要首先拟定取样工具、取样溶剂、取样位置和取样计划。特别要关注最难清洁部位的取样，规定最难清洁部位要取到样。生产结束时，按制订的清洗规程草案实施清洗，清洗完毕后待设备表面凉干后方可取样。取样完毕后要有防止取样溶剂对设备污染的方法。取样人员应通过专门培训合格。取完样应尽快送实验室按验证的检查办法进行检测，及时统计数据。七、验证成果分析。当检测成果出来时应计算出单位面积的残留，其单位面积的残留应不大于最低残留程度的原则。为证明清洁规程的可靠性，验证明验必须重复多次，普通持续进行3次实验，全部数据都符合程度原则方可。若验证成果超出规定程度范畴，在排除取样和检查干扰因素外，应对清洗规程重新修订，分析因素，再验证直至符合规定。只有通过验证并符合规定的清洗规程才可同意使用，并严格按规程清洗设备。有下列状况之一的应进行再验证：1.清洁剂变化或清洁程序作重要修改；2.增加生产相对更难清洁的产品；3.设备有重大变更；4.清洁规程有定时再验证的规定。本文清洁验证重要是针对制剂设备表面用擦拭法取样的验证程序，对于化学原料药不再叙述之列，除擦拭法外，尚有采用取最后淋洗液检测最低残留程度，本程序基本合用，取最后淋洗液办法普通有两种，一种是按清洗规程清洗后，取最后一次的淋洗液，检测出淋洗中被拟定残留物的浓度，根据最后一次淋洗液的量计算出残留量，再除以共用设备总表积，计算出单位最低残留程度。另一种是清洗完毕后，取定量的纯化水或蒸馏水加入共用设备之中使其充足接触设备表面，取样检测，根据加入量和总表面积计算出单位面积最低残留程度。只但是最后淋洗液残留物浓度普通很低，普通很难检出，要通过对淋洗液进行浓缩后才干检测到，对成果有一定影响。有文献报道采用总有机碳法（TOC）[4]和电导率法进行清洁验证，此法存在一定局限性，只有当残留物含有炭元素或在溶液中存离子态才干反映出真实残留状况。参考文献：[1]陈雯秋.清洁验证合格原则的制订.医药导报，5月第24卷第5期P452－453.[2]国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（）.化学工业出版社.[3]陈雯秋.清洁验证中的分析办法验证.中国药业杂志.第14卷第4期P17－19.[4]邹大光，袁曦.一种清洁验证新办法－TOC法.中国药事杂志.第16卷第1期P19－20.清洁验证清洁,验证方案名称：清洗取样办法验证方案

目

录

1.概述

2.目的

3.范畴

4.职责

5.验证合格原则

6.化学残留取样

7.检查办法的验证

8.结论及评价

9.附录

1.概述：

1.1我司原料药生产车间重要产品:×××××，×××××干燥、混合设备作为通用设备使用。因此须通过清洁验证拟定清洁办法，消除药品交叉污染及微生物污染。

1.2设备清洗取样办法有洗液法和棉签取样法。洗液法是取清洗过程中最后洗出液作为被检样品的办法，合用于反映釜等设备内部残留物的测试，在实验方面必须根据检出的敏捷度规定洗液量，易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的核心点。棉签取样是用含有生理盐水或其它溶剂的棉签等擦拭指定的区域面积，合用于混合机、干燥机、生产周转容器等表面残留物的测试，取样部位必须选择生产设备难擦拭地方，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的核心点。

1.3精干包车间所用的重要设备大致分二类：

1.3.1易拆洗设备：如滤筒式单机除尘净化机组、混合机等。

1.3.2不能拆洗的固定设备：结晶釜、离心机等。其中离心机不同品种使用专用离心袋，产品不直接与离心机相接触。结晶釜不同品种使用专用结晶釜，以确保产品之间不发生交叉污染。

1.4根据工艺规定设备清洁办法不同分为二组分别制订验证方案

1.4.1产品A精制使用水为溶媒，取正常批量，将更换的B品种取最小批次量，以使A品种在下一品种B中的残留量具代表性、验证后的清洁办法含有效的安全性。

1.4.2使用有机溶媒精制的品种使用专用结晶、离心设备。这类设备清洁验证或停车较长时间后重新开车时的清洁、消毒办法验证根据具体状况进行补充验证（取样检查）。

1.4.3对于专用设备（指用于同一品种生产）最少做持续3次的清洁验证，对于一台非专用设备（指用于多品种生产）每种产品必须作验证且最少作持续3次的清洁验证，如清洗办法完全相似（涉及清洁剂），则可选择最难清洗的产品进行。

1.4.4对使用清洁剂的清洁SOP应验证被除去后可达成一种安全原则。

2.验证目的：

通过对清洗取样办法的回收率实验，评价取样办法的有效性、代表性和科学性，并为证明清洗办法有效性提供基本根据。

3.验证范畴：淋洗法取样和棉签法取样。

4.职责：

4.验证职责：

4.1.验证委员会：负责验证方案及报告的同意并组织协调验证工作，签发验证证书。

4.2.验证组长：

4.2.1.负责验证方案的起草。

4.2.2.负责验证的协调工作，以确保本验证方案的顺利实施。

4.2.3.负责验证报告的审批。

4.2.4.负责发放验证证书。

4.2.5.负责再验证周期确实认。

4.3.设备部：

4.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。

4.3.2.负责仪器、仪表、量具等的校正。

4.4.3.负责设备的维护保养。

4.4.质保部：

4.4.1.负责验证方案审核。

4.4.2.负责取样及对样品的检查。

4.4.3.负责收集验证统计，并加以分析后，起草验证报告。

4.4.4.负责验证数据及成果的审核。

4.5.生产部：负责组织验证方案的实施。4.4化验室：

4.6负责完毕验证中的有关检测任务，确保检查结论对的可靠。

5.验证合格原则：

5.1目检无残留物（目检可达成

μg/cm2残留水平）；

5.2本批产品总残留在更换品种的第一批产品中的比例＜0.1%；

5.3接触产品设备的微生物残留

取样办法

细菌总数

大肠杆菌

洗液法

≤100CFU/ml

不得检出

擦拭法

≤50CFU/棉签

不得检出

5.4清洁剂残留：

最后淋洗液吸取度≤

，波长范畴

。

6.化学残留取样办法验证：

6.1取样部位：

6.1.1直接接触药品的部位。

6.1.2最难清洗的部位。

6.1.3设备中不同材质其含有代表性的部位。

6.2取样办法

6.2.1淋洗法：

生产制造部按清洗程序清洗合格后，向质量确保部提出请验申请。化验员取样前，首先应目视设备内表面，如无可见残留物。根据淋洗液流经设备的路线，选择淋洗路线的排水口为取样口采集，最后一次冲洗后，取最后冲洗水作为检测样品。

6.2.2棉签取样法：

是用含有纯化水的棉签等擦拭指定的区域面积，合用于多个生产工具和容器表面残留物的测试，取样部位必须选择生产设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洁验证的核心点。

6.3取样办法的验证

6.3.1验证根据：

ICH

Q7a12.8（ValidationofAnalysiticalproctdure）

《药品生产验证指南》（）

6.4取样回收率实验：

6.4.1计算回收率供清洁验证中计算残留量用，即将实测成果除以回收率。

6.4.2最大允许残留量的拟定举例：

根据结晶釜清洗验证可接受的原则，清洗后罐内残留的总量≤下批最小投料量的0.1%。以下批最小产料量为80Kg，罐内表面积为

cm2。一块20cm×20cm不锈钢板的面积为400cm2。

⑴设备允许残留总量：80Kg×0.1%=80g

⑵每cm2允许残留物的量：

⑶板上最大允许残留量：

制板办法：

精密称取总混后药粉191mg于喷瓶中，再用100ml乙醇溶解后，将其均匀地喷在1块20cm×20cm平整光洁的编号的不锈钢板上（材质和设备材质相似，板上应预先编好序号），晾干，再用10ml乙醇洗瓶后喷于板上，用烘箱烘干备用。按上法重复4次实验。

清洗溶剂：

⑴纯化水：。

⑵乙醇：×××××。

淋洗取样法：

取上述制好的不锈钢板一块，置于一种150ml的干净烧杯上方，用25.0ml精密量取的纯化水（乙醇）从左向右向下冲洗含有总混后药粉的一面,保持不锈钢板的上下方向不变，同法再用淋洗液重复4次，然后使不锈钢板的上下方向颠倒一下，同法再用淋洗液重复5次后，将收集的淋洗液保存备检。同法解决其它四块不锈钢板，将分别收集的淋洗液保存备检（收集各淋洗液的烧杯应预先编好序号）。

棉签取样法：

精密称取总混后药粉约191mg于喷瓶中，依上述办法制备不锈钢样板一块，划成四等份，每份面积100cm2，用浸过纯化水（乙醇）的棉签擦拭钢板的表面（面积100cm2），将棉签用力使其弯曲，平稳而缓慢擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个取样表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭；但与前次擦拭移动方向垂直（以下图）。将蘸有样品的棉签置于一种装有纯化水的100ml干净锥形瓶中，摆动多次，待棉签上肉眼观察无明显残留物后用纯化水再冲洗三次，合并洗液，依上法解决保存备检。同法在其它部位制备样液四份备检（收集各样液的锥形瓶应预先编好序号）。

取样回收率可用二甲苯溶解制板，淋洗时先用25.0ml二甲苯1次，同法再用乙醇淋洗5次，收集淋洗液备检；如用棉签擦拭应用乙醇浸润再按上述同法操作。

7.检查办法的验证

7.1分析办法：采用紫外分光光度法。用对照品比较法计算。

7.2办法验证涉及检测程度、精密度、线性范畴和回收率实验。其中线性范畴应达成残留物程度50～150%，精密度RSD＜10%，回收率不低于50%，多次取样回收率RSD不不不大于20%。

7.3取样办法验证成果统计

7.3.1淋洗法

样品名称：

表1

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

平均回收率

回收率RSD

样品名称：

表2

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

平均回收率

回收率RSD

样品名称：

表3

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

平均回收率

回收率RSD

7.3.2棉签取样法

样品名称：

表1

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

6

2

7

3

8

4

9

5

10

平均回收率

回收率RSD

样品名称：

表2

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

6

2

7

3

8

4

9

5

10

平均回收率

回收率RSD

样品名称：

表3

板号

锥形瓶号

称样量（g）

测量值（g）

回收率

1

6

2

7

3

8

4

9

5

10

平均回收率

回收率RSD

8.成果结论及评价

8.1验证小组对上述各项的检查与确认成果进行综合评价，确认该取样办法与否达成验证可接受原则，并应做出该取样办法能否用于设备清洗后物料残留量测定的计算。

8.2结论：由验证小组负责收集各项验证、实验成果统计，根据验证、实验成果起草验证报告并拟定再验证周期，报质量确保部审核。

9.附录

序号

华瑞支招药厂清洁验证

【来源：《中国医药报》】在药品生产结束后，必须采用有效的清洁剂和清洁办法将制药设备中的残留物和微生物去除，而清洁验证是检查清洁方法与否有效的重要手段，也是我国GMP规定执行的内容。无锡华瑞制药有限公司通过的生产实践，在实施清洁和清洁验证方面总结出了一套经验。即：选择适宜的清洁剂和清洁办法是清洁验证中最核心的第一步。在实施清洁和清洁验证中，首先要考虑选用何种清洁剂，然后应制订有关的清洁程序、取样和检查办法、合格原则等。分析残留物性质清洁效果受多个因素影响，如残留物的性质、待清洁设备表面的材质、清洁剂的使用办法等等。残留物，即设备表面存在的任何不应有的物质或潜在污染物，普通是最后产品、活性成分或在生产过程中产生的其它物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。拟定残留物的性质对清洁程序来讲是最基本的环节。明确潜在污染物的性质就可根据其化学性质来选择使用何