大肠癌早期治疗的专家共识意见

大肠癌早期治疗的专家共识意见

登记、筛查、预防将成为一个重要的疾病方景远、郑树、姜波、来茂德、方殿春、韩英、盛剑秋、李景南。入会参与共识意见讨论并投票的专家(按专家姓氏汉语拼音顺序排列):卜小乐,迟宝荣,陈东风,陈洁,陈旻湖,陈其奎,陈卫昌,陈晓宇,陈萦晅,丁士刚,段丽萍,冯缨,房殿春,房静远,樊代明,戈之铮,高峰,郭明洲,龚伟,侯晓华,韩英,金珠,姜海行,吕宾,吕农华,来茂德,李景南,李建生,李淑德,李世荣,李晓燕,李延青,罗和生,林琳,蓝宇,仇晓华,钱家鸣,冉志华,任建林,孙明军,沈锡中,沈祖尧,施瑞华,盛剑秋,韦红,王江滨,王启仪,吴开春,吴小平,许建明,肖冰,萧树东,于成功,于红刚,杨幼林,游苏宁,左秀丽,朱元民,张桂英,张军,张澍田,张亚历,郑鹏远,郑青,郑树,钟捷,诸琦大肠癌(即结直肠癌,Colorectalcancer,CRC)是我国常见的恶性肿瘤。在西方发达国家其发病率居恶性肿瘤的第2～3位。随着国人生活水平的不断提高和饮食习惯的变化,我国大肠癌的发病率也逐年增高,已跃居第3～5位,特别是在大城市增幅则更快。大肠腺瘤(Colorectaladenoma,CRA)是大肠癌最主要的癌前疾病;通常认为,大肠肿瘤主要包括大肠癌和大肠腺瘤。国内外学者和医生们十分重视对大肠肿瘤的筛查,后者为大肠肿瘤的早期诊断提供基础和保证。一般说来,主要依靠粪便隐血试验、内镜(包括全结肠镜和乙状结肠镜)和一些影像学检查及实验室分析。随着共聚焦激光内镜、窄带内镜(Narrowbandimaging,NBI)、放大内镜和色素内镜等技术的进步,内镜下识别扁平腺瘤的水平不断提高。而内镜下黏膜切除术(Endoscopicmucosalresection,EMR)和内镜黏膜下剥离术(Endoscopicsubmucosaldissection,ESD)工作的开展,也为早期治疗大肠肿瘤带来极大的方便和成功。内镜摘除腺瘤可有效地预防大肠癌的发生,但摘除后腺瘤的高再发率(recurrence),给临床随访工作带来诸多不利,且使预防效果变得不容乐观。这要求我们分析影响再发的因素,制订随访方式和相应的间隙期,并探讨各种化学预防手段应用的可行性与具体时机。目前,国际上通用针对大肠肿瘤的相关共识包括美国消化病学会和内镜学会(AGA/ASGE)共同制订的指南和亚太胃肠病学会的共识指南,而国内尚缺乏相应的、涵盖筛查与早期诊治和综合预防等内容的共识意见。为此,由中华医学会消化病学分会肿瘤协作组主办、上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科暨上海市消化疾病研究所承办的《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》研讨会于2011年10月14～15日在上海召开。来自全国各地的消化病学专家对共识意见草案进行了反复的讨论和修改,并以无记名投票形式通过了《中国大肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》(表决选择:1、完全同意;2、同意,但有一定保留;3、同意,但有较大保留;4、不同意,但有保留;5、完全不同意。如果“1”>2/3人数通过,或“1”+“2”>85%人数通过作为通过条款)。全文如下。一、中国大肿瘤的发病率1.粗率测定随着国人饮食结构的改变,大肠癌新发病例日益增多。资料显示2007年全国肿瘤登记地区大肠癌发病率(粗率)较2003年男性的由十万分之25.6上升至十万分之32.5、女性则由十万分之22.7上升至十万分之26.7。而大肠癌的死亡率,上述数值则分别为男性由2003年的十万分之12.3升至2007年的十万分之15.6、女性由2003年的十万分之11.1升至2007年的十万分之12.7。2.进展性乳腺癌adenoma目前国际上不少学者分析过大肠癌和大肠腺瘤的流行病学情况。如欧洲学者曾以全结肠镜筛检了917例50～75岁的平均危险率的人群,发现21.3%、6.7%和1.2%受检者分别患有大肠腺瘤、进展性大肠腺瘤和大肠癌。而对183例40～49岁人群的筛查结果显示上述三个数字分别为9.8%、1.1%和0%。在有腹部症状的3121例50～75岁的美国病人全结肠镜检查中发现,7.9%病人具有大于1cm的绒毛状大肠腺瘤、1.6%具有伴有高级别上皮内瘤变的进展性腺瘤(定义详后),而侵袭性大肠癌为1%。另一组学者发现,1256例过去肠镜检查无息肉者,随访5.3年则16%出现大肠腺瘤、1.3%为进展性大肠腺瘤但并未发现大肠癌。我国多中心的回顾性研究证实:20年来,我国城市居民有腹部症状而行全结肠镜检查病人(157943例;其中1991～2000年26026例,2001～2010年131917例)中,进展性腺瘤检出有明显上升趋势(P<0.01),较前增长了1.88倍;而同期检出大肠癌患者虽有增长,但仅较前增长66%。研究报道,超过50岁者发生腺瘤的机会明显增加。进展性腺瘤或称高危腺瘤(Advancedadenoma),较具危险性。具备以下三项条件之一者即为进展性腺瘤:①息肉或病变直径≥10mm;②绒毛状腺瘤,或混合性腺瘤中绒毛样结构超过25%;③伴有高级别上皮内瘤变者。二、第4级的未分化癌3.大肠癌是发生于黏膜上皮的恶性肿瘤,包括原位癌、浸润癌和转移癌。原位癌是指上皮内癌和黏膜内癌。而浸润癌系指穿透黏膜肌层而浸润至黏膜下层及其以下的大肠上皮性肿瘤。根据最新的WHO定义,大肠癌系指穿透黏膜肌层而浸润到黏膜下层及其以下的大肠上皮性肿瘤。该定义强调了大肠癌的诊断必须有解剖学证据。尽管形态学上已是恶性无疑,但如尚未突破黏膜肌层者则不能用“癌”或者说应避免使用“癌”之术语。鉴于我国目前临床工作中仍在沿用原位癌等概念,故建议暂且不使用但将逐渐过渡使用上述WHO的最新概念。4.大肠癌分5个组织学亚型,即腺癌、腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌和未分化癌等;而对于黏膜活检标本来说,主要是判断良恶性病变。腺癌又包括筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、黏液腺癌、锯齿状腺癌和印戒细胞癌等6个变型。其他类型的癌,包括富于潘氏细胞的乳头状腺癌、绒癌和透明细胞癌等均十分罕见。在病理组织学观察中,应注意侵袭与转移迹象即血管、淋巴管和神经侵犯以及环周切缘情况。“肿瘤芽”的出现与侵袭性有关,应予以描述。淋巴结一般检出不能少于12枚。5.大肠癌组织学分级要结合形态和分子特征来确定,一般分为3个级别。既往分类方法中属于第4级的未分化癌即指肿瘤具有上皮样形态特征但无明显腺管形成、黏液产生,或鳞状分化、神经内分泌分化和肉瘤样分化,其中部分亦是高频微卫星不稳定(MSI-H),生物学行为上应属于低级别(见附件1)。6.有条件的单位,可考虑将与肿瘤增殖相关指标或相关蛋白分析及微卫星不稳定的筛选列入备选检测中。前者包括Ki67、p53、p21ras、EGFR、BRAF和PTEN;后者有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2免疫组织化学检测。在大肠癌靶向治疗中,应用抗EGFR单克隆抗体类药物必须要检测是否有K-ras突变。7.建议应用美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)大肠癌TNM分期系统(2009年第7版)对大肠癌进行病理学分期(见附件2)。原发肿瘤(T):Tx原发肿瘤无法评价;T0无原发肿瘤证据;Tis原位癌:局限于上皮内或侵犯黏膜固有层;T1肿瘤侵犯黏膜下层;T2肿瘤侵犯固有肌层;T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织;T4肿瘤穿透腹膜脏层,或直接侵犯或粘连于其他器官或结构,其中T4a指肿瘤穿透腹膜脏层,而T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构。区域淋巴结(N):Nx区域淋巴结无法评价;N0无区域淋巴结转移;N1有1～3枚区域淋巴结转移,其中N1a有1枚区域淋巴结转移,N1b有2～3枚区域淋巴结转移,N1c浆膜下、肠系膜、结肠/直肠周围或周围软组织内有肿瘤卫星结节,无区域淋巴结转移;N2有4枚以上区域淋巴结转移,其中N2a4～6枚淋巴结转移,N2b7枚及更多淋巴结转移。远处转移(M):M0无远处转移;M1有远处转移,其中M1a远处转移局限于1个器官,M1b远处转移至1个以上的器官/部位或腹膜。8.大肠息肉分为肿瘤性和非肿瘤性息肉;前者称为腺瘤,归属于上皮内瘤变范畴。非肿瘤性息肉包括增生性息肉、错构瘤性息肉(含幼年性息肉和黑色素斑-胃肠多发息肉综合征即Peutz-Jeghers息肉或Peutz-Jeghers综合征)、炎性息肉、淋巴性息肉和黏膜脱垂性息肉(肛管)等。腺瘤则包括早期腺瘤(畸形隐窝灶,ACF)、传统腺瘤(含管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤)、锯齿状腺瘤(含传统锯齿状腺瘤、广基锯齿状腺瘤息肉、混合增生性息肉/锯齿状腺瘤)和杵状-微腺管腺瘤等。通常认为肠道息肉数目100个以上者称为肠道息肉病,包括家族性腺瘤性息肉病(Familyadenomatuspolyposis,FAP)、锯齿状息肉病、Peutz-Jeghers综合征、幼年性息肉病综合征、Cowden综合征、Cronkhite-Canada综合征、炎症性息肉病、淋巴性息肉病等。9.上皮内瘤变(Intraepithelialneoplasia,IEN)是一种以形态学改变为特征的上皮性病变,包括组织结构和细胞形态学改变,伴随细胞增殖动力学和细胞分化的异常。该术语是2000版WHO文件记载并将其引入至大肠,用于描述大肠浸润前病变。该病变有基因的克隆性改变,并有进展为浸润性病变的倾向。本质上,上皮内瘤变与以前所称的异型增生(dysplasia)应为同义,可以根据程度的不同分为低级别和高级别上皮内瘤变。低级别上皮内瘤变与Ⅰ～Ⅱ级上皮异型增生相对应。高级别上皮内瘤变是其组织结构和细胞形态学具有恶性特征的黏膜病变,但没有任何浸润间质的证据,包括重度(Ⅲ级)异型增生和原位癌。应用上皮内瘤变概念的前提是切除标本完整,检查能明确浸润深度。不能将高级别上皮内瘤变作为避免诊断失误的托词,应当明确诊断的必须明确诊断。三、大肿瘤筛查(一)小鼠粪便隐血筛查的原则10.我国大肠肿瘤筛查的目标人群建议为50～74岁人群。我国大肠肿瘤发病率从50岁开始明显上升,75～80岁间到达高峰,然后缓慢下降。国外研究建议,不必将76～85岁高龄人口纳入大肠癌筛查目标人群。结合我国情况,将人群筛查最高年龄定位74岁。11.我国人口众多,大肠癌发病率上升,宜采用初筛获得高危人群,继而进行结肠镜检查的方法。我国人口基数庞大。如采用适龄人群全结肠镜直接检查的方法,将产生巨量的结肠镜应检人群,无法与当前的医疗队伍相适应。将筛查分成初筛确定高危人群,对高危人群进行全结肠镜诊断性筛查的方法可节约大量人力和物力。12.筛查方法应包括粪便隐血(Fecaloccultbloodtest,FOBT)检测、基于高危因素的问卷调查、全结肠镜或乙状结肠镜检查等。粪便隐血检测是目前应用最广泛的筛查方法之一,其诊断敏感性为35.6%～79.4%。常用的检测试剂有愈创木脂化学法试剂、联苯胺显色试剂、金标法抗体免疫试剂、定量抗体免疫检测法等。免疫法粪便隐血试剂优于一般化学法粪便隐血试剂,建议至少检测2次。也应提倡应用“序贯法粪隐血初筛方案”(见附件3)。高危因素问卷调查是一种简单而经济的筛查方法(见附件4)。基于流行病学病例-对照研究的大肠癌高危因素调查可发现较多大肠癌前病变。直肠指检可发现下段直肠肿瘤,未行肠镜检查的高危人群,建议予直肠指检。全结肠镜是目前大肠癌筛查中诊断必需的方法,有条件的地区应采用此法作为筛查的诊断手段。内镜技术的运用、检查者个人技能、检查时间等均可影响肿瘤的检出率。即使单独使用乙状结肠镜也可能降低人群大肠癌总体死亡率。因此,不具备全结肠镜检查条件的地区可考虑采用乙状结肠镜检查。13.如对人群进行持续性干预,筛查周期建议为3年。采用初筛后结肠镜检查的筛查方案进行人群大肠肿瘤筛查地区与非筛查对照区比较,其人群累积死亡率在第3年开始下降,第4年达最低点;随后逐渐上升至第6年,则死亡率与对照区无明显差别。因此,欲使筛查区大肠癌死亡率持续降低,3年的筛查间隔较为合适。14.粪便DNA检测、CT模拟肠镜检查等仅作为研究或试验应用,暂不建议用于人群筛查。粪便DNA检测是指通过检查粪便样本中提取的DNA突变和(或)甲基化,从而提示大肠癌诊断的方法。CT模拟全结肠镜是指在肠道清洁后,通过腹部高精度CT检查,将大肠数字三维模拟成像,从而诊断肠道肿瘤的方法。上述方法操作相对复杂、检查费用昂贵,同时存在假阳性、放射线危害等诸多问题,目前暂不建议应用于人群大肠癌筛查;但其可能有助于早期诊断。15.目前大肠癌早诊早治项目中使用的初筛后结肠镜检查的筛查方案可作为大肠肿瘤筛查的参考方案。初筛后结肠镜检查的筛查方案目标为50～74岁人群,对目标人群进行高危因素问卷(见附件4)调查和免疫法大便隐血检测大便检测共2次。符合下列任一条者,即为大肠癌高危人群:①大便隐血阳性;②一级亲属有大肠癌病史;③本人有肠道腺瘤史;④本人有癌症史;⑤符合下列6项之任2项者:慢性腹泻、慢性便秘、黏液血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、长期精神压抑。对大肠癌高危人群应予全结肠镜检查,检查发现的所有息肉样病变取活检,病理诊断。诊断为腺瘤、大肠癌和伴高级别上皮内瘤变的其他病变患者应予及时治疗。(二)大鼠肠道肿瘤筛查16.伺机性筛查(Opportunisticscreening)也称机会性筛查或个体筛查(Individualscreening)、个案筛查(Case-finding),可以是受检者主动就医,也可以是医生根据受检者的危险水平决定筛查的方式和策略。伺机性筛查是一种基于临床的筛查。通过医院、社区门诊和乡镇卫生院对就诊及体检人群进行“个体筛查”,即对主动体检的健康个体、因其他疾病就诊但有大肠癌高危因素的个体、非大肠肿瘤症状的门诊患者,根据个体情况选择筛查方式(直接结肠镜检查,或粪隐血初筛、阳性者再行肠镜检查)。这种筛查所针对的是个体,目的在于早期检出大肠肿瘤(包括部分癌前病变),提高治疗效果,但缺点在于无法判断是否可降低某一人群或地区的大肠癌发病率。人群筛查(Massscreening)也称自然人群筛查(Naturalpopulationscreening)或无症状人群筛查(Asymptomaticpopulationscreening),是通过标准化方法,进行以人群为基础的筛查。多数是由国家相关部门或组织出面,以各种手段促使符合筛查条件的全部人群(或社区,或单位),在一个规定的、较短时间内参与筛查。这种筛查的目的不单纯是检出早期癌,提高治疗效果,更重要的是通过筛查,发现癌前疾病,经过适当的干预,降低人群的发病率,起到预防大肠癌发生的作用。17.大肠肿瘤伺机性筛查可改善患者预后、提高生活质量,同时减轻我国庞大的医疗负担,是适合我国现行医疗制度和国情的筛查模式。我国人口基数大,即便使用花费最低的粪隐血试验,仅筛查60岁以上人群,粗略估计每年全国性大肠癌筛查需要180.81亿元。如果根据中国癌症基金会制定的“中国主要癌症的筛查及早诊早治指南”的要求,40岁以上的人群均须进入大肠癌筛查,这种经费的需求将是一个天文数字,显然目前的国家财政和医疗保险是无法承受的。其次,国内的自然人群大肠癌筛查研究都是临床医务人员的兼职工作,而全国性人群筛查则需要大量的专职医务人员和专门的医疗设施,目前国家的卫生资源、人力资源状况无法满足这种需求。“伺机性筛查”作为一种基于临床的大肠肿瘤筛查模式,在医院、社区门诊、体检中心面向就诊者及体检个体开展“个体筛查”,方法简便、实用、可操作性强,不需要特殊经费支持和额外工作人员,且患者依从性较好,故有较强的可行性[36,37,38,39,40,41,42,43]。18.循证医学研究已经证实粪便隐血可作为大肠肿瘤初筛的方法,全结肠镜检查是精查手段。我国自上世纪70年代即开始大肠癌筛查和早诊的研究工作。李世荣等于1988年设计“序贯法粪隐血初筛方案”,并多次在大规模人群筛查中进行论证。郑树等根据大肠癌高发现场浙江省嘉善、海宁等地区的调查研究,明确我国大肠癌的高危因素,并在此基础上创立“大肠癌筛查高危因素量化问卷”(见附件4)。19.大肠肿瘤伺机性筛查的实施要点:①社区、医院门诊及健康体检中心均可实施初筛;②筛查方式和策略可因人而异;③分为初筛和精查两个步骤。初筛方法:①粪便隐血试验(免疫法FOBT);②问卷调查(见附件4的“大肠癌筛查高危因素量化问卷”)。初筛对象:门诊就医及健康体检者。精查对象:①FOBT阳性者;②QA判定为高危个体者。精查方法:全结肠镜检查。20.筛查对象按照罹患大肠癌危险性分成一般个体和高危个体,分别采用不同的策略进行筛查。所有精查对象登记建档、根据后述具体条款安排定期随访(见附件5)。①一般个体:门诊及健康体检者常规进行粪隐血试验(免疫化学法),阳性者建议行结肠镜精查。②高危个体:作为重点筛查对象,不必拘束于粪隐血试验(免疫或化学法)结果,建议行结肠镜检查;必要时肿瘤标志物检测和/或遗传学检查。有以下六种情况之一可作为伺机性筛查的高危个体:①有消化道症状,如便血、黏液便及腹痛者;不明原因贫血/体重下降;②曾有大肠癌病史者;③曾有大肠癌癌前疾病者(如大肠腺瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血吸虫病等);④大肠癌家族史的直系亲属;⑤有大肠息肉家族史的直系亲属;⑥有盆腔放疗史者。(三)病性突变基因筛查21.HNPCC的筛查策略:筛查对象为符合HNPCC诊断标准的患者和家族中有HNPCC患者的人群。参照家族中致病性突变基因情况进行筛查。(1)检测出致病性突变基因的家族:筛查对象行该基因的突变分析。对致病性突变基因携带者,或未行基因突变分析者,从20～25岁开始,或从比家族中最小发病年龄早10年开始(取较早时间),每1～2年行一次全结肠镜检查,35岁以后每年1次全结肠镜检查。对非突变基因携带者,参照大肠癌平均风险人群筛查。(2)致病性突变基因未明确的家族:筛检对象行免疫组织化学染色及微卫星不稳定性(Microsatelliteinstability,MSI)检测。①若以上两项均阴性,根据个体情况和家族风险评估筛查。②至少二项之一为阳性(免疫组化染色相关蛋白表达缺失和/或高度微卫星不稳定),则行MLH1和MSH2,也可追加MSH6及PMS2基因突变分析。若发现致病性突变基因,突变基因携带者或未行基因突变分析者参照上述第(1)条进行筛查;若未发现致病性突变基因,则建议患者及其一级亲属参照上述第(1)条,按致病性突变基因携带者进行筛查(以避免技术原因导致的漏诊),其他家族成员根据个体情况和家族风险评估筛查。22.APC基因相关性息肉病(包括经典的FAP、轻型FAP、Gardner综合征和Turcot综合征等)的筛查,应确诊先证者(首位被发现者)、行预测性筛查。(1)确诊先证者:①如果患者符合FAP诊断标准或怀疑其属于APC基因相关性息肉病,应当进行APC基因的测序分析和MLPA(Multiplexligation-dependentprobeamplification)分析。②如果未发现APC基因突变,则可行MYH基因的分子遗传学检测。(2)预测性筛查:无症状家族成员是有风险的,应尽早确认是否带有家族性突变基因。如家族中有确诊患者,但本人经分子遗传学检测未发现可遗传的致病性APC基因突变,则按照大肠癌平均风险人群从50岁开始进行筛查。如果APC基因突变检测阴性,而家族中又有一个以上的非同代亲属患者,那么应该考虑连锁分析,并根据个体情况和家族性风险,参考以下第(3)项监测方法进行。(3)APC基因相关性息肉病患者、无症状致病性APC基因突变携带者、未做分子遗传学检测的家族成员监测方法:①从10～12岁开始,每1～2年一次乙状结肠镜或全结肠镜检查;一旦发现息肉,则每年一次全结肠镜检查,直至行结肠切除术。②25岁以后或结肠切除术前行上消化道内镜检查,每1～3年复查一次。③发现十二指肠腺瘤后或结肠切除术前,每1～3年一次小肠检查(内镜或影像学检查)。23.Peutz-Jeghers综合征的筛查,包括确诊先证者、前瞻性筛查。(1)确诊先证者:建议所有PJS息肉携带者或典型口腔黏膜色素沉着者都行分子遗传学检测。(2)前瞻性筛查:对于有家族史的无症状成人,需行分子遗传学检测。(3)监测方法:①胃:上消化道内镜检查,8岁开始,每2～3年一次。②小肠:内镜或影像学检查,8岁开始,每2～3年一次。③大肠:全结肠镜,18岁开始,每2～3年一次。24.幼年性息肉病综合征(JPS)的监测,则需要针对不同部位进行。结肠:结肠镜检查,15岁以前开始,如果发现息肉,每年一次;如果未发现息肉,则每2～3年一次。胃:上消化道内镜检查,15岁以前开始,如果发现息肉,每年一次;如果未发现息肉,则每2～3年一次。25.大肠癌或大肠腺瘤患者家庭中还有其他亲属(1个以上一级亲属,或2个以上二级亲属)患有大肠癌或相关肿瘤,然而却不符合目前已定义的任何遗传性大肠癌的临床诊断标准,则称其为“其他家族性大肠癌”,其筛查应根据患病时年龄决定筛查方式。(1)一级亲属患大肠癌时年龄50～60岁,从40岁开始行结肠镜检查,每3年一次。(2)1个一级亲属患大肠癌时年龄<50岁,或2个以上一级亲属患大肠癌则无论年龄:从40岁或低于年龄最小患者10岁开始行结肠镜检查,根据家族史情况,每3～5年一次。(3)1个一级亲属患大肠癌时年龄≥60岁,或2个以上二级亲属患大肠癌,无论年龄:从50岁开始行结肠镜检查,每5年一次。(四)满足非筛查条件的需要26.炎症性肠病是大肠癌发生的高危因素。其中,溃疡性结肠炎癌变的高危因素主要包括全结肠病变和病程超过10年以上。对此类患者应更重视全结肠镜筛查。全结肠病变和长期反复炎症是溃疡性结肠炎癌变的主要高危因素。一般单纯直肠型和左半结肠型溃疡性结肠炎癌变率较低。研究认为溃疡性结肠炎病程10年以上的癌变率为2%、20年以上者为8%、30年以上则达18%,病程10年以下的癌变发生率很低。其他的高危因素还包括合并硬化性胆管炎、年轻时发病、肿瘤家族史等。根据溃疡性结肠炎癌变的高危因素,一般针对全结肠型患者在起病10年后、左半结肠型患者在起病15～20年后更应重视全结肠镜筛查。世界最大规模的筛查研究表明,平均5年的受益率达73%,而非筛查组仅为36%。说明针对性筛查有助于降低癌变的发生率。尽管如此,针对溃疡性结肠炎癌变的筛查方案的实施还未广泛开展,尚有待于患者和医生对筛查必要性的进一步认识。27.根据溃疡性结肠炎癌变的不同危险度分级,决定全结肠镜筛查的不同间隔时间。参照欧洲2011年指南,溃疡性结肠炎相关性大肠癌的发生分为三个危险度:①低危险度指全结肠病变但病变趋于稳定或左半结肠病变;②中危险度指全结肠病变,内镜下明确为轻度活动性炎症改变,炎症后的息肉形成,50岁或之后一级亲属中有大肠癌病史;③高危险度指全结肠病变,内镜下明确为中重度活动性炎症改变,伴有原发性硬化性胆管炎病史,既往5年内有结肠狭窄或任何程度的上皮内瘤变(异型增生),50岁之前一级亲属中有大肠癌病史。全结肠镜的筛查间隔时间按照不同危险度而不同,低危险度人群每5年、中危险度人群每3年、高危险度人群每年行全结肠镜检查。如全结肠镜检查未达盲肠,建议重复检查。28.溃疡性结肠炎患者全结肠镜筛查的主要目的是尽早发现黏膜内上皮内瘤变(异型增生)及其相关性病灶。为此,必要时可多段多点活检以提高检出率,或可借助于染色内镜和放大内镜技术。溃疡性结肠炎肠道黏膜病变大体上可呈平坦型病变,也可为增生性息肉样病变,包括异型增生相关性病灶或隆起(Dysplasia-associatedlesionormass,DALM)。组织学上可以是:①腺瘤性病变、②锯齿状病变或③绒毛高黏液分泌病变。晚期可有狭窄样病变。其中平坦型病变内镜发现较为困难。29.克罗恩病的癌变率接近于溃疡性结肠炎,包括大肠癌和小肠肿瘤的发生,长期活动性病程是癌变发生的高危因素。累计结直肠的克罗恩病癌变的筛查方案与溃疡性结肠炎相似。溃疡性结肠炎和克罗恩病均可导致大肠癌的发生,两者的癌变发生率相似。但也有报道认为克罗恩病发生癌变的比例较少。国内单中心的研究未见克罗恩病癌变的病例报道。病变累计结直肠导致肿瘤的发生,同时其也是小肠肿瘤发生的高危因素之一。针对累计结直肠克罗恩病癌变的筛查方案与溃疡性结肠炎一致(见以上相应条款)。四、大肿瘤的早期诊断(一)临床应用价值需进一步评价30.目前大肠肿瘤的血清学诊断仍缺乏灵敏、特异的方法。CEA和CA125、CA19-9等传统肿瘤抗原标志物的血清学检测,操作简便,但敏感性和特异性有待提高。新开发的检测指标如外周血端粒酶活性、hTERTmRNA和某些miRNA的检测,操作较复杂,临床应用价值仍需进一步评价。31.粪便隐血试验阳性仅提示应进一步检查,但并非确诊手段。粪便DNA和转铁蛋白的检测对大肠肿瘤的诊断意义有限,但有助于大肠肿瘤的筛查。直接从粪便提取DNA,检测K-ras基因、p53基因和APC基因等突变可早期诊断大肠癌,可望成为无出血的早期大肠癌的一种新手段。粪便DNA检测具有取材方便及依从性好的优点,但目前尚缺乏大规模人群对照研究,其敏感性和特异性有待进一步提高。转铁蛋白(Transferrin,TRF)是血浆中主要的含铁蛋白质,负责运载由消化道吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。转铁蛋白在健康人的粪便中几乎不存在,而在消化道出血时大量存在。血液中的血红蛋白和转铁蛋白的比值为51.2/1,而粪便中的比值为5.4/1。研究显示粪便转铁蛋白对大肠腺瘤的检出敏感性高于免疫法粪隐血试验,且与粪隐血试验有一定的互补性。(二)ct成像检查是早期检出率计算公图的有效方法32.临床上可采用钡灌肠气钡双重对比造影分析用于大肠肿瘤的辅助检查,但其诊断价值不如内镜。大肠癌在钡灌肠气钡双重造影下表现为黏膜皱壁破坏、充盈缺损、龛影、管腔狭窄、管壁僵硬、蠕动消失和周围脏器的压迫和移位。高质量的气钡双重造影可检查到微小癌灶,平坦隆起型(ⅡA型)病灶的检出率可达70%以上。但对于大肠弯曲部位及前后壁的微小病灶则检出率低。33.CT结肠成像(CTcolonoscopy,CTC):CTC为无创性检查,对不能耐受结肠镜检查患者有独到优势,但对早期诊断价值有限。CTC可多方位、多角度、多层面显示大肠病变部位,准确判断肠管的周径厚度,显示癌肿浸润范围及与周围肠管情况。管腔内重建图像,能清楚显示肠黏膜皱襞,有助于早期大肠病变的检出。但CTC不能对病变活检,对细小或扁平病变存在假阴性、因粪便可出现假阳性等。(三)组织病理学检测34.结肠镜配合病理检查是诊断大肠肿瘤的标准方法。而肠道准备充分、退镜时仔细观察,则有助于提高大肠肿瘤的检出率。腺瘤的大小、形态、部位及患者年龄及初次全结肠镜检查腺瘤数均为全结肠镜检查时漏诊的危险因素,结肠镜医师检查时应尽量避免因以上因素导致的漏诊。研究表明,肿瘤<10mm、平坦型、左半结肠、>60岁、首次检查>2个肿瘤患者容易漏诊,因此应重视并加强对微小平坦型病变的诊断,对于左半结肠病变尤应仔细观察。35.早期大肠癌的内镜下形态分为两个基本类型,即隆起型和平坦型。内镜下发现平坦型病变建议不要活检。隆起型(Ⅰ型)指病变明显隆起于肠腔,基底部直径明显小于病变的最大直径(有蒂或亚蒂型),或病变呈半球形,其基底部直径明显大于病变头部直径。此型根据病变基底及蒂部情况分为3种亚型:①有蒂型(Ⅰp),病变基底有明显的蒂与肠壁相连;②亚蒂型(Ⅰsp),病变基底有亚蒂与肠壁相连;③广基型(Ⅰs),病变明显隆起于黏膜面,但病变基底无明显蒂部结构,基底部直径小于或大于病变头端的最大直径。平坦型(Ⅱ型)病变为紧贴黏膜面的地毯样形态,可略隆起于黏膜面或略凹陷于黏膜面,病变基底部直径接近或等于病变表层的最大直径。此型分为4个亚型:①Ⅱa,表面隆起型;②Ⅱb,表面平坦型;③Ⅱc,表面凹陷型;④侧向发育型肿瘤(LST),病变最大直径10mm以上。对于平坦型病变,单一部位活检不能反映病变的全貌;反而导致黏膜层与黏膜下层炎症而与固有肌层粘连,从而导致内镜下切除困难。36.结肠镜下黏膜染色技术业已被证明能显著提高微小病变尤其是平坦型病变的发现率,并能更清晰显示所见病变的边界与表面结构,有利于结肠镜下初步判断病变性质。该内镜(全结肠镜)诊断部分内容是在中华医学会消化内镜专业委员会大肠学组2008年中国早期大肠癌内镜诊治共识意见基础上,参考一些文献和研究材料后起草的。常用的染色剂为0.2%～0.4%的靛胭脂溶液(IndigoCarmine)。该染色剂不被黏膜吸收,呈鲜亮蓝色,对黏膜表面喷洒染色后,可在黏膜表面凹陷的微细结构内沉积使黏膜表面呈现良好的对比,有助于观察病变表面的微细结构及平坦型病变的边界,尤其是可提高大肠平坦型病变的诊断率。也有研究表明,对大肠黏膜首先以醋酸染色,再使用靛胭脂染色可提高对腺管开口判定的准确性。37.采用染色放大结肠镜技术结合腺管开口分型(PitPattern)有助于判断病变性质和浸润深度,做出与病理较为一致的诊断,从而决定是否可行结肠镜下治疗。目前有关结肠黏膜隐窝形态的分类,广泛采用1996年的日本工藤分型法。主要根据隐窝的形态和大小将之分为5型,分别命名为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型及V型,其中Ⅲ型又分为Ⅲs及ⅢL两个亚型(各型的形态特征见附件6)。38.NBI下血管分型有助于鉴别肠道肿瘤性和非肿瘤性病变,其敏感性和特异性较高,有助于治疗方式的选择。而超声内镜技术有助于判断大肠癌的浸润深度,对大肠癌的T分期有较高准确性,对于判定是否适合内镜下治疗有一定的帮助。NBI提供的图像强调黏膜表面血管网(CP)及表面构造。在NBI模式下,结肠黏膜表面的血管表现为褐色,深层血管为绿色。目前常用的NBI分型有Sano分型和Showa分型。前者简单而实用,分为3型-Ⅰ型:黏膜表面结构为规整的蜂巢样,血管网不可见;Ⅱ型:黏膜表面结构蜂巢样圆形,周围见到规整的血管网,血管管径均匀;Ⅲ型:围绕腺管开口周围的血管不规整分支中断,血管粗细不均(见附件7)。Sano分型对大肠肿瘤性病变性质的判断敏感性、特异性可达90%以上,部分研究认为其优于染色内镜。除此之外,其他内镜技术如I-Scan智能光学染色、共聚焦激光显微内镜技术对鉴别肠道肿瘤性与非肿瘤性病变具有较高的准确性,对于浸润深度的判断有待进一步验证。五、内镜治疗的禁忌证39.早期大肠癌的内镜治疗适应证包括:①浸润深度局限于黏膜层的黏膜内癌;②浸润深度局限于黏膜下浅层(sm1)的黏膜下癌。黏膜内癌因几乎无淋巴结以及血管转移,因此是内镜治疗的绝对适应证。黏膜下浅层(sm1)淋巴管转移比例仅为3.2%,因此可以作为内镜治疗的相对适应证;但须对切除标本进行严格病理评估,判定是否有淋巴管和脉管浸润,是否追加手术治疗。40.某些全身性疾病或妊娠期为早期大肠癌的内镜治疗禁忌证。全身性疾病包括:①严重心肺疾患不能耐受内镜检查者;②存在有凝血功能障碍疾病患者;③生命体征不平稳患者;④精神神志障碍不能配合治疗者;⑤怀疑或明确肠穿孔、肠坏死以及严重腹膜炎患者;⑥中毒性巨结肠或暴发结肠炎患者均不适合内镜下治疗。41.目前内镜下治疗早期大肠癌的方法有[98,100,101,102,103]高频电圈套法息肉切除术、热活检钳除术、内镜下黏膜切除术(Endoscopicmucosalresection,EMR)、内镜下分片黏膜切除术(Endoscopicpiecemealmucosalresection,EPMR)和内镜黏膜下剥离术(Endoscopicsubmucosaldisection,ESD)等。治疗时应根据病变情况、各单位技术以及硬件设备条件酌情开展。42.对内镜切除后的标本,病理医师须评估肿瘤基底和周边切缘是否有肿瘤累及,是否有淋巴管、血管浸润等,根据病理结果判断是否需要追加外科手术。对于内镜切除后的标本,须摊开用大头针固定,测量病变大小,以2mm间隔连续平行切片。病理医师在观察切片时应观察肿瘤基底和周边切缘是否有肿瘤累及,是否有淋巴管、血管浸润等,根据病理结果判断是否需要追加外科手术。六、术后随访和随访43.内镜下摘除大肠腺瘤尤其是进展性腺瘤,可在一定程度上预防大肠癌的发生,但腺瘤具有明显的再发倾向。早期学者普遍认为内镜下摘除大肠腺瘤和内镜随访而降低大肠癌发生的75%以上,但近期研究发现该方法并非尽如人意。Martinez及其同事调查了9167例大肠腺瘤切除后患者,平均随访4年发现46.7%者又出现大肠腺瘤,11.2%为进展性大肠腺瘤,并且0.6%演变为大肠癌。某些大肠腺瘤摘除后3年的复发率高达40%～50%。我国5个医疗中心研究表明,进展性大肠腺瘤摘除后1年再发率即高达59.46%、5年为78.07%。44.筛查和临床随访中,要重视间歇期大肠癌的发生和诊断。所谓间歇期癌(Intervalcancer)定义为在筛查和筛查后监控之间被诊断的癌。间歇期大肠癌发生率为0.3%～0.9%,主要原因为新的快速生长、上次腺瘤处理不完全和上次检查漏诊(通常>1cm腺瘤的漏诊率为2%～12%)等。45.大肠肿瘤摘除或手术后随访间期由病变不同而异。(1)进展性腺瘤患者应在3～6个月再次结肠镜检查;大肠癌患者手术治疗后应在1年内再次结肠镜检查;其他息肉1～3年应再次全结肠镜检查(见附件8)。(2)腺瘤性息肉病行外科保肛手术者,每12个月随访1次结肠镜,重点检查直肠残端。以美国MemorialSloan-Kettering肿瘤中心WinnawerSJ教授为首的研究者于2006年提出了大肠腺瘤摘除后如何随访和监测。认为高危者(直径>1cm/发现高级别上皮内瘤变/3个或更多息肉/绒毛状结构)3年时复查肠镜;低危者(除上述)5～10年随访一次肠镜;增生性息肉者,10年时复查;一次检查超过10个息肉者,则据临床情况,下次随访时间须在3年内;对于无蒂扁平息肉,则应在2～6个月时复查明确摘除是否完全。上述内容在美国AGA2008年共识中又进一步详细阐述。但结合前述近年国际和我国报道的大肠腺瘤摘除后再发的情况,我们建议我国人群大肠腺瘤摘除后随访时间参照上述标准并做修订。如第二次检查未发现肿瘤者,后续肠镜复查时间可适当延长。46.早期大肠癌内镜治疗后第1年,第3、6、12个月定期全结肠镜随访,无残留或再发者以后每年1次连续随访。有残留或复发者则追加外科手术切除,每3个月随访1次(包括血清肿瘤标志物检测、大便隐血试验等),病变完全清除后每年复查一次肠镜。分次切除的早期大肠癌或癌前病变,有可能复发和残留。大部分残留或再发病变多在1年内复发。七、高纤维素食物及其预防比例对高校乳腺癌术后并发症的影响47.内镜下摘除大肠腺瘤不能预防大肠腺瘤再次发生。如前述,大肠腺瘤内镜下摘除后有较高的再发率。同时,有研究报道腺瘤摘除对左侧远端大肠癌的预防有益但对右侧近端者则否,而偏偏现在右侧近端大肠腺瘤发生率增长较快,以及全结肠镜发现较困难和更多难以识别的扁平样息肉甚至同样可以恶变。学者们比较分析后认为右侧大肠腺瘤摘除后获益远远低于左侧者。48.通常认为,预防大肠癌发生的化学预防(即大肠癌的一级预防)应包括针对腺瘤初发之腺瘤的一级预防和预防腺瘤内镜下摘除后再发之腺瘤的二级预防。限于广大农村地区医疗条件较差、患者依从性欠佳而难以普及应用和摘除后复发率高及部分扁平息肉难以识别等问题,完全依靠内镜下摘除大肠腺瘤来预防大肠癌并非可靠。最早提出以药物为基础进行化学预防的学者是Sporn及其同事。学者们常常认为预防大肠腺瘤再发是大肠癌化学预防的最终目的。49.腺瘤的一级预防包括:①改善饮食结构,增加膳食纤维的摄入;②适当补充钙剂联合维生素D;③对于血叶酸水平较低者,可适量补充[124,125,126,127];④戒烟。一些前瞻性临床试验表明高纤维食物有预防作用。但两个随机对照的临床试验分别将超过1000例的大肠腺瘤摘除息肉者分为低脂肪、高纤维素饮食者和低纤维素饮食者两组,3年和5年随访并未发现两组的腺瘤复发情况有何明显差异,也即未发现高纤维食物有预防大肠癌的作用。然而,观察更大样本量的更新研究证明高纤维素饮食与大肠癌发生呈负相关,参与研究的科学家分别工作在多个欧美医学中心,分别涉及入组人员33971例(3591例患有腺瘤)和519978例,发现高纤维素饮食分别降低大肠癌危险性的27%和40%。流行病学调查显示叶酸、纤维素、钙与维生素D等源自食物的生物活性食物成分(Bioactivefoodcompositions,BFC)及其药物有某些预防大肠癌的作用且甚少副作用[121,122,123,129,130]。用于大肠癌化学预防的BFC包括叶酸。尽管目前有部分争议性问题,但总起来认为,早期无腺瘤时应用叶酸具有预防发生效果,而已经出现腺瘤或者腺瘤摘除后预防其再发则作用未定。新近,亚太大肠癌工作小组在无症状的395例吸烟者中分别发现了91例大肠肿瘤和24例进展性腺瘤,而在452例不吸烟者中仅发现76例大肠肿瘤和15例进展性腺瘤患者。认为吸烟者患大肠肿瘤的机会是非吸烟者的1.5倍,患进展性腺瘤的几率则为非吸烟者的1.9倍。50.大肠肿瘤的高危人群(>50岁,特别是男性、有大肠肿瘤或其他癌家族史、吸烟者、超重、或有胆囊手术史、血吸虫病史等),可考虑用包括阿司匹林等非甾体抗炎药(Non-steroidanti-inflammatorydrugs,NSAlDs)和选择性Cox2抑制剂,但要注意其副作用[134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144]。一些观察性研究发现,规律服用阿司匹林可降低大肠肿瘤发生的危险,但关于阿司匹林的随机研究结果则非一致。由美国哈佛医学院马萨诸塞总医院Chan等进行的前瞻性研究不仅肯定了阿司匹林对大肠癌的预防作用,而且进一步发现了阿司匹林产生预防作用的服用年限以及多大剂量可使大肠癌发生危险降至最低,但认为须至少持续服用6年,且每周1400mg。因此,也需认真考虑长期服用该剂量的潜在危害。Dubé等认为,阿司匹林预防大肠癌需要量较预防心血管疾病要大,且时间大于10年,须审慎考虑其副作用和研究费用-疗效比。其实,关于低剂量阿司匹林的预防作用确有争议。关于Cox2特异性抑制剂,学者们普遍认为有一定的预防大肠癌作用。Cox2抑制剂降低大肠腺瘤发生率至72%。如应用Celecoxib400mgBid减少81例FAP腺瘤的30%100mg仅可减少12%。也正是基于上述研究,该药曾被美FDA批准用于预防FAP。但是,无论是非选择性NSAIDs还是Cox2抑制剂,均存在明显的心血管和胃肠道副作用或花费较高[140,141,142,143]。因此,学者们认为平衡利害关系后,两者并非一般危险度人群合适的预防方法。51.关于预防腺瘤摘除后再发,比较公认的是NSAIDs和选择性Cox2抑制剂。另外,补充钙剂和维生素D、纤维素饮食及其肠道代谢物短链脂肪酸(Shor