当归四逆汤现代药理研究

当归四逆汤现代药理研究

当归四逆汤源于汉代张仲景的《伤寒》。这是加热和散寒、循环和经络血脉的代表。经后世医学不断探讨与实践,本方应用范围逐渐扩大。近人又对其药理作用进行了初步研究。本文试就汤证病因病机、处方组成、临床应用和现代药理研究作一综述。1见脉细欲绝及阴血不足,不可仅以血虚证论治《伤寒论》原文曰:“手足厥寒,脉细欲绝者,当归四逆汤主之。”多数医家认为本方有温经散寒,养血通脉之功,主治血虚寒厥证,证见手足厥寒,舌淡苔白,脉细欲绝或沉细。《灵枢·邪客篇》云:“营气者,泌其津液,注之于脉,化以为血,以荣四末,内注五脏六腑……卫气者,出其悍气之骠疾,而先行于四末分肉之间。”说明只有营卫充足,才能内注五脏六腑,外注经络四肢;内外气血充盛,四肢经脉皆得充盈温养则肢温而不寒。今血虚,经脉血本不充盈,所载阳气已不足,如寒邪乘虚客之,则经脉之中阳气更虚,四肢失其温养濡润,故见厥寒而不温。《素问·举痛论》云:“寒气入经而稽迟,泣而不行,客于脉外则血少,客于脉中则不通。”血本不充,寒邪阻滞,血行更加不畅,故见脉细欲绝或沉细。心主血,开窍于舌,血虚必致心血不足,故见舌淡。寒邪内客伤阳,故苔白见寒象。成无己曰:“手足厥寒者,阳气外虚,不温四末;脉细欲绝者,阴血内弱,脉行不利。与当归四逆汤助阳生阴也。”其他见症,腹中冷痛或拘痛,或见头痛、痛经、寒疝……亦均为血虚寒凝之故。这里要注意的是,手足厥寒不同于厥逆,脉细欲绝不同于脉微欲绝。汪苓友指出:“此条乃寒中血分之证。手足厥寒与厥逆、厥冷略异。逆冷者寒深入脏,故手足不顺利而如冰,斯为厥逆;厥冷厥寒者,手足厥而自觉畏寒之甚,乃寒中于经。”(《伤寒论辨注》)吴昆曰:“是证也,自表入里,虽曰传至厥阴,始终只是阳证,与寒邪直中三阴不同,故不用吴萸、姜附辈。”(《医方考·卷之一》)尤在泾也强调:“手足厥寒,脉微欲绝者,阳之虚也,宜四逆辈。脉细欲绝者,血虚不能温养四末,并不能荣于脉中也。”(《伤寒贯珠集》)所以脉微欲绝是阳气虚衰,脉细欲绝是阴血不足。因此本方适用于血虚寒凝之厥寒,而热厥、阳虚阴盛之寒厥是应用本方的主要禁忌。关于本方主治血虚寒厥,陈氏提出不同意见,认为应是气虚寒厥。2用制备阿司匹林的方法,以温服《伤寒论》中所载处方组成为:“当归三两桂枝三两(去皮)芍药三两细辛二两甘草二两(炙)通草二两大枣二十五枚(擘,一法十二枚)右七味,以水八升,煮取三升,去滓,温服一升,日三服。”以后历代方书中都沿用此种处方,但也有人略有不同意义。下面分药味和药量两方面加以讨论。2.1方中之通草、通脱木、通利刑笔者根据接触到的现代临床报道资料,从中选出完整处方265个,统计出其药味及用量。见表1。由表1可见,本方各药味在临床应用中使用频度均较高,除大枣(72.83%)外,其他各味使用频度均在85%以上。根据病情不同辨证论治所引起的药味加减在中医临床中是十分常见的。但本方在广泛的应用范围中各药味使用频度如此之高,反映了组方的稳定性和科学性。由表中还可以看出,临床应用中关于通草与木通比较模糊。265方中,用通草者91例,占38.72%,用木通者143例,占60.85%。据李时珍《本草纲目》云:“(通草)有细细孔,两尖皆通,故名通草,即今所谓木通也。今之木通,乃古之通脱木也。宋本草混注为一,名实相乱。”柯琴曰:“通草即木通,能通九窍而通关节……”考通草与木通,在历代本草中,其原植物种类随不同的历史时期而有所变化。木通起先被称为通草入药,《唐本草》以前方剂中的通草,实际指木通,直至南唐·陈士良《食性本草》首改通草为木通,而以通脱木为通草的文献记载始自唐·《本草拾遗》。由此可见,方中之通草,即今之木通为是。今人一般认为木通苦寒,除具利水通淋泄热之功外,尤能通血脉而利关节。本方用之,既助君臣通利经脉之力,又防桂辛温燥伤阴之弊。大枣使用频度在现代临床应用中较其它几味为低(72.83%)。现代研究表明,大枣具有抗变态反应、中枢抑制、保肝、增强肌力、抑制癌细胞增殖作用。因而大枣在本方中的作用尚待进一步研究。对于本方有无姜、附曾有争议。如柯韵伯在《伤寒来苏集》中曰:“此条证为在里,当是四逆本方加当归,如茯苓四逆之例。若反用桂枝汤攻表,误矣。既名四逆汤,岂得无姜附。”钱天来亦认为本方手足厥寒由真阳衰微引起,需用姜附温复真阳。多数人认为不应用姜附,因寒在血分,用姜附会重劫其因或横散也。近人金寿山认为本方似脱落生姜。他指出本方由原有姜枣的桂枝汤衍化而来,证属虚寒,原可用姜;且本方加萸姜汤生姜用量达半斤之多,应是由本方加量而来,可能传抄者将方名中意为“加量”之“加”字误解为“加味”而擅自将本方中生姜删去;证属偏寒的新加汤、黄芪桂枝五物汤均重用生姜以散寒,本方亦应有姜。2.2治疗大作用重由于汉今度量衡制度有巨大差别,原方剂量不能直接应用于临床。按大多数人认同的折算标准一两等于15.625克计算,上方折算为现在的一服剂量约为:当归9g桂枝9g芍药9g细辛6g甘草6g通草6g大枣5枚现代方书中用量大多与按此折算出的剂量相近。表1中“现代方书用量”一栏系根据14本现代方剂书所载处方的统计值[2,3,4,6,7,17,18,19,20,21,22,23,24,25]。值得注意的是,日本汉方医学中本方用量更小,一服量仅为16克外加大枣5克(当归、桂枝、芍药、木通各3g,大枣5g,细辛、甘草各2g)。从煎服方法看,目前都用水煎,少数人主张用水酒各半煎煮。由于煎服在临床报道中很不完善,故有继续探讨的必要。现代临床及日本汉方医学中均重用大枣值得深思。陈亮斯说:“大枣之用,多于桂枝一倍有奇,以大枣能助经脉和阴阳调营卫也。且邪并肝经,木盛则侮土,甘草、大枣之用,倘兼有厚脾土而御侮之意耶?”而日本则以为重用大枣善能促进血行。由表1还可看出,如尊经方用量,则细辛一服用量达6g,已过一钱(3.125g)世皆流传“细辛不过钱”之说。《本草别录》认为细辛单用末,不可过钱匕,多则气闷塞不通而死。《会约医镜》中说:“按细辛燥烈,不可过用,过用一钱,闷绝而死。”《中药大词典》将其用量定为0.3-1钱(1-3g),而《神农本草经》将细辛列为上品,《本草纲目》说细辛辛温无毒。现代临床中细辛用量甚至可以加大到12-15克。李寿山用细辛止痛,最少量3克,最大量9克,并无不良反应,因而不信一钱之说。金氏指出可能由于采收不注意,炮制不得法,或误服双叶者贻害于人,即归之于细辛毒性太大而讹传;或把“单用末不可过一钱”传简了,因用末时吸收会多些;《伤寒论》中小青龙汤、当归四逆汤、麻黄附子细辛汤用量2-3两;他本人临床甚至用到50克,而并无副作用,疗效还比较满意,因而可能此语传错了。沈氏经过本草学考证,认为古今细辛用量不同,很可能与其古今药用部位不同有一定关系,历代本草皆纯用其根,但现在已改用全草。现代药理研究表明,华细辛挥发油对蛙、小鼠、兔等初呈兴奋作用,继即陷入麻痹状态,逐渐使随意运动及呼吸运动减退,同时反射消失,终以呼吸麻痹而死亡,呼吸先于心跳停止,并对心肌平滑肌有直接抑制作用,其镇静、镇痛、麻醉、降温作用尤为明显。综观前述,说明细辛并非无毒,但经煎煮后,其挥发油可挥发,减少毒性,而止痛作用不减。3发病时间及常用量本方作为常用经方之一,广泛应用于内、外、妇、儿各科。初杰等根据收集的370例古今医案,总结了本方的证治规律,认为该证男女均可发病,女略高于男;16-45岁发病率最高,并好发于冬季;370例病案中,排在前六位的疾病依次是:寒凝腹痛、冻伤、头痛、脉管炎、风寒痹痛及雷诺氏病(合计为60.8%),且原方药物在应用时很少减裁,大枣应用频度为55.4%,常用量为5-10枚。表2是笔者现有资料中的部分文献,均一次性报道用本方治疗10例以上的单病例。4本方法的临床疗效本方全方的现代药理研究较少报道。黄氏用水煎醇沉后的药液探讨了其温通血脉作用,结果发现:(1)降血压:使正常狗的血压降低,而心率反射性加快,推测其有扩血管作用;(2)改善心肌血氧供应:可增加离体兔心冠状动脉血流,增幅较药前达34.2%(P<0.01);同时使离体兔心率减慢,而心肌收缩幅度无增加,提示其能减少心肌耗氧量;(3)改善肠系膜微循环:增加正常兔肠系膜微循环,血流速度及流量均增加,但细动脉扩张无统计学意义;显著改善微循环障碍兔和鼠的血液流态及单位面积毛细管交叉点数。本研究所研究了本方水提液的口服效果,发现:(1)镇痛:显著抑制酒石酸锑钾和电流对小鼠的致痛反应;(2)抗炎:对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀均有抗炎消肿作用;(3)活血化瘀:显著延长小鼠凝血时间、凝血酶时间、血浆复钙时间,显著降低大鼠全血比粘度,抑制动静脉旁路血栓形成