呼吸兴奋剂资料

PAGE1PAGE5第五章呼吸兴奋剂一、概述呼吸兴奋药(respiratorystimulants)是一类能够直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢而兴奋呼吸的药物，这类药物可以使呼吸加深，改善通气质量，用以治疗呼吸衰竭。呼吸衰竭是临床常见的重症和急症，其发病率均较高。据统计，全球每年死于肺炎的儿童约700万，其中很大一部分是死于呼吸衰竭。呼吸衰竭是指气体交换不能满足组织或细胞代谢需要的病理过程。它可由吸入空气的变化，肺内气体交换障碍，循环功能障碍，或气体输送系统障碍所致。按引起呼吸衰竭发生的始发部位，可以分为中枢性和外周性呼吸衰竭。呼吸衰竭分为两型，I型仅有低氧血症而无高碳酸血症，以换气障碍为主，II型为有低氧血症加高碳酸血症，以通气障碍为主。呼吸系统可分为两个部分，一个是司气体交换的器官如肺，另一个司肺通气的“泵”，包括胸壁、呼吸肌、控制呼吸肌的中枢神经系统，两者为生命要害器官。据此呼吸衰竭也可分为两类：一类为“泵”衰竭，这类呼吸衰竭与中枢性及周围性呼吸障碍有关，表现PaO2升高，继之出现低氧血症，另一类称为“肺”衰竭，由肺实质病变所致，表现为低氧血症，PaO2开始正常或降低，以后因呼吸肌疲劳而升高。呼吸肌疲劳是指呼吸肌收缩减弱，不能产生足够通气量所需的驱动压。其原因是由于呼吸肌负担增加及呼吸肌收缩力下降所致。引发呼吸衰竭的原因很多，以呼吸道疾病最为多见，其次为急性传染病、先天性心脏病、败血症等。细分可以归纳为以下几类：(1)呼吸中枢抑制：中枢感染(脑膜炎、脑炎、败血症)，脑外伤(产伤、颅内肿瘤)；(2)中枢神经抑制药过量：吗啡、地西泮或巴比妥类药物过量，孕产妇镇静药过量；(3)肺弥散缺陷：肺水肿、肺纤维化、胶原性疾病；(4)红细胞与血红蛋白不足：贫血、出血；(5)动脉血的化学改变：严重窒息(高碳酸血症、低氧血症)等；在临床上，呼吸衰竭的治疗包括用物理的方法——机械通气，和化学药物——呼吸兴奋药的应用，此外还有给氧、抗感染等治疗措施。30多年来，由于机械通气技术的迅速发展，其作用已经得到充分肯定，成为治疗呼吸衰竭的重要手段。而呼吸兴奋药因疗效不一，长期存在争论。但是呼吸兴奋药也有自己的优点，如使用方便、经济、便于普及推广，并且可以避免机械通气可能出现的一些严重并发症。另一方面，许多慢性呼吸衰竭失代偿患者经使用机械通气抢救挽回生命后，需要寻求简单的长期家庭治疗措施，因而呼吸兴奋药重新引起临床医生的重视。这类药物除了对呼吸中枢有一定兴奋作用外，一般对血管运动中枢也有一定的兴奋作用，并能使咳嗽加强而使分泌物易于咳出。但是，我们应当清楚地知道，这类药物对呼吸的兴奋作用是有限的，因此，对于急性呼吸衰竭的治疗，首先应保持呼吸道的通畅，同时采取机械通气、吸氧、输液、抗感染等综合治疗措施，并根据病情合理地使用呼吸兴奋药，以取得最佳疗效。二、呼吸兴奋剂的作用机理及其分类(一)呼吸的调节正常的呼吸具有自动节律性，日夜不停。这种自动呼吸受到脑干网状结构中存在的具有自动节律的呼吸中枢支配，呼吸中枢统一调节全部呼吸肌的活动，包括呼吸的深度和频率，呼吸中枢又受到身体内外的各种刺激反射和大脑皮质的调节。呼吸肌肉是骨骼肌，因此呼吸也受大脑皮质的控制，可以进行随意呼吸。呼吸肌由膈肌和肋间肌组成。膈肌受膈神经支配，膈神经元在颈脊髓灰质前角；肋间肌受肋间神经支配，肋间神经元在脊髓灰质前角。单纯的脊髓神经元不能自动发放节律性神经冲动。位于延脑脑干网状结构的呼吸中枢有司吸气的神经元和司呼气的神经元组成，在功能上相互拮抗，分别称为吸气中枢和呼气中枢，在CO2或H+的刺激下，交替发生兴奋和抑制。当吸气中枢兴奋时，一方面抑制呼气中枢的兴奋，一方面同时传出下行冲动，刺激脊髓中支配吸气的神经元，引起吸气活动。吸气中枢兴奋较弱时，吸气肌收缩也较弱，吸气中枢兴奋较强时，吸气肌的收缩较强，参加收缩的吸气肌也较多。吸气中枢兴奋一段时间后，兴奋性减低，同时呼气中枢发生兴奋。当呼气中枢兴奋较弱时，仅抑制吸气中枢的兴奋，使吸气肌松弛，引起被动行呼吸运动。当呼气中枢兴奋较强时，同时还传出下行冲动兴奋脊髓中支配呼气的神经元，使呼气肌收缩，引起主动呼气。呼气中枢兴奋一阵后，兴奋性降低，吸气中枢又发生兴奋，抑制呼气中枢，开始吸气，形成呼吸周期，周而复始。呼吸运动既受到来自呼吸器官自身的各种感受器传入冲动的反射性调节，也受到其他许多传入冲动的反射性调节以及高级神经活动的调节，而反射调节可分为呼吸器官的感受器反射调节和化学感受器反射调节。感受器反射包括肺牵张感受器反射、肺毛细血管旁感受器反射，咳嗽反射，喷嚏反射以及呼吸肌肉的本体感受器反射。而化学感受器能感受血液中的CO2过多、缺氧以及脑脊液中H+浓度升高等变化，引起动脉血压升高和呼吸增强等反射反应。外周感受器主要位于循环系统的颈动脉体和主动脉体中，对呼吸的调节作用，颈动脉体的作用要比主动脉体大。当外周血感受器受到刺激时产生冲动，并通过发自颈动脉体的舌咽神经和发自主动脉体的迷走神经达到呼吸中枢。中枢神经系统也有化学感受器，可以感受器，可以感受脑脊液中的CO2分压升高和pH降低而引起呼吸活动加强。(二)呼吸兴奋剂的作用机理及分类呼吸兴奋剂的作用机理即是直接或间接兴奋延脑的呼吸中枢，使呼吸加快加强，增加通气量，用于防止或治疗肺泡通气降低。按其作用部位分：(1)选择性作用于呼吸中枢的药物：如多沙普伦、二甲弗林、戊四氮、贝林格、普西酰胺等。(2)选择性作用于外周化学感受器的药物，如阿米三嗪、洛贝林等。(3)对呼吸中枢和外周感受器均有作用的药物，如尼可刹米、阿米苯唑、香草二乙胺、CO2、H+等。三、呼吸兴奋剂的应用原则可发生肝毒性和消化道溃疡穿孔。洛贝林Lobeline本品又名山梗菜碱，是桔梗科植物山梗菜碱中所含的生物碱，为哌啶衍生物，现已人工合成。【药理作用】洛贝林对呼吸中枢无直接兴奋作用，但有烟碱样作用，主要通过刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器(N受体)，反射地兴奋呼吸中枢。本品作用迅速但呼吸兴奋时间很短暂，一次给药其作用仅维持数分钟，常需持续给药才能取得疗效。【临床应用】主要用于各种原因引起的呼吸抑制或呼吸停止。临床上常用于新生儿窒息、小儿感染做所致的呼吸衰竭和一氧化碳中毒。静脉注射疗效显著，成人静注每次3mg，必要时每30分钟重复使用。新生儿窒息可注入脐静脉每次3mg。也可以肌内或皮下注射，剂量与静脉注射相同。但也有报道认为其疗效可疑。【不良反应】本品安全范围大，常用剂量不易致惊厥，可有恶心、呕吐、呛咳、头痛、心悸等，剂量较大时能引起心动过缓、传导阻滞，有时可以出现明显的心动过速。特大剂量可致惊厥和呼吸抑制。二甲弗林Dimefline又名回苏灵。【药理作用】本品对呼吸中枢有直接兴奋作用，其作用比尼可刹米强100倍，能增强肺换气量，一次静脉注射12-15mg可明显提高血氧饱和度，降低动脉血CO2分压。亦有报道用二甲弗林治疗支气管炎、肺气肿等引起的呼吸衰竭，能改善这些病人血中CO2滞留程度。本品安全范围宽，较尼可刹米和普西酰胺大，但剂量过大亦可引起肌肉抽搐或惊厥。【临床应用】可用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。临床上常用于中枢抑制药过量所致的中枢呼吸衰竭。口服，一次8-16mg，一日2-3次；肌内注射，每次8mg，静脉注射，每次8-16mg，亦可将16-32mg的二甲弗林用500ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注。【不良反应】有恶心、呕吐、皮肤烧灼感等。过量较易引起肌肉抽搐或惊厥，小儿尤其易发生，有惊厥史者慎用，孕妇禁用。戊四氮Pentetrazole又名戊四唑，为人工合成的杂环化合物。【药理作用】对脑和脊髓均有兴奋作用，主要兴奋脑干，能直接兴奋呼吸中枢，使呼吸增加，其作用迅速、强大和短暂。对延脑血管运动中枢仅在其功能低下时才表现出来，使血压回升二改善循环，对心脏和血管无直接作用，由于直接兴奋迷走神经中枢可致心率减慢。剂量过大可直接兴奋大脑和脊髓，表现为强烈的阵挛性惊厥，其后发展为强直性惊厥。据认为，本品对中枢神经系统的兴奋作用是降低-氨基丁酸样作用，从而提高了中枢神经系统兴奋性。【临床应用】可用于各种原因所致的呼吸抑制，如急性传染病、乙醇过量引起的中枢性呼吸抑制，也可用于巴比妥类药物中毒。皮下、肌内或静注，每次0.05-0.1g，极量0.3g。必要时2小时1次，至苏醒为止。但由于本品安全范围小，现临床上已少用。吗啡中毒时，戊四氮和二甲弗林均能加重脊髓的兴奋而导致惊厥，故禁用。【不良反应】易致惊厥。反复应用较大剂量的戊四氮可致大脑皮层缺氧，导致弥漫性变性和坏死。贝美格Bemegride又名美解眠，megemide。【药理作用】本品能直接兴奋呼吸中枢，使呼吸增快，血压微升。作用短暂，安全范围狭窄，如剂量过大或注射速度太快也兴奋大脑、脑干和脊髓，易引起惊厥。本品起效迅速，作用维持时间短，一次静注其作用维持10-20分钟。【临床应用】用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制，尤其适用于巴比妥类和水合氯醛等安眠药中毒的解救。静注每次50mg，每3-5分钟可重复一次，直至症状改善。也可将50mg贝美格加入300-500ml生理盐水中缓慢静滴。【不良反应】剂量过大或静脉注射速度过快可引起恶心、呕吐、腱反射亢进、肌肉抽搐，甚至惊厥。香草二乙胺Ethamivan又名益迷兴，乙迷奋，Emivan。【药理作用】本品能直接兴奋延脑呼吸中枢，并通过刺激颈动脉化学感受器反射性地兴奋呼吸中枢，呼吸兴奋作用较强，能增加机体对二氧化碳的敏感性，正常人静脉注射0.5-1.5mg/kg即能迅速和明显地增加潮气量，作用时间短，只能维持10-30分钟，故静脉滴注给药较合适。【临床应用】用于中枢性呼吸和循环衰竭、麻醉药和其他中枢抑制药的过量中毒。静脉滴注一般用量为每分钟0.05-0.15mg/kg，总量0.5-1.5mg/kg。静脉注射5%溶液5-10ml，每10分钟一次，出现不良反应后立即停止。本品亦可以口服，每次20-60mg，一日2-4次。【不良反应】有全身瘙痒，另可出现咳嗽、喷嚏、喉痉挛等，超剂量亦可引起惊厥。癫痫病人禁用。普西酰胺Prethcamide本品是由等量的克罗乙胺(Crotethamide)和克罗丙胺(Cropropamide)的混合物。作用与尼可刹米相似，治疗量能加深呼吸深度而不影响呼吸频率，呼吸兴奋作用较弱，静脉注射后作用迅速而短暂。在相应的剂量下副作用较尼可刹米少见。剂量过大可产生兴奋、焦虑、打哈欠、呃逆、感觉异常等，亦可致惊厥。静脉注射疗效较可靠，常用剂量为225-450mg/次，每2-4小时1次，口服每次20mg/kg，1日3次，疗效不可靠。印防己毒素(苦味素)Picrotoxin(Pictrotox,Cocculin)【药理作用及应用】本品能兴奋延脑的呼吸中枢和心血管运动中枢，安全范围较小，较大剂量亦能兴奋大脑和脊髓，临床主要用于巴比妥类催眠药中毒所致的呼吸抑制。肌注或静注：1-3mg/次，每20分钟1次，至角膜及咽下反射恢复，小儿每次0.1-0.3mg/kg。【不良反应】较大剂量易引起惊厥，不宜用于解救吗啡类中毒，以免加重脊髓兴奋作用而引起惊厥。咖啡因Caffeine(咖啡碱)【药理作用】中枢兴奋作用较弱，小剂量增强大脑皮层兴奋过程，振奋精神，减少疲劳。剂量加大可兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，特别是当这些中枢处于抑制状态时，作用更为显著。主要用于呼吸循环衰竭。与溴化物合用可治疗神经官能症，与麦角胺合用治疗偏头痛。【临床应用】解救中枢抑制：肌注或皮下注射。安钠加注射液：常用量，皮下或肌肉注射，一次1-2ml，一日2-4ml，极量：皮下或肌肉注射，一次3ml，一日12ml。【不良反应】一般剂量不良反应少且轻，较大剂量可引起失眠、激动、心率加快及胃酸过多等，对冠心病患者有诱发心律失常和心肌梗死的危险，冠心病和消化性溃疡病人及孕妇应禁用。二氧化碳CarbonDioxide【药理作用】低浓度时为生理性呼吸兴奋剂，当空气中本品含量超过正常(0.03%)时，能使呼吸加深加快，如含量为1%，能使正常人呼吸量增加25%，含量为3%时，使呼吸增加2倍，但当含量达到25%时，反可使呼吸中枢麻痹，并引起酸中毒，故吸入浓度不宜超过7%。【临床应用】本品5%-7%与93%的氧混合吸入，用于急救溺毙、吗啡或一氧化碳中毒、新生儿窒息等。乙醚麻醉时，如加用含有3%-5%本品的氧气吸入，可使麻醉效率增加，并减少对呼吸道的刺激。【不良反应】一般无明显不良反应，但浓度过高反使呼吸中枢麻痹，并引起酸中毒。纳洛酮Naloxone又名Narcan。【药理作用】纳洛酮的化学结构与吗啡极为相似，是阿片受体的阻断剂。其本身无明显的药理效应和毒性，给正常成年人注射12mg后，不产生任何症状，注射24mg只产生轻微困倦。但是对吗啡中毒者，小剂量(0.4-0.8mg)肌内或静脉注射能迅速反转吗啡的作用，1-2分钟就能消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。纳洛酮还能兴奋新生儿的呼吸。动物实验证明，纳洛酮能明显增加4天内新生兔的呼吸频率，降低二氧化碳分压，改善通气障碍，缓解低氧性呼吸衰竭。纳洛酮兴奋新生儿呼吸的作用可能与其拮抗内源性安排阿片样物质有关。脑干生命中枢有阿片受体的密集分布，内源性阿片样物质通过降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而起抑制呼吸的作用，新生儿及早产儿周期性呼吸、呼吸暂停及低血压等与血浆及脑脊液中的内源性阿片样物质(如内啡肽)水平增高有关，纳洛酮与脑干等部位的阿片受体结合后，能有效地阻断内源性阿片样物质抑制呼吸的作用。【临床应用】适用于吗啡类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，肌内或静脉注射，每次0.4-0.8mg。静脉滴注用于新生儿窒息和婴儿窒息综合征，能明显改善其通气障碍，使临床症状缓解，纳洛酮的半衰期较短，美国FDA推荐采用连续静脉注射法。成人以每小时0.4mg的速度；儿童以每小时0.01-0.1mg/kg的速度为宜。【不良反应】纳洛酮几乎无不良反应，个别出现轻度嗜睡、恶心、烦躁及心动过速等。促皮质激素释放激素CorticotropinReleasingHormone(CRH)促皮质激素释放激素是下丘脑分泌的一种神经激素，其生理作用是调节促皮质激素激素(ACTH)的释放。近年来研究证明，CRH无论对健康志愿者还是严重呼吸衰竭的病人都有呼吸兴奋作用。这种作用与垂体-肾上腺轴无关，因为预先给予地塞米松，CRH仍有呼吸兴奋作用。静脉注射剂量为100-300ug，单次给药或者重复给药，均未见明显的不良反应。在脑室内注射CRH后可见与膈神经活动相关的呼吸增加，这证明CRH的呼吸兴奋作用是中枢性的。这种中枢性呼吸兴奋作用能被CRH的拮抗剂——-螺旋CRH所阻断。黄体酮Progesterone又称为孕酮，是一种由黄体和胎盘所产生的天然激素。本品亦有呼吸兴奋作用，作用机制不明。曾被用于治疗肥胖者低通气综合征和非梗阻性睡眠呼吸紊乱，但是作用较弱。以肌内注射给药，每次100-200mg，每日一次，男女均可注射数月。对慢性阻塞性气道疾病疗效不明显。不良反应有溢乳、紧张、失眠、困倦、眩晕、血栓性静脉炎、肺栓塞、瘙痒、皮疹、寻麻疹、过敏反应、痤疮、脱发、多毛、恶心、胆汁淤积性黄疸、头痛、发热和月经紊乱等。现在临床上已很少用于兴奋呼吸。五、呼吸兴奋剂临床应用的注意事项呼吸兴奋剂能直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢，以增加通气量，用于防止或治疗肺泡低通气。用药后可以改善呼吸功能，提高动脉血中O2分压和降低CO2分压。呼吸兴奋药的主要适应证有：(1)早产儿无呼吸和新生儿先天性低通气综合征；(2)睡眠呼吸暂停综合征；(3)特发性肺泡低通气综合征；(4)在中枢性神经抑制药过量时对抗药物对呼吸中枢的抑制；(5)预防在氧气疗法时由于解除缺氧刺激而发生的呼吸抑制与肺泡低通气现象。在呼吸衰竭时，由于CO2的持续增多，延脑呼吸中枢对CO2的刺激已经麻痹(即“CO2麻醉”)，CO2不再是兴奋呼吸中枢的主要因素，机体主要靠缺氧对颈动脉体和主动脉体的化学感受器的刺激来维持呼吸，吸氧可以纠正缺氧，在O2分压升高的同时也取消了缺氧对呼吸中枢的兴奋作用，结果使呼吸受到抑制，此时使用呼吸兴奋剂可以兴奋呼吸中枢而减少氧气疗法引起的呼吸抑制。目前大多数中枢兴奋剂对中枢神经的作用部位选择性不高。呼吸兴奋剂也是如此，它们在兴奋呼吸中