泌尿课件：狼疮性肾炎完整版

狼疮性肾炎

lupusnephrits(LN)

系统性红斑狼疮是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为29－65%，

临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。确诊SLE时，临床LN为24.24%；半年后为42.42%；一年为61.29%；二年时为72.4%；四年时高达92.31%。可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎一、病因病因不明，遗传环境因素阳光：紫外线使皮肤上皮细胞凋亡，新抗原暴露成为自身抗原药物、微生物病原体雌激素二、病理表现狼疮性肾炎的病理学分型狼疮性肾炎病理的特异性表现活动性病理损害与慢性病理损害I型轻微病变性狼疮性肾炎II型系膜增殖性狼疮性肾炎III型局灶性狼疮性肾炎IV型弥漫性狼疮性肾炎V型膜性狼疮性肾炎VI型终末硬化性狼疮性肾炎（球性硬化

90%）ISN/RPS

2003狼疮性肾炎病理分型

光镜：肾小球形态正常

免疫荧光：系膜区免疫复合物沉积此型少见轻微病变性狼疮性肾炎（I型）

系膜增殖性狼疮性肾炎（Ⅱ型）光镜：仅见不同程度系膜细胞增生或系膜基质增多，仅有系膜区免疫复合物沉积电镜或免疫荧光：除系膜区沉积物外，可存在很少量、孤立的上皮侧或内皮下沉积物

II型系膜增殖性狼疮性肾炎局灶性狼疮性肾炎(Ⅲ型）

活动性或非活动性病变，受累小球＜50%，病变呈局灶、节段或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增生性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变III型活动病变III型慢性化病变弥漫性狼疮性肾炎（Ⅳ型）

受累肾小球≥50%。病变可表现为活动或非活动性、节段性或球性、毛细血管内或毛细血管外增殖。通常伴弥漫内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。弥漫性狼疮性肾炎（Ⅳ型）节段性（S）——病变范围不超过单个肾小球的50%球性（G）——病变范围超过单个肾小球的50%弥漫性狼疮性肾炎（Ⅳ型）Ⅳ-S（A）：活动性病变——弥漫节段增殖性狼疮性肾炎Ⅳ-G（A）：活动性病变——弥漫球性增殖性狼疮性肾炎Ⅳ-S（A/C）：活动性和慢性病变并存——弥漫节段增殖伴硬化性狼疮性肾炎Ⅳ-G（A/C）：活动性和慢性病变并存——弥漫球性增殖伴硬化性狼疮性肾炎Ⅳ-S（C）：慢性非活动病变伴肾小球瘢痕形成——弥漫节段硬化性狼疮性肾炎Ⅳ-G（C）：慢性非活动病变伴肾小球瘢痕形成——弥漫球性硬化性狼疮性肾炎IV型活动性病变IV型慢性化病变

膜性狼疮性肾炎（Ⅴ型）

光镜、免疫荧光或电镜检查见大部分肾小球存在弥漫或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变SLEV

终末期硬化性狼疮性肾炎（Ⅵ型）

90%以上肾小球球性硬化，无活动性病变SLEVI:Advancedsclerosislupusnephritis

90%ofglomeruligloballysclerosedwithoutresidualactivity

肾小管间质损害在SLE中相当常见光镜：可见小管间质炎症细胞浸润，小管坏死，小管萎缩、TBM变厚及间质纤维化免疫荧光：可见沿TBM、间质、包曼氏囊及血管壁有免疫球蛋白及补体沉积

狼疮性肾炎的间质、小管损害间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关：

Ⅳ型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重；

III型狼疮性肾炎也可发生，V型及II型少见狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显

狼疮性肾炎的间质、小管损害

狼疮性肾炎的特异性病理表现光镜：细胞数量多、免疫复合物沉积、苏木紫小体、核碎裂、纤维素样坏死及透明血栓。免疫荧光:“满堂红”:IgG、IgA、IgM以及C3、C4、C1q染色均阳性电镜：广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子密集物沉积

SLE病理特点:

满堂红SLE病理特点:

满堂红SLE病理特点:

满堂红SLE病理特点:

满堂红SLE病理特点:

满堂红SLE病理特点:

满堂红肾组织活动指数评分标准评分1’2’3’肾小球毛细血管内细胞增生（细胞数/肾小球）120-150150-230>230白细胞浸润（／球）22-5>5核碎裂（％）＊２<2525-50>50纤维素样坏死（％）＊２<2525-50>50内皮下透明沉积物（白金耳，％）<2525-50>50微血栓（％）<2525-50>50细胞性新月体（％）＊２<2525-50>50间质炎性细胞浸润（％）<2525-50>50动脉壁坏死或细胞浸润如有：计２分肾组织慢性指数评分标准评分1’2’3’肾小球球性硬化（％）<2525-50>50纤维性新月体（％）<2525-50>50肾小管萎缩（％）<2525-50>50间质纤维化（％）<2525-50>50小动脉内膜纤维化如有，计2分NIH认为：活动指数超过１２分，慢性化指数超过４分，是预后不良的标志病理类型的转变III型II型

IV型V型发生转型1.出现活动性尿沉渣改变2.蛋白尿明显增加,甚至出现NS3.血清肌酐升高重复肾活检，明确病理改变，调整治疗方案三、临床表现狼疮性肾炎的发病特点狼疮性肾炎的肾外表现狼疮性肾炎的肾脏损害不同类型狼疮性肾炎的临床表现狼疮性肾炎的发病特点52%先有肾外症状，后有肾脏表现48%以肾脏为首发II、III型多以肾外起病重型肾脏首发比例高

狼疮性肾炎的肾外表现皮肤：光过敏、蝶形或盘状红斑，皮疹关节：红、肿、热、痛多浆膜腔积液：胸膜、心包等中枢神经系统：狼疮性脑病心、肺脏及消化系统血液系统：贫血、白细胞和血小板下降狼疮性肾炎的肾脏损害临床特点临床表现多样化：从无症状蛋白尿到RPGN伴有肾外脏器损害病情活动与缓解反复治疗合并症发生率高狼疮性肾炎的肾脏损害蛋白尿是LN最常见表现蛋白尿程度反映肾小球血管襻受累范围尿蛋白变化可判断治疗反应尿蛋白是否缓解与预后有关24h尿蛋白测定为金标准：在决定治疗前需要连续测定2-3次作为基础值，避免检验误差狼疮性肾炎的肾脏损害血尿

血尿多与蛋白尿并存。单纯血尿少见（仅占1.8%），且主要见于系膜增生性病变，增生伴膜性病变（V+IV/III)者无单纯血尿型肉眼血尿发生率并不低（占9.9%）。大量血尿和肉眼血尿反映肾小球血管襻节段或弥漫增生、襻坏死和新月体形成，主要为III，IV型，或合并V型者血尿的多少一定程度上反应肾脏病变的活动性狼疮性肾炎的肾脏损害管型尿

主要为颗粒管型，大量血尿时可出现红细胞管型狼疮性肾炎的肾脏损害高血压

15%—50%的患者存在高血压，且与肾脏损害的严重程度有关。肾内血管病变患者高血压发生率明显增高，甚至出现恶性高血压。狼疮性肾炎的肾脏损害急性肾功能不全肾小球病变（增生性炎症、弥漫性新月体形成、血管襻坏死）血管病变：TMA、肾静脉血栓、肾动脉血栓小管间质性病变（药物，或SLE所致）肾前性或肾后性狼疮性肾炎的肾脏损害血栓性微血管病90%以上有肾功能不全，半数需肾脏替代治疗贫血严重90%合并高血压需要血浆置换或免疫吸附肾活检风险大狼疮性肾炎的肾脏损害慢性肾功能不全活动病变未得到有效控制，进入慢性肾功能不全。8%-15%LN患者最终进展至终末期肾病Ⅰ型：尿检查及肾功能均正常Ⅱ型：肾外症状较为突出，面部红斑、关节炎、发热、溶血性贫血发生率最高，抗dsDNA阳性率、低C4血症比例最低，肾损害以非肾病性蛋白尿或单纯血尿为主。

临床病理之间联系

临床病理之间联系Ⅲ型关节炎、皮肤血管炎和血清中ANCA阳性率高，肾损害以血尿为主，毛细血管襻内皮细胞损害较为突出Ⅳ型浆膜腔炎、抗dsDNA抗体和低C4血症阳性率最高，肾损害常伴有高血压、严重（肉眼）血尿伴大量蛋白尿，急性肾功能不全

临床病理之间联系Ⅴ型肾外症状最轻，主要表现为单纯蛋白尿或伴少量血尿，容易发生肾静脉血栓、肺动脉栓塞，抗dsDNA抗体阳性和低C4血症比例低VI型

以高血压，GFR下降为明显特征、尿检有少量蛋白或沉渣、血清抗体滴度不高四、实验室检查一、自身抗体：(一）抗核抗体谱1.抗核抗体（ANA）：见于所有SLE患者,诊断指标，与病情程度和活动性无关2.抗dsDNA抗体：标志性抗体，动态变化判断活动性，IV、III型阳性率和滴度高于V型3.抗ENA抗体

抗Sm抗体：特异性99％，敏感性25％，不代表疾病活动性抗RNP抗体：阳性率40％，与雷诺现象和肌炎相关

抗SSA抗体：SLE合并干燥综合征

抗SSB抗体：临床意义同抗SSA抗体，阳性率低（二）抗磷脂抗体：与肾脏和血管血栓形成有关（三）ANCA与襻坏死、新月体有关，III型阳性率高（四）抗组织细胞抗体：抗红细胞膜抗体、抗血小板相关抗体、抗神经元抗体（五）其他：RF

二、补体C3下降：发生率高，活动指标

C4下降：活动指标，III、IV、V+IV阳性率高三、狼疮带试验

免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白沉积。阳性率50％，活动性指标四、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值五、X线及影像学检查X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害

五、狼疮性肾炎的诊断凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及γ球蛋白增高者，均应怀疑本病，应常规检查有关免疫血清学指标。1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准标准定义1.颧部红斑遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位2.盘状红斑隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕3.光敏感对日光有明显的反应，引起皮疹【依据病史和（或）医师观察】4.口腔溃疡口腔或鼻部无痛性溃疡5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，特征为关节肿、痛或渗液6.浆膜炎胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液或心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包渗液7.肾脏病变蛋白尿：定量＞0.5g24h，或尿常规蛋白＞+++

管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型8.神经系异常抽搐：非药物或代谢紊乱（如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱）所致精神病：非药物或代谢紊乱（如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱）所致9.血液学异常溶血性贫血伴网织红细胞增多或白细胞减少＜4*109L,至少2次或淋巴细胞减少＜1.5*109L,至少2次或血小板减少＜100*109L（除外药物影响）10.免疫学异常抗dsDNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物或梅毒血清试验假阳性至少持续6个月)11.抗核抗体在任何时候或未用药物诱发“药物性狼疮”情况下，抗核抗体滴度异常11项标准符合4项或以上即可诊断SLE，4项中包含第7条即可诊断为LN

SLE疾病活动指数(SLE-DAI)

抽搐8分新出皮疹2分精神异常8分脱发2分脑器质性症状8分发热1分视力下降8分粘膜溃疡2分颅神经受累8分白细胞尿4分狼疮头痛8分管型尿4分脑血管意外8分血尿4分血管炎8分蛋白尿4分关节炎4分血小板减少1分肌炎4分白细胞减少1分心包炎2分dsDNA升高2分胸膜炎2分补体下降2分结果评定：根据患者前10天内是否出现上述症状而定分，总分≥10分考虑为疾病活动

总分

六、狼疮性肾炎的治疗早期诊断、早期治疗。治疗目标：控制狼疮活动，减少蛋白尿，降低复发率，降低死亡率和ESRD的发生以及减少药物副作用。治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗。治疗需根据临床和病理进行个体化治疗。非特异性治疗羟氯喹降低LN的发病率及复发率延缓ESRD的进展减少血管栓塞具有调脂作用用法：0.2-0.4g/d非特异性治疗ACEI或ARB

控制血压、降低蛋白尿其它他汀类药物调节血脂碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒抗凝、抗血小板聚集免疫抑制治疗-I型LN

激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现免疫抑制治疗-II型LN根据蛋白尿情况及全身狼疮活动性,采用不同治疗1,尿蛋白＜1g/d激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现2，尿蛋白1-3g/d

可考虑使用激素：强的松10-15mg/d

免疫抑制治疗-II型LN3,尿蛋白

3g/d

1)单用激素或联用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI)

2)以下情况给予大剂量激素:MP0.5/d*3天,口服强的松20mg/d10mg/d

严重狼疮活动:血细胞减少(溶贫\血小板减少)、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血、狼疮性脑病

免疫抑制治疗-III型和IV型LN诱导治疗：尽快控制炎症，争取完全缓解，疗程3-6个月维持治疗：长期保护肾功能，减少复发免疫抑制治疗-III型和IV型LN诱导治疗-甲强龙冲击治疗适应症:1.活动性III,IV，临床表现为RPGN、急性肾炎综合征、肾活检肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积，尤其伴细胞性新月体、袢坏死。2.伴发：严重血细胞减少、狼疮性脑病、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血（需排除感染）及严重皮损用法：MP0.5-1.0g/d,3天根据病情需要一周后可重复免疫抑制治疗-III型和IV型LN诱导治疗-激素联合免疫抑制剂激素与环磷酰胺（CTX）联合治疗激素用法：强的松1mg/（kg.d）x8周，6-12个月内逐渐减量至5-10mg/d长期维持CTX用法:大剂量静脉CTX诱导治疗：0.5-1.0g/月,6月小剂量静脉CTX诱导治疗：每2周500mg6次，共3个月口服CTX：1-1.5mg/（kg.d）（最高至150mg/d），共2-4个月免疫抑制治疗-III型和IV型LN使用前提：

WBC>3000/mm3，CD4+T细胞>200/mm3、肝功能正常、无感染CTX剂量调整:a,肾功能不全者CTX剂量减半

b,首剂CTX冲击后7-10d,如果WBC>4000/mm3,下次剂量增加(11.2)

如果WBC<3000/mm3,下次剂量减少(0.6g)

如果WBC<1500/mm3,停用CTXc,充分水化,定时排尿,感染时暂缓冲击免疫抑制治疗-III型和IV型LN激素与霉酚酸酯（MMF)联合治疗激素用法：强的松1mg/（kg.d）x8周，6-12个月内逐渐减量至5-10mg/d长期维持MMF用法：1.5-2.0g/d,根据血药浓度调整剂量，诱导疗程6-9月，可延长至12月MMF剂量调整:a,有严重消化道症状，MMF剂量减半

b,如果WBC<3000/mm3,剂量减半如果WBC<2000/mm3,停用MMF免疫抑制治疗-III型和IV型LN维持治疗：激素用法：小剂量强的松10mg/d免疫抑制剂:硫唑嘌呤(AZA)：1.5-2.5mg

/（kg.d）MMF：1-2g/dCTX每3月一次免疫抑制治疗-III型和IV型LN维持治疗疗程在完全缓解后，建议维持治疗至少持续1年以上，而后考虑减少免疫抑制剂剂量若在维持治疗减量时出现肾功能恶化和（或）蛋白尿增多，建议将免疫抑制剂剂量增加至初始控制LN的剂量维持治疗12个月仍未达到完全缓解，在改变治疗方案前可考虑重复肾活检免疫抑制治疗-V型LN

治疗原则:1)治疗目标在于减少蛋白尿，降低肾病综合征导致的血栓和心血管并发症2)尽可能应用ACEI/ARB减少蛋白尿3)控制血压(<130/80mmHg)4)控制高脂血症:他丁类降脂药免疫抑制治疗-V型LN

非肾病范围蛋白尿羟氯喹、肾脏保护治疗、根据肾外狼疮活动给予免疫抑制治疗肾病范围蛋白尿激素加免疫抑制剂（CTX、CNI、MMF或AZA)免疫抑制治疗-VI型LN激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现降蛋白、降压以及肾脏保护治疗，保护残肾功能，延缓ESRD进展多靶点治疗方案（MMF+FK506+Pred）

优点：不同药物在不同靶点可以起协同的治疗作用各种药物剂量减半，减少不良反应及毒性FK506与MMF并用可以增加后者的血药浓度，提高疗效方案FK506:4mg/d(bloodconcentration:5-7ng/ml)MMF:1.0g/d(bloodconcentration:20-40mg.hr/L)MP.IV.0.5g/d×3;

Pred.0.6mg/kg/d×4wks;graduallytaperedto10mg/d狼疮肾炎的临床缓解诱导治疗的目标是达到临床缓解

完全缓解（CR）与部分缓解（PR)缓解的标准（不统一）

CR：尿沉渣无细胞和管型，蛋白尿和SCr正常，无肾外活动，血清学指标正常PR：尿蛋白下降超过50%且＜1.5g/d，SCr不超过基线25%达到缓解后应转入维持期治疗治疗是否获得缓解影响远期预后持续的蛋白尿（通常＜2g/d）可由不可逆的肾小球基膜损伤所致，而非免疫性损伤，应进行肾活检评估狼疮肾炎的复发复发是LN的重要临床特征，影响病人远期预后复发率与治疗方法和病理类型有关复发的危险因素流行病特征：年轻、男性、黑人疾病活动性：重型LN、活动分数高治疗：治疗延误（＞5m）、缓解延迟、部分缓解实验室检查：低补体C4、ds-DNA滴度升高狼疮肾炎的复发完全缓解或部分缓解后的LN复发，应重新开始诱导治疗及维持治疗，可参考之前有效的方案。若重新应用原治疗方案将使患者面临环磷酰胺累积过量的风险时，建议换用非环磷酰胺的初始治疗方案LN复发时若考虑病理分型有所改变，或不能确定血肌酐升高和/或蛋白尿的加重是由于疾病活动还是慢性病变导致时，可重复活检难治性疾病的处理在完成初始治疗后，对血肌酐和/或蛋白尿仍持续恶化者，应考虑重复肾活检来区分是活动性病变还是疤痕性（慢性）损伤对血肌酐和/或蛋白尿持续恶化、且肾活检显示仍有活动性病变者，应使用初始诱导治疗的替代方案对于那些用了不止一种推荐的初始诱导方案但仍然没有效果的耐药患者，建议考虑用静脉注射丙种球蛋白系统性红斑狼疮和血栓性微血管病在系统性红斑狼疮的患者中，无论是否伴有狼疮肾炎，如果存在抗磷脂综合征累及肾脏的情况，应该使用抗凝治疗（目标：国际标准化比值INR2-3）。对于系统性红斑狼疮伴随血栓性血小板减少性紫癜的患者，治疗原则同特发性血栓性血小板减少性紫癜，应使用血浆置换疗法血浆置换对于激素和免疫调节药物抵抗狼疮中枢受累灾难性抗磷脂抗体综合征血栓性微血管病导致的急性肾损伤狼疮性肾炎和妊娠达到完全缓解至少6个月以上可考虑妊娠在妊娠期间，不使用环磷酰胺，霉酚酸酯，ACE-I和ARB在妊娠期间，可以继续使用羟氯喹使用霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的患者，在妊娠期应将药物转换为硫唑嘌呤。狼疮性肾炎和妊娠狼疮肾炎患者如在妊娠期间复发，应该接受糖皮质激素的治疗，同时根据复发的严重程度，必要时可考虑使用硫唑嘌呤治疗如果患者在妊娠期间正在接受糖皮质激素或者硫唑嘌呤治疗，在妊娠期间以及分娩后的至少3个月内不应将药物减量。建议在妊娠期间可使用小剂量阿司匹林以降低胎儿流产的风险。七、预后临床指标：性别（男性预后差）、大量蛋白尿、高血压、血清肌酐升高、贫血、血小板减少、低补体血症、抗dsDNA抗体高滴度阳性病理：细胞性新月体、肾小球硬化程度、间质纤维化比例、肾脏血管病变病理类型：I、II型预后较好，V型肾功能减退相对较缓慢，IV型预后较差病例1女性64岁因“双下肢浮肿3月，胸闷、气促1周”入院既往史：患者有反复胸闷、气促史10年，未明确诊断查体：神清，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心率96次/分，律齐，双下肢II水肿入院前查心电图：ST-T改变入院诊断：冠心病、慢性心功能不全尿常规尿蛋白++，24小时尿蛋白定量1.39g/24H，肾功能肌酐62umol/L，尿素氮11.2mmol/L，血常规：白细胞计数:3.27×10^9/L,红细胞计数:3.17×10^12/L,血红蛋白:85.0g/L,血小板计数:73.0×10^9/L,血常规：白细胞计数:4.66×10^9/L,红细胞计数:3.27×10^12/L,血红蛋白:88.0g/L,血小板计数:93.0×10^9/L,补体C3:0.36g/L,补体C4:0.07g/L抗ds-DNA阳性，抗ANA抗体1：100、1：300阳性抗核提取物抗体测定：ENA-nRNP:*阳性*,ENA-Sm:阴性,ENA-SSA:阴性,ENA-SSB:阴性心超：微量心包积液、主动脉钙化，少量三尖瓣反流，左室舒张功能减低，射血分数60%；胸部CT：两肺炎症，双侧胸腔积液，心脏增大，心包积液最终诊断：系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎病例2一般情况患者男性27岁因“双下肢及颜面浮肿5天”入院否认既往有慢性疾病及手术外伤史；否认传染病史；否认药物食物过敏史；否认家族性遗传性疾病史体检：神清，轻度贫血貌，面部见散在红色丘疹，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，心率80次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（+），双下肢II浮肿实验室检查尿液分析:尿蛋白3+,镜检红细胞++/HPF,尿比重1.015,镜检白细胞+/HPF;24小时尿蛋白定量：11.43g/24H血细胞分析:红细胞计数3.91*10^12/L,血红蛋白109.0g/L,白细胞计数6.83*10^9/L;中性粒细胞绝对数4.61*10^9/L，中性粒细胞67.5%，血小板289*10^9/L肾功能：肌酐131umol/l,尿酸348umol/L,尿素氮8.50mmol/L;白蛋白18g/L肝功能：正常血脂：总胆固醇5.40mmol/L,甘油三酯1.85mmol/L,体液免疫