mRNA行业深度报告：乘势而起时代新秀-20211028-申万宏源-45正式版

乘势而起，时代新秀mRNA行业深度报告证券分析师：陈烨远A0230521050001研究支持：凌静怡A0230120060001联系人：凌静怡2021.10.28每日免费获取报告1、每日微信群内分享7+最新重磅报告；2、每日分享当日华尔街日报、金融时报；3、每周分享经济学人4、行研报告均为公开版，权利归原作者所有，起点财经仅分发做内部学习。扫一扫二维码关注公号回复：研究报告加入“起点财经”微信群。。摘要mRNA技术因新冠疫情获得资源倾斜，行业进入加速期。2020年新冠疫情的爆发，Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗获批上市，标志着mRNA新冠疫苗在安全性和有效性上得到初步认可，也加速了mRNA技术的开发和应用。mRNA平台优势显著，应用前景广阔，产业链值得关注。mRNA技术具有研发周期短、生产工艺简单、免疫原性强、安全性较高等优势，能广泛应用于传染病疫苗、肿瘤免疫、蛋白替代等多领域。其在传染病疫苗和肿瘤免疫市场的远期市场空间有望突破300亿美元。广阔的市场空间也带来了上游产业链的机会，例如质粒、酶、脂质、纯化材料等多种上游材料需求的爆发。mRNA序列、递送系统、规模化生产仍需关注。mRNA存在易被降解、不稳定等问题，因此更合适的mRNA序列设计、更高效的递送系统都是需要进一步去探索的，未来规模化生产的设备也有待开发。建议关注：mRNABiotech公司：艾博生物（未上市）、斯微生物（未上市）、深信生物（未上市）、蓝鹊生物（未上市）等；mRNA上游公司：金斯瑞蓬勃生物（金斯瑞生物科技孙公司）、诺唯赞、近岸蛋白质（未上市）等。风险提示：技术路线和产品研发存在不确定性的风险、产业链供应短缺风险、竞争加剧的风险、技术快速更迭的风险。2主要内容mRNA技术介绍mRNA的开发及生产mRNA应用前景mRNA产业链及相关企业投资分析意见及风险提示31.1mRNA技术原理mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链RNA。以细胞中基因作为模板，依据碱基互补配对原则转录生成mRNA后，mRNA就含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，能作为蛋白质生物合成的直接模板。图1：DNA转录mRNA转译蛋白质过程以mRNA新冠疫苗为例，其核心原理是编码新冠病毒表面的某些蛋白或受体的基因序列，递送到人体细胞的细胞质中，在细胞内转译mRNA为蛋白质，表达新冠病原体所具有的某种抗原蛋白，从而引起人体免疫反应，对抗新冠病原体感染。资料来源：NationalCancerInstitute，申万宏源研究41.2mRNA技术发展历程mRNA的发现始于1961年，但由于mRNA的不稳定性，开发进展缓慢。近年来随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术得以快速发展。2020年新冠疫情的爆发，更是加速了各国对于mRNA技术的投入。2020年12月11日，美国FDA授权BioNTech的mRNA新冠疫苗紧急使用许可，即全球首个mRNA疫苗实现上市。图2：mRNA技术发展历程mRNA的发现 阳离子脂质介导的RNA递送系统鱼 mRNA递送的发展精蛋白的发现 Lipofectin商业化

首次完成直接注射mRNA的人体 首个mRNA癌症免疫疗法 疫苗上市19782020196119892009mRNA脂质体封装的mRNA递送技术的发展

首次接种编码癌症抗原的mRNA疫苗

进行蛋白替代的临床前研究：核苷修饰的mRNA治疗疾病资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，申万宏源研究51.3mRNA技术在新冠疫苗得到验证mRNA新冠疫苗验证了mRNA技术平台在疫苗领域的适用性。BioNTech研发的mRNA新冠疫苗BNT162b2以及Moderna研发的mRNA-1273在真实世界中表现出了良好的安全性和较高的有效率，三期临床试验数据显示其有效性分别为95%、94%。目前，mRNA新冠疫苗已经在欧美为主的全球多个国家和地区大规模接种。表1：2021年全球基于mRNA的新冠疫苗管线（临床阶段）公司机构疫苗名称针对毒株Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期上市BioNTech/PfizerBNT162b2原始株mRNA-1273原始株mRNA-1273.351Beta变异株ModernamRNA-1273.211原始株+Beta变异株mRNA-1273.617.2Delta变异株mRNA-1283原始株CureVacCVnCov原始株ArcturusTherapeuticsARCT-021原始株FujitaHealthUniversityEXG-5003原始株Sanofi/TranslateBioMRT5500原始株ImperialCollegeLondonLNP-nCoVsaRNA原始株GlaxoSmithKlineCoV2SAM原始株ProvidenceTherapeuticsPTX-COVID19-B原始株DalichiSankyoDS-5670a原始株ChulalongkornUniversityChulaCov19原始株MRC/UVRIandLSHTMUgandaResearchLNP-nCOVsaRNA-02原始株沃森生物/苏州艾博ARCov原始株斯微生物SW0123原始株丽凡达生物LVRNA009原始株资料来源：ClinicalTrials，申万宏源研究61.4mRNA疫苗作用原理mRNA能有效激起细胞免疫和体液免疫。注射的mRNA疫苗被抗原呈递细胞内吞。在逃离内质体进入胞浆后，mRNA被核糖体翻译成蛋白质。翻译后的抗原蛋白可以通过多种方式刺激免疫系统，激起人体的细胞免疫和体液免疫。图3：mRNA疫苗作用原理（1）细胞免疫：胞内抗原被蛋白酶体复合物分解成更小的片段，这些片段通过主要组织相容性复合物（MHC）I类蛋白在细胞表面提呈给细胞毒性T细胞。活化的细胞毒性T细胞通过分泌细胞溶解分子（如穿孔素和颗粒酶）杀死病原体。（2）体液免疫：mRNA编码的蛋白分泌到胞外后又可被作为外源性蛋白，被细胞吸收后在内体中降解，并通过MHCII类蛋白在细胞表面呈现给辅助性T细胞。辅助性T细胞通过刺激B细胞产生中和抗体，以及通过炎性细胞因子激活巨噬细胞等吞噬细胞，促进清除循环病原体。资料来源：《MechanismofactionofmRNAvaccines》，申万宏源研究71.5mRNA疫苗的主要优势与传统的灭活疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，核酸疫苗具有如下优点：研发周期短；生产工艺简单、扩产容易；无需佐剂、有效性高；不进入细胞核、安全性较好等。以mRNA新冠疫苗为例，根据目前三期临床保护率数据，可见mRNA疫苗的保护率高于其他路径的新冠疫苗，这两款已获批的mRNA新冠疫苗今年产能将释放30亿剂。此外，针对新冠病毒快速变异的特性，Moderna已开发出针对Beta变异株、Delta变异株等新疫苗产品。图4：mRNA疫苗的优势研发周期短•mRNA疫苗的研发仅需在成熟技术平台上更换抗原序列，因此在应对病毒变异时，优势尤显突出，4-6周可实现更新换代生产工艺简单•mRNA采用DNA模板体外转录生产，制造工艺简单，易于批量生产有效性高 •具有体液免疫及T细胞免疫双重机制，免疫原性强，不需要佐剂安全性好 •mRNA不进入细胞核，因此无外源性DNA感染风险资料来源：NatureReviews，申万宏源研究8主要内容mRNA技术介绍mRNA的开发及生产mRNA应用前景mRNA产业链及相关企业投资分析意见及风险提示92mRNA疫苗的开发mRNA疫苗开发过程可大致分为以下几个阶段，包括：靶点抗原的筛选与发现、mRNA的生产、mRNA纯化、mRNA递送、产品安全性和有效性分析方法建立等环节。mRNA疫苗目前在开发和生产上仍存在着一定的挑战，比如mRNA的序列优化、递送系统的改进、大规模生产的摸索等，这些都是目前mRNA疫苗发展亟待解决的问题。图5：mRNA疫苗生产流程资料来源：NatureReviews，申万宏源研究102.1mRNA序列优化DNA质粒制备及模板线性化：mRNA合成过程从一个质粒DNA（pDNA）生成开始，该pDNA包含DNA依赖性RNA聚合酶启动子和编码mRNA结构的相应序列。利用电流打破细胞膜，并将环状pDNA引入大肠杆菌，质粒在大肠杆菌中进行繁殖扩增。提取并纯化DNA质粒，利用限制性内切酶把纯化后的环状pDNA切开，留下编码mRNA结构的线性化pDNA。体外转录：将线性化pDNA模板与重组RNA聚合酶（T7、T3或SP6）和三磷酸核苷（腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶）等多种物质，在无细胞的反应器内混合，则可转录为mRNA。图6：质粒DNA设计图 图7：mRNA序列基本结构资料来源：NatureReviews，申万宏源研究112.1mRNA序列优化mRNA的基因序列一般由5’端的帽、5’和3‘端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF）以及Ploy（A）的尾组成。图8：mRNA序列的基本结构及其优化方式5‘-Cap：作为翻译起始的必要结构，ORF：编码区域中三个碱基为一组，称为密为核糖体对mRNA的识别提供了信号；码子。密码子经转译成为特定的氨基酸，氨加帽确保了mRNA在蛋白质合成中进行基酸串联后形成肽链，结构化后成为蛋白质。转译的稳定性，阻止外切核酸酶对通过DNA密码子优化可以规避可能引起过敏mRNA的快速降解。修改5‘端帽的化反应的组合以保证安全性，同时还能增强学结构进行优化，从而产生更稳定的mRNA的稳定性和翻译效率。mRNA，并提高翻译效率。可以用化学修饰的替代物（如5-甲基胞嘧啶、假尿可以用帽类似物加帽，例如m7GpppG帽类似嘧啶等）进行核苷酸替换。Moderna和BioNTech物，ARCAsm7G抗反向帽类似物等。都利用了假尿嘧啶修饰对mRNA进行了优化。Poly（A）tail：尾部长5‘UTR和3’UTR：调控转译以及蛋白表达，对mRNA度有助于mRNA的稳定性、运输和转译效率，的转译效率、半衰期、最高表达水平等数值有影响。影响着mRNA的半衰期。资料来源：NatureReviews，申万宏源研究 122.2递送系统的优化由于mRNA进入体内后，首先要避免mRNA被周围组中的核酸酶降解，另外还需要穿过具有磷脂双分子层的细胞膜后顺利将mRNA有效成分释放进入细胞。而mRNA非常不稳定且极易被降解，因此目前主要通过形成特殊的mRNA载体来实现mRNA疫苗的递送，主流的载体技术包括：鱼精蛋白载体技术、纳米颗粒脂质体载体技术、多聚体载体技术等。图9：LNP递送系统原理以目前应用最广泛的LNP（LipidNanoparticle）纳米颗粒脂质体载体为例，脂质分子包裹mRNA，形成稳定的双分子层。通过胞吞进入细胞质酸性环境后，部分脂质的头部质子化，原本双分子层的形式被破坏，形成头部聚集在一起的环状。之前包裹在内的mRNA便可逃逸出内含体，进入细胞质等待转译。资料来源：艾伟拓官网，申万宏源研究132.2递送系统的优化LNP主要由四部分组成：阳离子脂质体：具有pH敏感性，与带负电的mRNA结合，可高效包载核酸药物，同时在酸性环境下被质子化，有助于内涵体逃逸。中性脂质（DSPC）：稳定粒子，破坏内涵体稳定性，提高核酸递送效率；胆固醇：稳定LNP结构，调节膜流动性，提高粒子稳定性；PEG修饰脂质：提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间。图10：mRNA疫苗的LNP结构 图11：mRNA新冠疫苗BNT162b2和mRNA-1273的LNP脂质构成资料来源：Vaccines，申万宏源研究142.2递送系统的优化尽管LNP递送系统已展现出高效的递送潜力，且已实现商业化，但是仍存在优化空间。比如阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP的靶向性以及如何可控地释放包封药物等。此外，递送系统的专利壁垒也带来了较高的进入门槛。图12：LNP的专利来源N1GL(自研)ModernaLNP授权Acuitas2018年Arbutus2018年授权终止授权LNP2018年Genevant2018年授权授权

自研LNPPEG多聚体 CureVacLNPBioNTechRNA-LPX多聚体纳米粒

目前mRNA三巨头（Moderna、BioNTech、CureVac）均有自己的LNP递送系统和其他递送系统在研。BioNtech和CureVac通过与Genevant合作，获得其LNP递送系统。Moderna在与Acuitas合作终止后，目前其系统以自研为主．并挑战了Arbutus的三个专利，一个成功、一个失败（’069专利）、另一个部分成功。资料来源：NatureBiotechnology,申万宏源研究152.3大规模生产的探索生产最重要的一步是将mRNA包裹进脂质纳米颗粒（LNP）中。目前商业大规模生产主要是利用微流体或T型接头混合，把含有疏水性脂质的乙醇相和含有mRNA的水相在pH为4的缓冲液（如乙酸）中混合，阳离子脂质与mRNA的阴离子磷酸骨架静电结合，同时它在水相中具有疏水性，驱动囊泡的形成和mRNA的包裹。再通过提高pH中和阳离子脂质，使其疏水性增强，从而驱动囊泡融合，完成脂质纳米颗粒的进一步包裹。之后，原液经过切向流过滤（TFF）滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质，并制成最终的mRNA疫苗溶液。图13：mRNA脂质纳米颗粒的组装在mRNA疫苗大规模商业化生产中，脂质的配比、混合设备的定制、LNP粒径是否均一、杂质是否有残留等，都是需要在生产过程中不断摸索完善的。资料来源：Vaccines，申万宏源研究16主要内容mRNA技术介绍mRNA的开发及生产mRNA应用前景mRNA产业链及相关企业投资分析意见及风险提示173mRNA技术的应用场景mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，可以使用防治多种疾病，因此mRNA可以作为一种极具潜力的候选技术平台，除了新冠疫苗之外，目前能够应用的场景包括：传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替换等。图14：mRNA临床试验数量根据已披露的31家mRNA公司的180个在研产品，有76款预防性疫苗，32款治疗性疫苗，72款mRNA治疗性药物。从各适应症临床试验数量来看，肿瘤居多。资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，申万宏源研究183mRNA技术的应用场景mRNA药物研发主要处于临床I期和临床前开发阶段，由于对新冠疫苗的亟需，加速了预防性疫苗的研发进度，目前已获批上市或获得紧急使用授权（EUA）主要是BioNtech和Moderna的两款新冠疫苗。而在mRNA治疗性疫苗和治疗性药物方向，全球目前尚无获批的产品。在临床数量最多的肿瘤适应症方面，mRNA药物最快仍处于临床II期阶段。图15：mRNA临床试验阶段分布资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，申万宏源研究193.1传染病疫苗mRNA疫苗用于传染病的预防主要分为两种类型：非复制mRNA疫苗和自扩增mRNA疫苗。 图16：非复制性mRNA疫苗与自扩增mRNA疫苗的路径比较非复制性mRNA疫苗（ConventionalRNAvaccine）非复制性mRNA疫苗仅编码目标抗原。Moderna和BioNTech获批的mRNA新冠疫苗为此类型。此外，目前开展的针对HIV-1、寨卡病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）等的mRNA疫苗临床试验，也均为非复制性mRNA疫苗。自扩增mRNA疫苗（Self-amplifyingRNAvaccine）自扩增mRNA疫苗不仅编码目标抗原，而且还编码能够使细胞内RNA扩增和蛋白表达的复制机制，在进入细胞内后可以像病毒一样，能够利用宿主细胞进行自我复制，从而在极低注射剂量的情况下，实现抗原的高表达，达到产生较强免疫反应的能力。 资料来源：NatureReviews，申万宏源研究 203.1传染病疫苗mRNA疫苗在传染性疾病中的应用一直是研究的重点。1、与传统疫苗相比，mRNA疫苗的研发生产速度有较大优势，能够在大型传染病的防控中迅速发挥作用（如新冠、流感等）；2、部分传染性疾病（如RSV、HIV等）应用传统疫苗路径的尝试目前未能成功，mRNA的技术平台开辟了新的尝试路线；3、对于已有疫苗预防的传染性疾病，可以尝试用mRNA的新技术进行产品的升级优化（如狂犬等）。目前多款针对传染性疾病的mRNA疫苗进入了临床阶段。Moderna的巨细胞病毒疫苗已进入Ⅱ期临床，寨卡疫苗、流感疫苗、RSV疫苗等在I期临床阶段，CureVac的狂犬病疫苗也进入了I期临床。表2：针对传染病的mRNA疫苗的临床试验（不包括新冠）厂家疫苗预防疾病临床阶段mRNA-1647巨细胞病毒Ⅱ期mRNA-1893寨卡病毒Ⅰ期ModernamRNA-1010/1020/1030流感病毒Ⅰ/Ⅱ期mRNA-1345RSV病毒Ⅰ期mRNA-1653人偏肺病毒和副流感病毒3Ⅰ期mRNA-1851H7N9流感病毒Ⅰ期CureVacCV7202狂犬病Ⅰ期MassachusettsGeneralHospitalHIVⅠ期JuditPichMartíneziHIVARNA-01HIVⅠ期资料来源：ClinicalTrials，申万宏源研究213.1传染病疫苗Moderna开发的mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的CMV疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B（gB）。根据Ⅱ期临床数据，mRNA-1647在血清阴性（尚未受到CMV感染）和血清阳性（曾经受到过CMV感染）患者中，都激发了中和抗体的产生。使用上皮细胞检测法，在CMV血清阴性和血清阳性志愿者中，疫苗在第三次接种之后激发的中和抗体水平分别超过基线的20倍及6.8倍。公司已于2021年10月开展Ⅲ期临床，共在全球招募6900名受试者。图17：CMV疫苗包含6个mRNAs 图18：上皮细胞检测7个月的中和抗体滴度 资料来源：Moderna官网，申万宏源研究 223.2肿瘤疫苗mRNA肿瘤疫苗目前临床上应用主要分为两类：基于树突状细胞（DC）给药的mRNA疫苗：将病人身上分离的前体DC激活形成成熟的DCs，其装载编码抗原的mRNA并被再次注射到病人体内，DCs细胞可以直接激活T细胞，引起细胞活化，产生抗肿瘤免疫。直接原位注射mRNA疫苗：将编码肿瘤抗原的mRNA注射入患者体内，转染DC细胞或其他免疫细胞，从而诱导特异性抗肿瘤免疫反应。图19：癌症免疫力产生的图示资料来源：CBinsight，申万宏源研究233.2肿瘤疫苗mRNA巨头也纷纷布局了mRNA肿瘤疫苗。Moderna针对黑色素瘤的mRNA疫苗已经开展II期临床；BioNTech针对黑色素瘤个性化肿瘤疫苗在II期临床，前列腺癌、乳腺癌等的mRNA疫苗在I期临床中；CureVac针对非小细胞肺癌、黑色素瘤的mRNA疫苗在I期临床。表3：mRNA三巨头布局的肿瘤疫苗管线公司适应症名称临床黑色素瘤mRNA-4157Ⅱ胰腺癌；非小细胞肺癌；结直肠癌mRNA-5671ⅠModernaOX40L；淋巴瘤；卵巢癌mRNA-2416Ⅱ淋巴瘤mRNA-2752Ⅰ白介素-12肿瘤MEDI1191ⅠCureVac黑色素瘤；腺样囊性癌；鳞状上皮细胞癌CV8102Ⅰ非小细胞肺癌CV9202Ⅰ黑色素瘤BNT111Ⅰ前列腺癌BNT112Ⅰ头颈癌BNT113ⅠBioNTech三阴乳腺癌BNT114Ⅰ卵巢癌BNT115Ⅰ与CPI联用的黑色素瘤BNT122Ⅱ晚期或转移瘤BNT122Ⅰ实体瘤BNT131Ⅰ资料来源：ClinicalTrials，申万宏源研究243.2肿瘤疫苗Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT122都是通过表达患者的特异性肿瘤新抗原来激活免疫系统。根据Ⅰ期临床数据，二者安全性较高，与抗癌药物联用的有效性较好，有待临床II期的进一步验证。表4：mRNA肿瘤疫苗部分临床试验结果mRNA疫苗厂家临床设计入组人数安全性有效性在10例HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者与mRNA-4157有关的所有与治疗相中，总缓解率（ORR）为50％：2完全缓mRNA-4157联1期临床结果解和3部分缓解。同时，4名患者疾病稳定关的不良事件都是可逆的，并且是轻Moderna合Keytruda（（入组20例患疾病控制率（DCR）达到90%。微的。没有观察到与治疗有关的≥3级PD-1）者）与单独使用PD-1抑制剂相比，它具有明不良事件显的优势：中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月。BNT122联合BioNTech Tecentriq（PD-L1）

大多数不良事件（AE）为1-2级，AE发生率≥15%的情况包括输液相关反37/49（77%）的患者外周血中存在1b期临床结果应（IRR）/细胞因子释放综合征BNT122诱导的新抗原特异性T细胞反应。（CRS）、疲劳、恶心和腹泻。在外周血中观察到高达6%的MHC多聚体（入组132例IRR/CRS是短暂和可逆的，主要表现染色CD8+T细胞具有记忆表型。在108例患者）为1-2级寒战和发热。没有观察到剂患者中9例有反应（客观缓解率为8%，包量限制性毒性。7例患者因与研究药括1例完全缓解），53例有病情稳定。物相关的不良事件而停止治疗。资料来源：ASCO，Moderna官网，BioNTech官网，申万宏源研究253.3蛋白替代疗法目前基于mRNA的蛋白替代疗法主要聚焦于遗传性代谢疾病。可以利用mRNA表达因为基因突变而缺失的蛋白来恢复患者体内的蛋白水平。目前，大多数基于mRNA的蛋白治疗均在临床前研究。目前进度最快的是阿斯利康和Moderna共同启动的AZD8601，目前完成了Ⅱa期临床试验低剂量队列的患者注册，AZD8601的治疗策略是通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。其在Ⅰ期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。表5：mRNA在蛋白替代治疗领域的临床试验公司适应症名称临床阶段mRNA编码Moderna甲基丙二酸血症mRNA-3704I/II期临床法布里病mRNA-3630临床前a-GALAstraZeneca,心衰AZD8601Ⅱ期临床VEGF-AModerna心衰AZD7970临床前RelaxinTranslateBio囊肿性纤维化MRT5005I/II期临床CFTR资料来源：ClinicalTrials，Moderna官网，申万宏源研究263.4mRNA终端市场空间测算传染病疫苗（以目前已进入临床、市场空间较大、2030年有望上市的产品进行测算）关键假设：1、根据WHO的立场文件，我们假设流感疫苗全球接种率在10%；狂犬疫苗咬伤后100%接种；巨细胞、RSV疫苗若顺利上市，根据市场接受程度预计接种率为2%、5%；2、流感疫苗、狂犬疫苗按照目前的均价进行测算，巨细胞和RSV疫苗参考全球相似疫苗定价，巨细胞病毒疫苗参考带疱疫苗价格，RSV疫苗参考肺炎疫苗价格；3、根据不同产品目前在研的技术路线布局，假设mRNA技术路线在流感疫苗和狂犬疫苗的市占率在20%，在巨细胞和RSV疫苗的市占率在80%。根据测算，2030年mRNA传染病疫苗市场规模可达140亿美元。表6：mRNA在传染病疫苗市场空间测算2018年疫苗市2030E疫苗市场规mRNA疫2030EmRNA预防疾病感染率接种目标人群疫苗接种率疫苗市场规模场规模（亿美元）模（亿美元）苗渗透率（亿美元）发展中国家育龄期妇女CMV-IgG阳性率在巨细胞病毒90%以上，发达国家在60%左右。发展中20-40岁女性（约11亿2%4480%35国家先天性巨细胞病毒发病率约1-3%，发人）达国家发病率约0.3-1%流感病毒每年约5%-10%的人口感染秋冬季流感全年龄段（约77亿人）10%287720%15RSV病毒6个月-4岁的婴幼儿感染率在50%以上，0-5岁（约7亿人）5%10580%84有3%感染RSV的婴幼儿需要接受治疗狂犬病毒每年全世界共有2900多万人在被咬伤后接被动物咬伤人群（约100%142920%6受狂犬病疫苗接种2900万人）资料来源：WHO，CDC，populationpyramid，申万宏源研究273.4mRNA终端市场空间测算肿瘤疫苗（以目前已进入临床、2030年有望上市的产品进行测算）关键假设：1、根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据，全球癌症发病以每年0.1-1%的速率增长，我们按照每年0.5%的增速测算2030年的肿瘤新发病例；2、从目前临床结果看，mRNA作为肿瘤疫苗，更适合与肿瘤药联用，我们保守估计2%的渗透率；3、恶性肿瘤的年均治疗费用在5-40万美元不等，我们假设mRNA肿瘤疫苗，作为新兴治疗手段，年均治疗费用在10万美元左右。根据测算，2030年mRNA肿瘤免疫市场规模可达174亿美元。表7：2020年部分肿瘤新发病例 表8：mRNA肿瘤免疫市场规模测算mRNA疫苗涉及肿瘤新发病例（万例）2030年黑色素瘤25mRNA疫苗涉及肿瘤患者人数（万人）868淋巴瘤35三阴性乳腺癌34肿瘤疫苗渗透率2%非小细胞肺癌178头颈部鳞癌83可及患者人数（万人）17卵巢癌31平均年治疗费用（万美元）10结直肠癌193前列腺癌141mRNA肿瘤免疫市场规模（亿美元）174胰腺癌46宫颈癌60合计826资料来源：IARC，申万宏源研究28主要内容mRNA技术介绍mRNA的开发及生产mRNA应用前景mRNA产业链及相关企业投资分析意见及风险提示294.1mRNA疫苗的生产工艺mRNA疫苗的生产可分为三大阶段，一是DNA质粒生产，二是mRNA原液的制备，三是mRNA-LNP制剂的生产。从DNA模板生产到最后mRNA疫苗灌装，整体生产环节耗时约1个月时间。图20：mRNA疫苗的生产流程资料来源：AxelSchmidt，申万宏源研究304.2mRNA产业链相关公司图21：mRNA开发生产核心步骤DNA质粒菌株发酵质粒质粒生产构建纯化DNAmRNA转 pDNA 体外 加帽和 mRNA录和纯化 线性化 转录 纯化 原液

主要涉及国内公司：DNA质粒生产：金斯瑞蓬勃生物等mRNA转录：上海兆维、瑞吉生物、诺唯赞、近岸蛋白质、翌圣生物、瀚海新酶、爱博泰克等mRNA纯化：乐纯生物、纳微科技、科百特等mRNA-LNPTFF（切无菌过mRNAmRNA-LNP制剂：艾伟拓、键LNP制剂封装向流过滤）滤-LNP凯科技、赛诺邦格等生产：迈安纳、东富龙、楚天科生产mRNAmRNA灌装放行技等原液-LNPmRNA制药公司：艾博生物、斯微生物、丽凡达、深信生物、蓝鹊生物、锐博生物、嘉晨西海等资料来源：药明生物官网，申万宏源研究314.2.1相关公司建议关注——金斯瑞蓬勃生物金斯瑞蓬勃生物是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的生物医药合同研发生产组织（CDMO），拥有一站式生物药研发生产平台，积极为客户提供从靶点开发到商业化生产的端到端服务。10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生物三方，就mRNA疫苗项目（ABO-028M）的BLA（生物制品许可申请）申报及商业化生产达成合作。据悉，沃森生物为ABO-028M项目申报主体，金斯瑞蓬勃生物将为ABO-028M项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。图22：质粒临床级GMP生产流程资料来源：金斯瑞蓬勃生物官网，申万宏源研究324.2.2相关公司建议关注——诺唯赞诺唯赞于2001年成立，是一家围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发的生物科技企业。公司依托自主研发的功能性蛋白共性技术平台，借助疫苗CRO服务的契机，开始涉足mRNA疫苗原料供应链，能够提供用于mRNA疫苗生产中需要用到的酶原料，包括加帽酶、转录酶和加尾酶等，助力mRNA疫苗研发与产业化。表9：诺唯赞mRNA疫苗供应酶产品产品类型 产品名称T7RNAPolymerase（T7RNA聚合酶）MurineRnaseInhibitor（鼠源核糖核酸酶抑制剂）IVT Pyrophosphatase,Inorganic(yeast)（无机焦磷酸酶）DNaseI（脱氧核糖核酸酶Ⅰ）NTPSolution,10mMVacciniaCappingSystem（牛痘病毒加帽体系）mRNA修饰 mRNACap-2'-O-Methyltransferase（mRNACap2甲基转移酶）E.coliPoly(A)Polymerase（PolyA加尾酶）mRNA纯化 VAHTSmRNACaptureBeads（VAHTSmRNA捕获磁珠）资料来源：诺唯赞官网，申万宏源研究334.2.3相关公司建议关注——近岸蛋白质近岸蛋白质科技有限公司成立于2004年，是国内首家专门从事重组蛋白质制备工艺开发及生产的高科技企业。目前成熟的表达体系包括大肠杆菌、酵母、昆虫细胞和哺乳动物细胞表达系统，每种表达系统都具有克级以上的制备能力。近岸蛋白质具备50亿人份mRNA原料酶生产能力，可供应mRNA合成与修饰所需的符合GMP规范、无动物源等高标准的全部酶原料。为国内mRNA疫苗企业及时解决了新冠疫苗临床申报原料供应问题，为中国mRNA疫苗快速推进打下基础。图23：公司为mRNA供应的酶产品资料来源：近岸蛋白质官网，申万宏源研究344.2.4相关公司建议关注——艾博生物艾博生物于2019年1月成立，是一家专注于核酸药物研发的创新型生物公司。创始团队经验丰富。创始人英博博士曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人并且发明了创新的纳米脂球（LNP,LipidNanoParticle）技术。新冠疫苗率先验证。公司与沃森生物、军事医学科学院合作研发的mRNA新冠疫苗ARCoV已进入Ⅲ期临床阶段，是国内目前进度最快的mRNA新冠疫苗。表10：艾博生物mRNA管线 资料来源：艾博生物官网，申万宏源研究 354.2.5相关公司建议关注——斯微生物斯微生物于2016年由美国的海归博士团队创建，创始人李航文博士拥有近20年的癌症研究及治疗经验，致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线。拥有独家LPP递送平台。2017年7月休斯顿卫理会医院授予斯微生物在LPP递送平台的全球独家商业化权益，LPP纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。mRNA个性化肿瘤疫苗进入临床。斯微目前已经和三家中国的三甲级医院开展了研究者发起的临床实验，验证编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗的安全性和疗效，并和医院的研究者合作优化治疗方案，2018年11月完成第一例患者给药。表11：斯微生物mRNA管线治疗领域研发产品概念验证临床申报Ⅰ期临床Ⅱ期临床新冠病毒疫苗传染病预防结核疫苗2021流感疫苗2022个性化肿瘤疫苗瘤内注射mRNA药物2021肿瘤免疫学急性髓系白血病AML疫苗2022KRAS肿瘤疫苗2023EBV疫苗2023HPV疫苗2023资料来源：斯微生物官网，申万宏源研究364.2.6相关公司建议关注——蓝鹊生物蓝鹊生物成立于2019年4月，专注于mRNA疫苗和基于mRNA药物的疗法用于严重疾病的治疗，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学、瑞典卡洛林斯卡医学院。建设一步式mRNA药物开发平台。以全球领先的mRNA原料生产平台为基础，集中建设mRNA的CMC生产平台，解决mRNA药物生产开发中的“卡脖子”问题。目前已经开发了从mRNA合成、新靶标的早期发现到快速扩展的产品线的简单、一步式的mRNA药物开发平台。实现mRNA平台表达病毒样颗粒。复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队，联合上海交通大学徐颖洁团队利用蓝鹊生物的mRNA药物研发平台，获得了能高效表达新冠病毒四个结构基因的修饰mRNA分子，首次成功实现了新冠病毒样颗粒的表达。表12：蓝鹊生物mRNA管线治疗领域 早期发现 临床前研究 临床一期代谢性疾病肿瘤治疗Car-T癌症疫苗新冠疫苗罕见病 资料来源：蓝鹊生物官网，申万宏源研究 374.2.7相关公司建议关注——深信生物深信生物成立于2019年11月，是一家mRNA药物及递送载体技术研发商。其创始人李林鲜博士师从Moderna创始人RobertLanger教授，在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验。LNP技术平台处于国际领先水平。公司的LNP技术平台能够设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库，能够在不同场景筛选，找到适合特定需求的LNP来完成mRNA的递送，公司的AI平台能够分析优化合成的LNP结构和活性数据，找到best-in-class的LNP结构。图24：脂质试验库的设计和合成（源自李林鲜博士发表的论文） 资料来源：nature，申万宏源研究 38主要内容mRNA技术介绍mRNA的开发及生产mRNA应用前景mRNA产业链及相关企业投资分析意见及风险提示395.1投资分析意见mRNA是有望颠覆传统疫苗和蛋白药物技术路线的新一代技术平台，基于其研发周期短、生产工艺简单、免疫原性强、安全性较高等优势，有望广泛应用于传染病疫苗、肿瘤免疫、蛋白替代等多领域。2020年新冠疫情的爆发，加速了各国对于mRNA技术的投入，也催生了国内多家mRNABiotech公司，同时带来了mRNA产业链上下游的爆发机会。我们建议关注拥有mRNA新冠疫苗研发经验、拥有递送系统等核心技术、具有平台型技术布局的mRNABiotech公司，以及具有一定技术壁垒、规模化程度较高、具有mRNA新冠产业化经验的上游公司。建议关注：mRNABiotech公司：艾博生物（未上市）、斯微生物（未上市）、深信生物（未上市）、蓝鹊生物（未上市）等；mRNA上游公司：金斯瑞蓬勃生物（金斯瑞生物科技孙公司）、诺唯赞、近岸蛋白质（未上市）等。405.2风险提示技术路线和产品研发存在不确定性的风险。新冠大流行的特殊背景下，mRNA新冠疫苗的开发享受了监管审批加速的红利，但多数公司在mRNA技术领域仍存在经验积累不足的问题，在后续新产品研发过程中存在临床试验结果、审批结果等较大不确定性。产业链供应短缺风险。在新冠疫情的催化下，mRNA技术的中游产业快速爆发，修饰核苷酸、酶、脂质、纯化材料等核心原材料面临着产业链不完善、短期供应不足等问题。竞争加剧的风险。随着mRNA技术领域的不断扩张，原有公司开始横向纵向业务拓展，新公司在不断进入，因此存在一定的竞争加剧风险。技术快速更迭的风险。目前全球的生物科技公司及专家学者们都在积极探索更有效的技术平台来应对传染病或者肿瘤难题，如果有更有效的新技术平台出现，将对目前的mRNA技术存在一定冲击。41涉及上市公司估值表表13：涉及上市公司估值表证券代码证券简称2021/10/27预测EPS(元）PE收盘价(元)总市值（亿元）2020A2021E2022E2023E2021E2022E2023E1548.HK金斯瑞生物科技32.90691-0.10-0.08-0.06-0.01——————688356.SH键凯科技258.001551.432.173.084.101198463688690.SH纳微科技71.862880.200.330.520.8021813790300171.SZ东富龙40.222530.741.101.361.69363024300358.SZ楚天科技18.451040.380.861.041.24211815资料来源：wind，申万宏源研究注：1）盈利预测为wind一致性预测2）港股单位为港元3）截至10/27，诺唯赞（688105.SH）暂未公开发行，数据不全因此剔除42信息披露证券分析师承诺本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告,并对本报告的内容和观点负责。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。与公司有关的信息披露本公司隶属于申万宏源证券有限公司。本公司经中国证券监督管理委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本公司关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的投资标的，还可能为或争取为这些标的提供投资银行服务。本公司在知晓范围内依法合规地履行披露义务。客户可通过compliance@索取有关披露资料或登录信息披露栏目查询从业人员资质情况、静默期安排及其他有关的信息披露。机构销售团队联系人华东A组陈hentao1@华东B组谢文iewenni@华北组李idan4@华南组陈左ushuangyi@A股投资评级说明证券的投资评级：以报告日后的6个月内，证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：买入（Buy）：相对强于市场表现20％以上；增持（Outperform）：相对强于市场表现5％～20％；中性(Neutral)：相对市场表现在－5％～＋5％之间波动；减持(Underperform)：相对弱于市场表现5％以下