泌尿课件：IgA肾病完整版

IgA肾病定义及病因发病机制临床表现及分型诊断治疗预后定义

IgA肾病(IgAnephropathy，IgAN)是1968年由Berger首先描述的，故又名Berger病。以系膜增生及系膜区显著弥漫的IgA沉积为特征的一组肾小球疾病。发病情况1.本病多发生于儿童和青年。2.不同地区的发病率差别很大，在全球范围内可能是最常见的一类肾炎。在亚洲和太平洋地区发病率高达20-40%，西欧地区为10-20%。3.在我国其发病率约占原发性肾小球肾病的30％左右。差别原因：与环境、遗传、医疗普及水平及是否肾活检有关。病因：

还不十分清楚，与多种因素有关1.多数学者认为本症是含有IgA的循环免疫复合物在肾内沉积而致病。复合物中的抗原可能与呼吸道或胃肠道黏膜处感染的病毒、细菌，或食物中的某些成分有关。2.与IgA的产生与清除异常有关。3.遗传：同一家族成员或HLA相同的同胞出现IgA肾病多发的现象。分类：原发性IgA肾病：由肾脏本身疾病引起，多见。继发性IgA肾病：由肾脏以外的疾病引起，如：紫癜性肾炎，HIV感染，血清阴性脊柱关节炎，肿瘤，麻风病，肝脏疾病，家族性IgA肾病等。发生机制IgAN的确切发病机理尚未完清楚，多种因素和发病有关。目前的看法是IgAN属免疫复合物引起的肾小球疾病。抗原通过粘膜的能力粘膜屏障缺陷IgA结构缺陷免疫调节功能异常自身免疫异常炎症细胞因子及炎症介质的作用血液动力学的影响遗传因素粘膜屏障缺陷分泌型IgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体，在粘膜免疫中发挥抗感染和抗其他异物侵袭的局部防御作用。当胃肠道粘膜免疫系统受损，或有过多抗原存在，就会造成粘膜屏障作用减弱，致抗原进入血液引起全身免疫反应。IgA结构缺陷研究发现IgA肾病患者血清中IgA的绞链区存在糖基化缺陷，这种结构异常的IgA，不易与肝细胞结合和被清除，导致血循环浓度增高，并有自发聚合倾向形成多聚IgA1，或与抗结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1IC，进而沉积在肾小球系膜区。IgA肾病患者血循环中多聚IgA1或IgA1IC与系膜细胞有较高亲和力，两者结合后，诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致IgA肾病病理改变和临床症状。免疫调节功能研究发现，IgAN患者产生IgA的淋巴细胞数增多，这些淋巴细胞能自发或受体外多克隆刺激后产生IgA，主要是多聚体IgA。IgA产生高度依赖T细胞，产生增加提示T细胞功能改变。IgAN时T细胞功能改变表现为IgA特异性辅助T细胞增加以及抑制性T细胞减少，即CD4/CD8的比值增加，使B细胞合成IgA增多

自身免疫自身抗体：在肾病病人血清中发现有针对肾脏系膜细胞胞浆大分子成分的抗体。还有针对基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原纤维层粘蛋白、Gliadin等成分的抗体。在部分病人血液中还发现IgA型抗中性粒细胞胞浆抗体(IgA-ANCA)。IgA肾病接受同种肾移植后，在移植肾中重新出现IgA肾病病理改变者高达40%～50%，这些均说明自身抗体在IgA肾病的发病中起重要作用。细胞免疫：IgA特异性抑制T细胞活性的下降导致B淋巴细胞合成IgA的增加。T辅助细胞(Th)数在IgA肾病活动期也增高，因此活动期时Th/Ts增高。炎症细胞因子及炎症介质的作用许多细胞因子参与了免疫系统的调节，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子、多肽生长因子，这些细胞因子对于行使正常的免疫功能起重要作用，在异常情况下也会导致细胞因子网络的失调，从而产生免疫损伤。在肾小球系膜细胞增生的过程中，细胞因子与炎症介质(补体成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)发挥着重要作用。

血液动力学的影响肾脏局部血液动力学因素亦可能对IgAN的发病起一定的作用。系膜细胞上有血管紧张素Ⅱ的受体，同时特定的系膜细胞本身亦有分泌肾素的功能。肾素-血管紧张素可使系膜细胞收缩、毛细血管滤过减少，使系膜细胞对大分子物质(如IgA-IC)的摄取增加，导致IgA-IC在系膜区的沉积。遗传因素

已有家族成员先后患IgA肾病的报道，提示遗传因素在IgA肾病中有重要作用。IgA肾病相关的HLA抗原位点也报道不一，欧美以Bw35，日本和我国以DR4多见，也有报道我国北方汉族以DRWl2最多见，此外还有与B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相关的报道。

IgA肾病发病机制，IgA免疫异常导致系膜IgA沉积和损伤粘膜免疫系统pIgA1产生↓

IgA1对粘膜免疫反应↓骨髓pIgA1产生↑

pIgA1对系统免疫反应↑循环mIgA1↑

pIgA1↑

IgA类风湿因子↑

IgA1O-糖化异常↑

肾脏pIgA1沉积±IgG/补体沉积肝脏清除IgA1受损系膜细胞增殖系膜基质扩张↓

硬化临床表现1.多见于年长儿童及青年。2.IgA肾病可发生于任何年龄，20~30岁最常见，10岁以下及50岁以上者少见，3.男性多于女性，男女比例在2:1。4.起病前多常有上呼吸道感染(咽炎、扁桃体炎)的诱因，也有由腹泻、泌尿系感染等诱发。

5.50％以上的病人表现为肉眼血尿，30％～50％病人仅出现镜下血尿，血尿通常持续数天，以后消失，但每隔数月复发。6.可伴有轻度蛋白尿。7.少数病人表现为急性肾炎综合征或肾病综合征。并发症：部分病人发生肾功能不全，高血压,低蛋白血症。少数表现为急进性肾炎。临床分型1.反复发作的肉眼血尿2.隐匿性肾炎型3.慢性肾炎型4.大量蛋白尿或肾病综合征型5.恶性高血压型6.急进性肾炎综合征型IgA肾病Lee氏分级Lee的分级系统分级肾小球改变小管－间质改变I绝大多数正常，偶尔轻度系膜增宽（节段）伴或不伴细胞增生无II肾小球示局灶系膜增殖和硬化（<50％），罕见小的新月体无III弥漫系膜增殖和增宽（偶尔局灶节段），偶见小新月体和粘连局灶间质水肿，偶见细胞浸润，罕见小管萎缩IV重度系膜增生和硬化，部分或全部肾小球硬化，可见新月体（<45％）萎缩，间质浸润，偶见间质泡沫细胞V病变性质类似IV级，但更严重，肾小球新月体形成>45％类似IV级病变，但更严重实验室检查尿检免疫学检查肾活检（最重要）

尿检血尿：临床上约40%～45%的患者表现为肉眼或显微镜下血尿，35%～40%的患者表现可为单纯镜下血尿，或镜下血尿伴少量蛋白尿。肉眼血尿可持续数小时至数天，后转为持续性镜下血尿，部分病人血尿可消失，但常发作，发作时重现肉眼血尿。蛋白尿：为轻度蛋白尿，一般尿蛋白定量＜1g/24h，少数患者可出现大量蛋白尿甚至出现肾病综合征。尿检若发现IL-6活性增加，且与系膜细胞增生及小管间质损伤程度呈正相关。免疫学检查1.部分IgAN患者血清IgA增高。2.部分病人血中可测到IgA-IC。3.IgA特有的T-辅助细胞活性增高，而T-抑制细胞活性下降。4.部分病人也测到有高分子量的IgA类风湿因子。5.部分病人胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及层连蛋白抗体滴度增高，血中IgA-Fn复合物增高，同时伴有系膜Fn增加。6.抗“O”升高：少数患者有抗“O”滴度升高。

肾活检光镜下：主要累及肾小球，表现为肾小球系膜细胞及基质增生，随病情进展可累及肾小管及间质。电镜下：肾小球系膜细胞和基质增生，伴有团块状电子致密沉积物是IgAN的典型超微病理改变。

部分病例电子致密物沉积于系膜区的同时，尚有基底膜、上皮下及内皮下沉积。

部分病例可见足突融合。

病变严重者也可见基底膜增厚、系膜插入、基底膜溶解乃至断裂等改变。诊断

IgA肾病是一种免疫病理学诊断,其确诊只能依靠肾组织病理检查。确诊条件有3：⒈肾组织免疫荧光学检查显示IgA为突出表现者；⒉IgA沉着以肾小球系膜或副系膜区为主,少数可延及肾小球毛细血管壁；⒊必须除外能致成IgA系膜沉积的其他全身性疾病,如紫癜性肾炎、狼疮性肾炎及肝病等。疑诊年长儿童反复发作性肉眼血尿,并多有上呼吸道或肠道感染的诱因，应考虑本病；表现为单纯镜下血尿或肉眼血尿或伴中等度蛋白尿时，也应怀疑IgA肾病，争取尽早肾活体组织检查。以肾病综合征、急进性肾炎综合征、高血压伴肾功能不全为表现者,也应考虑本病，确诊有赖肾活体组织检查。并注意除外能引起系膜IgA沉积的其他疾患。治疗一、急性期的治疗：上呼吸道感染病人：抗炎，避免肾毒药物，新月体肾炎：肾上腺皮质激素+细胞毒药物

慢性期治疗按照临床分型治疗IgA肾病

1.孤立性镜下血尿型：无需特殊治疗，定期随访

2.反复发作肉眼血尿型：病灶清除如扁桃体切除，可根据蛋白尿的多少使用三联疗法

3.尿检异常型：三联疗法（雷公藤多苷，大黄素，ACEI/ARB）

4.血管炎型：

1）MMF治疗方案：甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗（0.5g/d）三天，继以泼尼松0.6mg/（kg.d），每2周减少5mg/d至10mg/d，以后维持此剂量。MMF以0.5g，2/d开始给药，依据血药浓度增加至1.5～2.0g/d，连续使用6个月，以每日0.75～1g剂量维持，总疗程2年。

2）环磷酰胺（CTX）治疗方案：甲泼尼龙同MMF治疗方案。CTX冲击0.5～1.0g/m2，每月1次，共6个月，以后每3个月1次。总剂量<8g。CTX治疗结束后用硫唑嘌呤维持，总疗程2年。

5.大量蛋白尿型（合并微小病变）：泼尼松正规治疗。6.大量蛋白尿型：雷公藤多苷60mg/d，大黄素，ACEI/ARB，低蛋白饮食。7.高血压型：控制血压125/75mmHg，ACEI/ARB,CCB,利尿剂。蛋白尿>1.5g/24的病例可家用雷公藤多苷片。8.其他：避免感冒、劳累和使用肾毒性的中西药物并定期随诊观察。注意呼吸道感染的预防和控制，对反复发作扁桃体炎的病人进行扁桃体切除有助于减轻血尿蛋白尿的发作，对肾功能可能具有长期保护作用。血浆置换（可以清除循环免疫复合物，对IgAN能迅速清除IgA-IC，尤适用于临床表现为急进性肾炎病例，可以用血浆置换加免疫抑制剂治疗）透析及肾移植（IgAN慢性肾衰者有条件可做肾移植，但植入的健肾迅即发生系膜IgA沉积）常用IgAN治疗药物药物机制适应症用法毒副作用维生素E抗氧化轻度、早期IgANGFR>60400–800IU/day鼻出血ACEI/ARBACE抑制、阻断GFR>30不一咳嗽，低血压甲强龙+扁桃体切除免疫抑制中度肾损GFR30–59甲强龙30mg-1g/dCushing样综合征，出血，手术并发症甲强龙+免疫抑制剂免疫抑制中度肾损GFR30–59不一Cushing样综合征，骨髓抑制鱼油抗炎GFR>60不一鼻出血MMF免疫抑制中度肾损蛋白尿>2g/d600mg/m2bid，最大剂量因人而定骨髓抑制,肝损预后1.许多病人肾功能可长期维持正常。2.25％～50％的病人病情缓慢