抑郁症的发病机制及防治

抑郁症的发病机制及防治

抑郁是一种常见的精神情感障碍。临床表现包括意志障碍、思维障碍、低意识症状和失眠、头晕、头痛、心悸、胸闷、腹部和胃痛等身体症状，严重危及人类身心健康。抑郁症病机复杂,化学药物治疗抑郁症存在靶点单一、不良反应明显等问题。近年来,应用中药治疗抑郁症日益广泛,并取得显著疗效。已有的数据表明,柴胡类方剂约占抗抑郁用药的1/3,显示了柴胡抗抑郁的重要性。同时,柴胡抗抑郁的机制研究也发展迅速,从复方及其拆方、单味药到有效成分的实验报道明显增多,研究热点也从早期的单胺类神经递质扩展到神经元形态、活性及其信号通路等方面,为临床用药提供了更多科学依据。1疏肝解郁养肝以养肝活用中药柴胡是伞形科植物柴胡和狭叶柴胡的干燥根,味苦、辛,微寒,具有解表降温、疏肝解郁、升阳举气的功效。《神农本草经》记载:“柴胡主寒热,寒热者少阳外感之邪也。又谓其主心腹肠胃中结气,饮食积聚,诚以五行之理,木能疏土,为柴胡善达少阳之木气,则少阳之气自能疏通胃土之郁,而其结气饮食积聚自消化也。”这既是柴胡基本功效的阐述,也是应用柴胡疏肝解郁的理论依据。抑郁症属于中医“郁证”范畴,归于情志病证。中医理论认为“肝主疏泄调畅情志”,肝疏泄失常导致的肝郁气滞是抑郁症的重要病机。疏肝解郁是柴胡的基本功效。因此,柴胡是抗抑郁的要药,也是疏肝解郁类方的君药。2复方抗抑郁作用机制目前,柴胡抗抑郁的药理作用研究主要以临床常用的柴胡类复方(柴胡舒肝散、逍遥散、柴胡加龙骨牡蛎汤、柴胡桂枝汤、小柴胡汤等)为研究对象,并逐渐细化到柴胡提取物和有效组分柴胡皂苷,其抗抑郁作用机制包括以下三大方面。2.1脑中枢神经功能机制鉴于脑中枢在抑郁症发病和治疗中的重要地位,柴胡抗抑郁的药理研究仍集中在该领域的多个方向。2.1.1治疗抑郁症的药物脑内单胺类神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)的水平在抑郁症发生、发展中至关重要,其代谢失常是抑郁症发病机制的首要学说。目前,治疗抑郁症的一线化学药物氟西汀、地西帕明分别为5-HT和NE再摄取抑制剂。贾广成等通过体内筛选实验发现,逍遥散、丹栀逍遥散和柴胡疏肝散复方均具有良好的抗抑郁效果,逍遥散效果最佳,与其两种分离组分均可明显抑制大鼠脑突触体再摄取单胺类神经递质有关。兰金鑫运用高效液相色谱法证实,加味四逆散可显著升高抑郁模型大鼠全脑的5-HT、DA、NE水平。苏光悦等的高效液相结合电化学检测结果显示,小柴胡汤可显著增加抑郁模型小鼠纹状体DA的水平、降低皮质5-HT与其代谢产物的比值。也有实验证实,柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠脑中的高香草酸、NE、DA及5-HT的水平升高;柴胡皂苷可有效抑制海马区胆碱乙酰转移酶蛋白的表达、降低乙酰胆碱酯酶活性,从而影响神经递质乙酰胆碱代谢。这些结果有利于对柴胡抗抑郁的物质基础及相关机制进行更深入的了解。2.1.2抗抑郁作用机制作为边缘系统的重要组成部分,海马在学习、记忆、认知、情绪调控等多个生命活动中发挥关键作用。近年来,越来越多的研究证实,海马细胞形态和活性异常是抑郁症的病机之一,从而成为柴胡抗抑郁药理研究的热点。电镜和流式细胞检测证实,柴胡舒肝散可有效纠正抑郁模型大鼠海马CA3区神经元的早期凋亡。陆洁等发现,柴胡加龙骨牡蛎汤可明显改善抑郁模型大鼠海马CA1区锥体神经元的数量减少、间隙增大、排列不齐和CA1/CA3/DG区星形胶质细胞减少的现象;体外实验进一步证实,该方药可抵抗皮质酮诱导的海马神经元损伤,增加细胞存活数量。加味四逆散可显著降低慢性轻度不可预见性应激抑郁模型大鼠海马的神经元凋亡率。此外,柴胡皂苷可有效减少抑郁模型大鼠海马CA3区的神经细胞凋亡。以上研究说明,保护海马神经元的形态和活性正常是柴胡类复方抗抑郁的机制之一。柴胡舒肝散能减少脑卒中后抑郁症模型大鼠海马神经元内促凋亡基因Bcl-xs的表达,增加抗凋亡基因Bcl-xL的表达,为柴胡保护海马神经元的作用机制研究提供有力线索。2.1.3应用脑带通性小体interk-1/2和mek-creb信号转导通路异常影响青少年抑郁症患者的抗抑郁作用脑源性神经营养因子(brainderivedneurophicfactor,BDNF)是成年哺乳动物神经系统中广泛分布的神经营养因子,在海马和皮质中水平最高,通过与酪氨酸激酶受体B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)特异性结合,激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)-cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)通路,介导一系列生物学效应,调控神经元的生长、分化和凋亡等过程。已有的动物模型和临床研究都表明,脑中枢BDNF的水平及其信号通路异常在抑郁症发病中起重要作用,因此也成为柴胡类抗抑郁研究的切入点。邓颖等证实,柴胡疏肝散全方具有明显的抗抑郁作用,可能通过提高海马、杏仁核及额叶皮质部位BDNF及TrkB的表达来改善抑郁症状,效果类似于氟西汀;单纯的疏肝解郁或活血柔肝拆方则不及全方的作用;全方可显著地促进海马组织MAPK家族细胞外信号调节激酶1/2(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK1/2)mRNA的表达,疏肝解郁拆方也具有类似作用,但不及全方,活血柔肝拆方则无该作用。贾红梅等发现,柴胡疏肝散可显著上调抑郁大鼠模型海马BDNF、ERK1/2、磷酸化ERK1的表达水平,认为该药临床的抗抑郁效应可能与其神经营养作用相关;同时,调节MAPK/ERK激酶(MAPK/ERKkinase,MEK)-ERK-CREB信号转导通路可能是其抗抑郁效应神经生物学机制的重要组成部分之一。葛鑫宇等发现,柴胡桂枝汤加味可明显升高大鼠海马区神经生长因子及BDNF的水平,证实该复方具有抗抑郁作用,对海马区神经生长因子及BDNF的调节是其疗效机制之一。戈宏焱等证实,中、高剂量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海马BDNF的表达,发挥抗抑郁作用。2.1.4对海马组织病理模型的影响代谢组织学是近年来新兴的系统生物学研究方法,旨在对生物体内的代谢物进行定量分析,以明确其与生理病理变化的相对关系。贾红梅等首次引入代谢组织学研究方法,发现柴胡疏肝散复方给药组海马组织中内源性产物代谢轮廓与病理模型组有显著区分,而与正常组很接近;初步鉴定了16个代谢产物,分别与能量代谢、神经递质的合成、色氨酸代谢、脂肪酸代谢等代谢途径相关,对各组代谢轮廓的区分起重要作用。2.2复方对调节养老作用的影响临床研究发现,柴胡加龙骨牡蛎汤能改善艾滋病抑郁症患者的临床症状,具有一定的抗抑郁作用,同时可明显升高患者血清白细胞介素2的水平,提示对机体免疫功能有影响。动物实验证实,经舒肝解郁饮(柴胡疏肝散加减方)治疗后,抑郁模型大鼠外周血中肿瘤坏死因子α、白细胞介素2水平降低,说明舒肝解郁饮可通过调节免疫系统而发挥其抗抑郁作用。李书启发现,柴胡疏肝散可清除过氧自由基,抑制脂质过氧化反应,缓解氧化应激损伤,提高机体抗氧化能力,其抗抑郁作用可能部分地源于其抗氧化活性;复方中柚皮苷及单体柚皮苷在大鼠体内代谢的差异表明,复方中单体利用度更高、不良反应小、疗效更为持久,也说明了复方组方用药的合理性。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶活性,降低血清丙二醛水平;其含药血清对小鼠脾淋巴细胞有促进增殖的作用,说明以上两种提取部位的抗抑郁作用可能与增强慢性应激抑郁大鼠的抗氧化功能有关,其含药血清具有增强免疫功能的作用。柴胡皂苷A和D可通过抑制核因子κB信号通路发挥消炎和增强免疫功能作用;柴胡皂苷A也可通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1的活性而减少肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及白细胞介素1的产生。2.3对慢性应激的慢性应激模型大鼠血浆促从体皮质轴功能的影响已知下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能亢进可导致人和动物出现抑郁状态。实验证实,柴胡疏肝散可有效降低慢性应激抑郁模型大鼠血浆促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的水平,表明柴胡疏肝散可调节慢性应激引起的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能亢进,具有抗抑郁作用。3抗抑郁药理实验结果柴胡抗抑郁的药理研究仍以其复方类制剂为主要对象,反映出临床用药的实际情况。从多种柴胡类复方的抗抑郁机制来看,均涉及神经、内分泌和免疫系统,体现了作用靶点多而复杂的特点。柴胡复方全方、拆方的抗抑郁药理实验一方面进一步证明了柴胡在复方抗抑郁作用中的君药地位,成为柴胡抗抑郁的有力证据;另一方面也揭