呼吸机相关肺炎VAP-复件6

呼吸机相关(xiāngguān)性肺炎（VAP）

天津(tiānjīn)儿童医院黄敬孚第一页，共五十九页。

呼吸机相关(xiāngguān)性肺炎

(Ventilatorassociatedpneumonia,VAP）定义（美国疾病控制中心）：

在发生肺炎前48小时(xiǎoshí)内经气管插管或气管切开行持续机械通气直到撤机拔管后48小时(xiǎoshí)以内所发生的肺炎。第二页，共五十九页。一些数据表明：PICU机械(jīxiè)通气患儿VAP发生率3%~10%NICU机械通气患儿VAP发生率6.8%~32.3%第三页，共五十九页。儿科VAP的危险因素：患儿因素：机体免疫力较差，基础疾病、长时间住院。外界(wàijiè)因素：气管插管或气管切开，鼻胃管的放置，反复吸氮，呼吸机加湿器及通气管道被污染，长期仰卧位，应用糖皮质激素、长期抗菌药物、免疫抑制剂、医护人员与患儿的交叉感染。第四页，共五十九页。VAP的诊断(zhěnduàn)标准理论上的“金标准”：组织病理学＋组织标本(biāoběn)发现培养分离到病原体。

一般标准：具备以下2项或2项以上表现考虑VAP：

①发热，体温≥38℃或基础体温升高1℃；

②外周血中白细胞＞10×109/L或＜4×109/L；

③脓性支气管分泌物，涂片见白细胞＞25/LP，鳞状上皮＜10/LP，培养出潜在的呼吸道病原菌。

④胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。第五页，共五十九页。VAP常见病原菌：

铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟(yīngōu)肠杆菌、嗜麦芽寡养假单胞菌、金黄色葡萄球菌、金黄杆菌及真菌等

病原菌耐药性普遍较高，且常为多重耐药第六页，共五十九页。病原学检查(jiǎnchá)定植(dìngzhí)菌

感染致病菌

污染菌

第七页，共五十九页。呼吸机相关(xiāngguān)性肺炎的抗菌治疗1、符合(fúhé)VAP诊断标准

2、病原学检查及其判定

3、对细菌耐药性的了解

第八页，共五十九页。细菌(xìjūn)耐药性概述细菌耐药有固有耐药和获得性耐药。

固有耐药是染色体基因决定(juédìng)，代代相传的天然耐药性。

如：

革兰阴性肠杆菌对青霉素天然耐药

链球菌属对庆大霉素天然耐药

嗜麦芽寡养单胞菌对亚胺培南天然耐药

肺炎克雷伯菌对氨苄西林天然耐药第九页，共五十九页。获得性耐药是由于大量应用抗生素后细菌逐渐获得的耐药性。耐药机制是通过(tōngguò)质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性。

主要包括三个方面：

1、产生灭活酶

2、改变靶位蛋白

3、降低抗生素在菌体内的积聚第十页，共五十九页。耐药机制(jīzhì)灭活酶β内酰胺酶超广谱(ɡuǎnɡpǔ)β内酰胺酶（ESBL酶）AmpC酶碳青霉烯酶（KPC酶）（NDM-1酶）第十一页，共五十九页。1、产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。细菌耐药中约85%是由于产生各种灭活酶所致。β内酰胺酶是细菌对β内酰胺类抗生素耐药的主要原因(yuányīn)。目前已发现数百种β内酰胺酶。随着三代头孢菌素的广泛应用，细菌又产生了超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶。ESBL是1983年首先在德国发现的，常发现在肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。革兰阴性菌产生了近100种ESBLs，多为质粒介导酶，能水解青霉素类，头孢菌素类，单环类抗菌药物。能被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，通常不灭活碳青霉烯类药物。第十二页，共五十九页。ESBLs超广谱(ɡuǎnɡpǔ)-内酰胺酶，属于分子分类A组氧亚胺基-内酰胺酶；由质粒介导的广谱酶如TEM、SHV和OXA酶发生点突变而形成。可水解头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南及头孢吡肟。可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）所抑制。主要在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中发现。目前在肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属和铜绿假单胞菌中均有发现。如TEM-17ESBLs在1株黄褐二氧化碳嗜纤维菌中发现。由质粒编码；多由TEM-1或SHV-1的分子结构中有1～7个氨基酸发生点突变而形成，目前报道200多种，多数可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦）所抑制同时携带氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶及磺胺药的耐药基因第十三页，共五十九页。AmpC酶是染色体介导的-内酰胺酶,由ampC基因编码,常见于肠杆菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌属和蜂房哈夫尼亚菌。水解头孢噻啶和头孢噻吩的能力强于任何一种青霉素，不被酶抑制剂克拉维酸（CA）所抑制，舒巴坦和三唑巴坦的抑制效果也很差。第一、二、三代头孢菌素和单环-内酰胺酶类以及头孢霉素类对高产AmpC酶的突变株均无效第三代头孢菌素是弱的诱导(yòudǎo)剂，所诱导(yòudǎo)产生的AmpC酶不足以导致细菌耐药，然而不正确的使用第三代头孢菌素能筛选出突变的耐药株，导致耐药菌流行第十四页，共五十九页。碳青霉烯酶

对碳青霉烯类抗菌药物（亚胺、美罗、厄他、帕尼）具有水解活性的-内酰胺酶称之。多数为以金属锌离子为活性中心故称为金属碳青霉烯酶。存在(cúnzài)于不同的革兰阴性细菌中，金属酶可水解除氨曲南以外的各种-内酰胺类抗生素，包括碳青霉烯类抗菌药物，而且不能被-内酰胺酶抑制剂所抑制第十五页，共五十九页。KPC酶是指在肺炎克雷伯菌中产生的碳青霉烯酶，功能分类法（Bush）的2f组，大多由质粒介导，其酶活性可受酶抑制剂抑制。该酶可导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、青霉素类、广谱(ɡuǎnɡpǔ)头孢菌素及单环类等抗生素的耐药。第十六页，共五十九页。“超级(chāojí)细菌”(superbug)“超级细菌”

泛指耐药性极强的细菌

超级耐药基因的出现——编码NDM-1酶的基因位于一个140KB的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。

携带(xiédài)NDM-1质粒细菌多见于医院环境。第十七页，共五十九页。“超级(chāojí)细菌”(superbug)2010年8月11日《柳叶刀》报道了在印度、巴基斯坦和英国，一种新的抗生素耐药机制的出现，文中提到一种带有新德里金属-β-内酰胺酶（NDM-1型）基因的、耐碳青霉烯类抗生素的革兰阴性肠杆菌科细菌。该文研究的180株菌株中，携带NDM-1基因的主要细菌有肺炎(fèiyán)克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、不动杆菌属等。携带NDM-1基因的细菌在体外药敏试验中，对所有β内格酰胺类及酶抑制剂复合制剂、单环类抗生素、氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类等均高度耐药，尤其对亚胺培南、美洛培南的敏感率仅0~3%。唯一敏感的抗菌药物是黏菌素和替加环素，前者敏感率为89~100%，后者56~67%。第十八页，共五十九页。“超级(chāojí)细菌”(superbug)2010年9月6日，日本报道53例患者在帝京大学医院住院期间感染了几乎抵抗所有抗生素的多重耐药不动杆菌，并致人死亡(sǐwáng)。2010年10月20日，巴西官方宣布，在巴西16所公私立医疗院所内发现另一种“超级细菌”—碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，对超广谱碳青霉烯类及所有β内酰胺类抗生素耐药，病死率高达30~60%。2010年10月26日，中国CDC宣称，我国已检出3株NDM-1型阳性的细菌。其中2株为屎肠球菌，宁夏CDC送检。另一例为中国军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位83岁的老人。第十九页，共五十九页。“超级(chāojí)细菌”(superbug)2010年10月26日，中国CDC宣称，我国已检出3株NDM-1型阳性的细菌。其中2株为屎肠球菌，宁夏CDC送检。另一例为中国军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院(yīyuàn)一位83岁的老人。第二十页，共五十九页。2、改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗菌药物作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感。例如鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)亚胺培南耐药株中有73.2kDPBPs的缺乏，当PBPs发生改变，药物不能结合或亲合力降低，产生耐药。第二十一页，共五十九页。3、降低抗生素在菌体内的积聚。发生下列两种情况或其中之一，即可降低细胞内积聚：①改变外膜通透性，减少抗生素进入。②增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流。例如耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)株有29kD、22Kd及33-36kD等外膜蛋白的缺乏，导致外膜通透性的改变而产生耐药。第二十二页，共五十九页。细菌(xìjūn)耐药机制细菌(xìjūn)生物膜形成后，生物膜中细菌(xìjūn)对抗生素的耐药性可提高10~1000倍第二十三页，共五十九页。细菌菌株通过上述多种机制及多种酶产生耐药时会对很多类或所有抗生素耐药，称此菌株为多重耐药菌株。多重耐药株引起的重症感染是医生面临(miànlíng)的严重问题。第二十四页，共五十九页。对非发酵菌：多重耐药是指对5类（包括抗假单胞菌的头孢菌素类、抗假单胞菌的碳青霉烯类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌的喹诺酮类、氨基糖苷类）中的3类或者3类以上的抗菌药物耐药。泛耐药是指对上述(shàngshù)5类均耐药，但对多黏菌素和替卡西林敏感。

第二十五页，共五十九页。大肠(dàcháng)埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌已成为目前医院感染的第一、二位病因，并可造成院内暴发流行。产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌占整个大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例与所在地区和医院三代头孢菌素的应用与管理有一定关系。有的医院由于(yóuyú)大量应用三代头孢菌素，此比例可高达70%以上。第二十六页，共五十九页。大肠(dàcháng)埃希菌566株46%ESBL（+）（43.8---49.8）敏感(mǐngǎn)率：头孢他啶55%头孢噻肟65%哌拉西林+他唑巴坦92%亚胺培南99%美洛培南99%左氧氟沙星90%丁胺卡那98%第二十七页，共五十九页。肺炎(fèiyán)克雷伯菌548株37.2%ESBL(+)(53.8---28.3)敏感(mǐngǎn)率：头孢他啶64%头孢噻肟64%哌拉西林+他唑巴坦84%亚胺培南97%美洛培南97%左氧氟沙星78%丁胺卡那98%第二十八页，共五十九页。铜绿(tónglǜ)假单孢菌铜绿假单孢菌目前对抗菌药物的耐药严重，出现了大量的多药耐药菌株。产AmpC酶造成铜绿假单孢菌对头孢他定、哌拉西林+他唑巴坦等耐药。耐碳青霉烯类的铜绿假单孢菌日益增多，主要机制为外排泵的过度表达，以及(yǐjí)产金属酶。金属酶能水解所有的β内酰胺类抗菌药物，造成对青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类药物均耐药。目前世界范围内，医院感染和社区获得感染中，产金属酶的铜绿假单孢菌逐年上升。第二十九页，共五十九页。铜绿(tónglǜ)假单胞菌350株敏感(mǐngǎn)率：头孢他啶66%头孢噻肟85%哌拉西林+他唑巴坦83%亚胺培南70%美洛培南70%左氧氟沙星88%丁胺卡那98%第三十页，共五十九页。泛耐药株头孢菌素(tóubāojūnsù)类、碳青霉烯类、

-内酰胺酶抑制剂复方氟喹诺铜类氨基糖苷类对具有抗铜绿(tónglǜ)假单胞菌作用的PDRMDR铜绿(tónglǜ)假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染经验治疗的药物（除多黏菌素）全部耐药者第三十一页，共五十九页。鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位，约25%的正常人皮肤表面携带不动杆菌(gǎnjūn)。不动杆菌(gǎnjūn)可在医院环境中长期存在，机体抵抗力下降或免疫功能受损时更易出现相关医院内感染，如菌血症、尿道感染、伤口感染、继发性脑膜炎、肺炎，特别是呼吸机相关肺炎（VAP），麻疹肺炎等。第三十二页，共五十九页。鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，其耐药菌已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA”。自1991年美国纽约首次暴发多重耐药的鲍曼不动杆菌医院感染(gǎnrǎn)以来，世界各地对鲍曼不动杆菌引起的感染(gǎnrǎn)报道不断增加。1990年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感率为98.1%，2000年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞罗那一所医院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引起的医院感染(gǎnrǎn)暴发流行，导致大量使用亚胺培南，1997年该院ICU出现耐亚胺培南鲍曼不动杆菌并迅速扩散。鲍曼不动杆菌感染(gǎnrǎn)在我国儿科专科医院也日益增多。第三十三页，共五十九页。鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)249株敏感(mǐngǎn)率：头孢他啶60%头孢噻肟53%哌拉西林+他唑巴坦82%亚胺培南85%美洛培南85%左氧氟沙星87%丁胺卡那92%第三十四页，共五十九页。阴沟(yīngōu)肠杆菌110株敏感(mǐngǎn)率：头孢他啶75%头孢噻肟95%哌拉西林+他唑巴坦58%亚胺培南98%美洛培南98%左氧氟沙星75%丁胺卡那97%亚胺培南98%美洛培南98%第三十五页，共五十九页。如此建筑竟然(jìngrán)不堪细菌一击摧毁医院的杀手果真是极为常见的条件致病菌——阴沟(yīngōu)肠杆菌？肠杆菌(gǎnjūn)科肠杆菌(gǎnjūn)属细菌第三十六页，共五十九页。嗜麦芽(màiyá)寡养假单胞菌嗜麦芽假单胞菌：条件致病菌

亚胺培南天然(tiānrán)耐药

头孢哌酮+舒巴坦、环丙沙星好一些

经常为多重耐药第三十七页，共五十九页。洋葱(yángcōng)伯克霍尔菌洋葱伯克霍尔菌是一种耐药性强的细菌(xìjūn)，医源性感染常见于菌血症、创伤性感染、泌尿道感染，肺炎。容易在新生儿中感染。该菌往往对喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物敏感，对β内酰胺类抗生素经常耐药。第三十八页，共五十九页。洋葱(yángcōng)伯克霍尔德菌2011年11例（2，2，3，5）西五6例，西九3例，西四1例，东八1例年龄(niánlíng)：1—2月4例，8月1例，4—6岁4例，11岁2例第三十九页，共五十九页。洋葱(yángcōng)伯克霍尔德菌原发病：肺炎、胸腔积液、肺结核、百日咳样综合征、病毒性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、肺炎合并声门下气管狭窄(xiázhǎi)、呼吸衰竭、颅内血肿（脑外）。6例患儿应用呼吸机第四十页，共五十九页。洋葱(yángcōng)伯克霍尔德菌敏感(mǐngǎn)（S）和耐药（R）情况Ampc(-)金属酶（-）头孢他啶S头孢噻肟S头孢吡肟S头孢呋辛R,I头孢西丁R头孢哌酮+舒巴坦S哌拉西林+他唑巴坦S左氧氟沙星S亚胺培南R6，S4，I1美洛培南R4，S7.丁胺卡那S3,R7I1庆大霉素S3,R7,I1.第四十一页，共五十九页。脑膜炎脓毒性金黄(jīnhuáng)杆菌为非发酵(fājiào)革兰阴性杆菌，属条件致病菌，可引起脑膜炎、菌血症、心内膜炎、皮肤软组织感染、骨髓炎等。临床上对亚胺培南等多种抗生素耐药，且可产生多种金属β内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶，日益引起临床重视。广泛存在水、土壤、饮食中，常可引起术后菌血症、肺炎、早产儿化脓性脑膜炎。革兰阴性杆状或球杆状、产生黄色素。第四十二页，共五十九页。脑膜炎脓毒性(dúxìnɡ)金黄杆菌脑膜炎脓毒性金黄杆菌是一种医源性病原菌，但也可以是社区获得性感染。新生儿最易受影响(yǐngxiǎng)，可引起感染的暴发流行。引起的感染有菌血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、心内膜炎、虹膜炎和内眼炎等。病死率高，对多数常规用于革兰阴性杆菌类的抗生素耐药。万古霉素、克林霉素和利福平通常对脑膜炎脓毒性黄杆菌敏感。这是临床应用万古霉素治疗革兰阴性杆菌感染唯一有效的情况。亦有用头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）治疗有效的病例。有特殊情况时，喹诺酮类药物亦可用于选择性病例。第四十三页，共五十九页。脑膜炎脓毒性(dúxìnɡ)金黄杆菌1例感染科病例重症手足(shǒuzú)口病，脑脊髓炎，应用呼吸机20天痰培养2次脑膜炎脓毒性金黄杆菌（另外还有过铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）第四十四页，共五十九页。脑膜炎脓毒性(dúxìnɡ)金黄杆菌敏感(mǐngǎn)（S）和耐药（R）情况Ampc(-)金属酶（-）头孢他啶R头孢噻肟R头孢吡肟R头孢呋辛R,I头孢西丁R头孢哌酮+舒巴坦S哌拉西林+他唑巴坦S左氧氟沙星S亚胺培南R美洛培南R丁胺卡那R庆大霉素R第四十五页，共五十九页。产吲哚(yǐnduǒ)金黄杆菌1例4岁，西四，先天性心脏病（法洛氏四联症），术后心功能不全，MODS,肝功能异常，肾功能异常，DIC.(病房应用亚胺培南和利奈唑胺)呼吸机应用：继发产吲哚(yǐnduǒ)金黄杆菌感染，以后肺内大量出血。

第四十六页，共五十九页。产吲哚(yǐnduǒ)金黄杆菌敏感(mǐngǎn)（S）和耐药（R）情况Ampc(-)金属酶（-）头孢他啶R头孢噻肟R头孢吡啶R头孢呋辛R,I头孢西丁R头孢哌酮+舒巴坦S哌拉西林+他唑巴坦S左氧氟沙星S亚胺培南R美洛培南R.丁胺卡那R庆大霉素R第四十七页，共五十九页。金黄色葡萄球菌(pútáoqiújūn)金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林（MRSA）感染：葡萄球菌包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等。金黄色葡萄球菌是医院内感染最重要的感染原，也是社区感染的常见病原体。金黄色葡萄球菌感染的病人和携带者为主要的病原体传染(chuánrǎn)原。约有30%人群为金黄色葡萄球菌带菌者，医务人员带菌者更高。创伤的粘膜或皮肤常是金黄色葡萄球菌入侵的部位，菌血症常导致多器官损害。来自欧洲25个中心参加的调查报告显示金黄色葡萄球菌造成30%的医院内感染。第四十八页，共五十九页。1961年全球报告第一株MRSA，60年代中期加拿大及欧洲许多国家发现MRSA，70年代以后MRSA遍及世界各地。目前我国城市医院MRSA占SA的比例常达50%以上，并有逐年增高的趋势。MRSA可通过接触途径进行扩展，即易感人群从携带者或感染者获得MRSA，导致传播流行。另外MRSA可以通过耐药基因转移进行扩展，即敏感金葡菌从MRSA或耐药肠球菌获得耐药基因，成为耐药菌株。MRSA对所有(suǒyǒu)青霉素类及其酶抑制剂、头孢菌素类及其酶抑制剂、单环类抗生素、碳青霉素烯类抗生素均可耐药，对万古霉素和替考拉宁敏感。第四十九页，共五十九页。目前我国城市医院MRSA占SA的比例常达50%以上，并有逐年增高的趋势。MRSA可通过接触途径进行扩展，即易感人群从携带者或感染者获得MRSA，导致传播流行。另外MRSA可以通过耐药基因(jīyīn)转移进行扩展，即敏感金葡菌从MRSA或耐药肠球菌获得耐药基因(jīyīn)，成为耐药菌株。MRSA对所有青霉素类及其酶抑制剂、头孢菌素类及其酶抑制剂、单环类抗生素、碳青霉素烯类抗生素均可耐药，对万古霉素和替考拉宁敏感。第五十页，共五十九页。金黄色葡萄球菌(pútáoqiújūn)

186株{34,43，40,69}其中(qízhōng)：MRSA36株MRSA20%

万古霉素100%敏感利奈唑胺100%敏感左氧氟沙星86%敏感第五十一页，共五十九页。儿科(érkē)侵袭性真菌感染分级诊断拟诊

高危因素+临床标准（或高危因素+微生物标准）

临床诊断

高危因素+临床标准+微生物标准确诊

组织病理学诊断及无菌体液(tǐyè)真菌培养第五十二页，共五十九页。高危(ɡāowēi)因素免疫功能低下免疫抑制剂糖皮质激素抗生素长期使用细胞毒药物器官移植血液病恶性肿瘤粒细胞减少先天免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（AIDS）早产儿新生儿营养不良虚弱患儿消化系统疾病代谢紊乱疾患糖尿病肾衰长期应用(yìngyòng)静脉高营养长期留置各种导管第五十三页，共五十九页。临床(línc