枸橼酸抗凝在CRRT中的应用完整版

枸橼酸抗凝在CRRT中的应用病历分享患者***，女性72岁，主因失语3天入院。既往“2型糖尿病”病史30年，未服用任何药物，平素未监测血糖，周身疼痛、长期卧床；“慢性肾功能不全”病史5年，间断住院治疗，平素中药制剂灌肠，未规律行血液透析。现病史

3天前患者从轮椅摔下后出现失语，

问之不答，无饮水呛咳，无肢体抽搐，无意识障碍，无二便失禁，食欲差，未给予特殊处理，症状持续不缓解，今日为求治疗我来院，查头颅CT：脑干、两侧基底节区及右额叶深部多发腔隙性脑梗死，右额部硬膜下积液，脑白质脱髓鞘，额部皮下血肿。急诊机测血糖3.4mmol/L，给予“50%葡萄糖注射液”40ml静推后以“失语待诊”收入急诊科。查体T

36.5℃，P

76次/分，

BP122/70mmHg，

R

16次/分，神志清楚，不能言语，右侧额部纱布包扎，双侧瞳孔约2.5mm，对光反射灵敏，口唇无紫绀，下颏可见瘀斑，颈软，无抵抗。两肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音。心率76次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾未触及，肠鸣音正常。双下肢无水肿。双上肢可见散在擦伤，右上肢肌力Ⅲ级，左上肢及双下肢肌力0级，四肢肌张力正常。双巴氏征阴性。辅助检查血常规：WBC

13.72×109/L，HGB

92g/LNE%

91.4

%

，PLT193×109/L。肝功能：ALT

13U/L，AST

37U/L，Alb36.6g/L，TBil2.6μmol/L

。凝血功能：PT

13.5sec

，INR1.21，APTT33.5sec，Fbg6.12g/l

。肾功能：UE

55.7

mmol/L，Cr

892μmol/L，UA391μmol/L。血气分析：PCO2

19.7mmHg

，PO2

130mmHg

PH7.187，HCO37.5mmol/L，LAC0.65mmol/L，SO2

98%。胸片：右侧7-10肋骨骨折

；心脏增大

；左肺门影增厚

建议进一步检查。肾脏B超：左肾大小约7.0cmx3.4cm，右肾大小约6.9cmx3.7cm，形态正常，双肾实质回声增强，血流灌注极差，双肾盂未见明显扩张。头颅MRI：1.老年性脑改变，脑内散在缺血灶；

2.桥脑、左侧基底节区、两侧额深及放射冠区多发脑软化灶；

3.脑白质脱髓鞘改变；

4.右侧额颞部硬膜下积液；

5.颅脑MRA未见明显异常；

5.双侧上颌窦及蝶窦炎；双侧乳突炎。初步诊断低血糖症代谢性酸中毒右侧肋骨骨折（第7-10肋）头部外伤5.2型糖尿病糖尿病肾病慢性肾功能不全肾性贫血糖尿病并周围神经病变6.脑梗死患者尿少，需行肾脏替代治疗，肾内科给予床旁血液透析，低分子肝素抗凝，治疗过程中出现口腔黏膜出血，伤口处渗血，查凝血分析异常，给予鱼精蛋白静点，维生素K1静点纠正凝血，复查凝血分析较前有所纠正。转入我科继续治疗。凝血分析变化PTINRAPTTFbgTT低分子肝素抗凝前13.51.2133.56.1216.8低分子肝素抗凝后32.62.84134.95.24>300对症治疗后32.12.8047.65.3216.9

入我科后给予抑酸、止血、改善凝血功能、持续床旁血液净化（局部枸橼酸抗凝）等综合治疗，患者口腔黏膜及擦伤处未再渗血，生命体征平稳转肾内科继续治疗。辅助检查变化PTINRAPTTFbgTT枸橼酸抗凝前14.41.2934.55.4915.9枸橼酸抗凝后11.00.9932.45.6713.4BUNscrKNaPHPCO2PO2HCO3CRRT治疗前34.0628.04.06139.17.23119.253.87.9CRRT治疗后11.6115.03.87141.57.364413526思考血液净化抗凝方式的选择各种抗凝方式的优缺点背景持续性肾脏替代治疗（CRRT）技术，已成为急危重症抢救中不可缺少的重要手段，而抗凝则是保障其顺利进行的重要条件。目前，最广泛应用的抗凝剂仍然是肝素或低分子肝素，而小剂量肝素或低分子肝素,可使10%～50%患者出现出血并发症。对于合并出血、存在严重出血倾向及围手术期的高危出血患者，系统肝素抗凝可引起或加重出血，甚至威胁生命.1961年Morita首次在血液透析中尝试局部枸橡酸抗凝。局部枸橡酸抗凝由于体外抗凝效果确切，且无体内抗凝作用，能有效防止出血并发症的发生，逐渐成为高危出血倾向患者血液净化最理想的抗凝技术。急性肾损伤患者抗凝方案选取流程图郭锦洲，谢红浪.改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤.肾脏病与透析移植杂志，2013,22(1):57-60.2012年KDIGO指南推荐枸橼酸作为CRRT患者的抗凝剂（2B)。KhwajaA.KDIGOClinicalPracticeGuidelinesforAcutekideyInjury.NephronClinicalpractice,2012,120(4):179-184.肝素抗凝优缺点优点最常用的抗凝方法临床方案成熟半衰期短过量时可用鱼精蛋白对抗缺点出血危险肝素诱导血小板缺乏枸橼酸代谢及检测枸橼酸即柠檬酸，天然存在于人体骨骼、肌肉和血液中，可与钙离子络合为枸橼酸钙，主要在肝脏、骨骼肌、肾脏皮质等部位细胞的线粒体中通过三羧酸循环代谢为碳酸氢根和离子钙。枸橼酸在血液中正常浓度为0.07-0.14mmol/L，抗凝的理想浓度为3-4mmol/L。由于临床上尚未常规开展枸橼酸浓度测定，实际操作中常通过检测滤器前后血清钙离子浓度间接指导枸橼酸用量。滤器后离子钙浓度反应抗凝的充分性，应综合协调枸橼酸及血流量，使滤器后离子钙浓度维持在0.2-0.4mmol/L。外周血离子钙浓度反应抗凝的安全性，用于评估低钙血症和枸橼酸蓄积，最好维持于生理浓度1.0-1.2mmol/L。枸橼酸抗凝原理作用机制血液进入到CRRT管路前输入枸橼酸。RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD枸橼酸根可迅速螫合血液中离子钙，至使血液中游 葡离钙离子降低，抑制凝血 糖糖酶的形成。 酸钙静脉回路端输入钙补充体外的丢失，使体内的钙离子恢复到正常水平。通过测定游离钙监测抗凝CRRT管路的寿命患者的临床状态抗凝情况置管通道的位置和通畅性抗凝剂的选择CRRT的方式和滤过分数不同抗凝方法的滤器寿命FabienStucker,BelenPonte,JamesTataw，etal.Efficacyandsafetyofcitrate-basedanticoagulationcomparedtoheparininpatientswithacutekidneyinjuryrequiringcontinuousrenalreplacementtherapy:arandomizedcontrolledtrial.CriticalCare,2015,

19(1):91-99.在2015年的纳入了103例的一项随机对照研究中发现，与肝素相比，枸橼酸抗凝的管路寿命相当，甚至更好(49

±

29

versus

28

±

2

3

h,

v

s

=0.004)。FabienStucker,BelenPonte,JamesTataw，etal.Efficacyandsafetyofcitrate-basedanticoagulationcomparedtoheparininpatientswithacutekidneyinjuryrequiringcontinuousrenalreplacementtherapy:arandomizedcontrolled

trial.CriticalCare,2015,

19(1):91-99.出血事件与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝能显著减少CRRT的出血事件，集中风险从0.25到0.34不等。但是出血事件的定义在入选的文献中未统一，枸橼酸抗凝组的输血需求也低于普通肝素抗凝组。•WuMY,Hsu,BaiCH,etal.Regionalcitrateversusheparinanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapy:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Americanjournalofkidneydiseases:theofficialjournaloftheNationalKidneyFoundation,2012,59(6):810-818.病死率在国内的一篇Meta分析表明与肝素组对比，持续血液净化患者采用枸橼酸钠抗凝可以提高抗凝效果，但是对病死率的影响两组无差异。鉴于本次纳入文献的样本量相对较少，证据强度较低，因此有待于更多高质量、大样本的RCT提供更可靠的证据。杨楠，彭民，步怀恩，等。枸橼酸钠用于连续性血液净化抗凝治疗的Meta分析，中华肾脏病杂志，2014,29（6）：460-462.oudemans-vanStraate等的单中心研究中，显示枸橼酸组的病死率（48%）低于低分子肝素组的病死率（63%)，外科患者、脓毒症患者、SOFA评分高的患者以及年轻患者的病死率降低。枸橼酸有抗炎的免疫调节作用，有益于提高重症患者的存活率。Oudemans-wanStraatenHM，BosmanRJ，KoopmansM,etal.Citrateanticoagulationforcontionuousvenovenoushemofiltration.Criticalcare

medicine,2009,37(2):545-552.不良反应ICU患者常合并慢性肝病、缺血性肝炎、缺氧、组织灌注减少情况，这导致枸橼酸清除能力降低，枸橼酸累积导致高钙血症及酸中毒。总钙/离子钙>2.25

可能提示枸橼酸蓄积；总钙/离子钙比率≥可2.4预示重症患者的28天病死率增加33.5倍；总钙/离子钙>2.5提示枸橼酸中毒。LinkA,KlingeleM，Speer，etal.Total-to-ionizedcalciumratiopredictsmortalityincontinuousrenal

replacementtherapywithcitrateanticoagulationincriticallyillpatients.Crit

Care,2012,16(3):R97.高钠血症，通常是由于应用浓缩的枸橼酸溶液引起的。枸橼酸与镁离子的结合能导致滤出液过多并导致低镁血症，进步减少甲状旁腺激素的释放，加重低钾，导致手足抽搐和心律失常，因此必须定期监测镁离子和补充镁离子。代谢性碱中毒1mmol枸橼酸能够枸橼酸转化为HCO3产生3

mmol的HCO3置换液中也含有一定浓度的HCO3，故需检测血液PH值,调整置换液的配方枸橼酸抗凝在有肝功能障碍的心脏术后病人中安全性PasqualeDeVico,ValentinaMessino,AlessandraTartaglione，etal.SafetyandEfficacyofCitrateAnti-CoagulationContinuousRenalReplacementTherapiesinPost-CardiacSurgeryPatientsWithLiverDysfunction.TherapeuticApheresisandDialysis，2015;

19(3):272–278.一项小样本量（15例）研究发现有肝功能障碍的心脏术后病人给予枸橼酸抗凝血液净化治疗，血尿素氮、肌酐、血钠较治疗前明显下降，而氧分压、二氧化碳分压、钾离子、总钙无明显变化。不同抗凝方式下CVVH患者内环境及肝功能变化周翔，刘大为，隆云，等，局部枸橼酸抗凝与全身肝素抗凝在围术期重症患者持续静脉-静脉血液滤过中的比较研究，中国医刊，2014，49（3）：28-31.北京协和医院重症医学科回顾性分析了192例围术期重症患者，枸橼酸抗凝CVVH是一种安全、有效的肾脏替代治疗方式。在CVVH结束后内环境变化方面,肝素组（98例)与枸橼酸抗凝组(94例）患者在代谢性碱中毒、低钙血症、高钠血症、肝脏功能变化方面差异无显著性。近年来，实时血气分析、微量泵技术发展迅速，使得即时反馈、精确调节的个体话治疗成为可能。医生通过监控PH值、钙离子浓度、钠离子浓度、血清总钙-离子钙比值等参数评估体内酸碱状况、监测钙离子水平，并动态调整治疗方案、