基于数据挖掘的乳腺增生中药专利复方配伍规律研究

基于数据挖掘的乳腺增生中药专利复方配伍规律研究

乳房增生是一种良性的乳房组织疾病，不是炎症，也不是肿瘤。本病好发于25~45岁的中青年妇女,其发病率占乳房疾病的75%,是临床上最常见的乳房疾病,属中医“乳癖”的范畴。在临床治疗方案中,中医药占主导地位。本文通过分析治疗乳腺增生的中药专利复方来分析其组方配伍用药规律。1中药专利方中国知网及万方数据库中的专利数据库,以“中药”和“乳腺增生”为检索式检索治疗乳腺增生的中药专利复方。以乳腺增生为主要治疗目的的内服中药专利复方。1.3排除标准排除治疗乳腺增生的中药外治专利复方、中西药物混合应用的复方、单味中药处方。1.4专利方药名称“玄胡”等名称“中药”抽取专利主权项中的复方内容,建立EXCEL表。同时依据《中药学》、《中药大辞典》等规范专利复方中中药的名称,如“玄胡”规范为“延胡索”,“五指牛奶”规范为“五指毛桃”,“白鹅草”规范为“白鹤草”等。1.5频数及关联规则分析应用开源的统计软件包R2.15.2*进行频数及关联规则分析;运用网络分析软件Cytoscape2.8.3**对专利处方中药物配伍关系形成的复杂网络进行聚类分析。2结果共有195首中药专利复方纳入分析,所有复方中共出现295味中药,中药频数为1973,平均每首复方包含7味中药。2.1中药组方常用药物治疗乳腺增生中药专利复方中出现频数较高的药物反映了组方配伍的主要思路,频数大于20的中药见表1。表1提示在治疗乳腺增生的中药专利复方中,所用中药主要分为如下几类:疏肝解郁类,主要为柴胡;理气类,主要为香附、青皮、橘核;养血类,主要为当归、白芍;活血化瘀类,主要为穿山甲、郁金、丹参、莪术、三棱、王不留行、延胡索、川芎、乳香、没药、红花;化痰、软坚散结类,主要为栝蒌、牡蛎、海藻、昆布;清热类,主要为夏枯草、赤芍、蒲公英、山慈菇。用药体现了乳腺增生的治则为疏肝解郁理气、活血化瘀、清热化痰、软坚散结。除频数较高的中药之外,在中药组方配伍中,应注意出现频数小且不常用的药物,因为这些药物往往具有很强的个人或者地域性用药特点,具有潜在的研究价值。表2为乳腺增生中药专利复方中频数为1且不常用的中药,其性味、功效内容来源于《中药大词典》。2.2关联规则方法关联规则可以从数据中发现项集之间有趣的、频繁出现的模式、关联和相关性。其分析过程是首先找出所有频繁项集,然后由频繁项集产生关联规则。其主要算法为Apriori算法。关联规则的表达形式为:A=>B,其中A为前件,B为后件。表示关联规则强度或兴趣度的两个度量指标是支持度和置信度,其中支持度表示A与B同时出现的频数,置信度表示在A出现的前提条件下B出现的概率。由于方剂一般由多味中药组成,药物间的配伍可形成复杂的配伍关系网络,故关联规则方法常被用来分析方剂中药物的配伍关系,以发现组方配伍的规律。本文从专利文献中抽取配伍数据,创建数据表,采用开源软件R2.15.2中的关联规则分析软件包(Arules)进行分析。图1为经该软件分析后生成的乳腺增生中药专利复方配伍关联规则分析图,其中中间带有文字的圆代表组成方剂的中药,由两段带箭头的直线组成了药物间的关联规则,两段直线中间的黑色或灰色的圆点代表该关联规则的强度,圆点直径越大,提示关联规则的强度越大。2.2.1对分析结果的分析药对是方剂配伍的基本形式,它反映了中药之间相辅相成、相反相成、同类相从等配伍关系。药对中的中药在组方配伍时具有在处方中同时出现的特点,因此在关联规则分析中,分析置信度较大且双向关联的规则即可得到药对,表3为置信度>0.6时且双向关联的药对分析结果。由表3分析得到的药对有:柴胡-当归、三棱-莪术、乳香-没药、苏木-血竭、泽泻-葛根、天葵-蛇莓、功劳木-三桠苦-土茯苓。柴胡-当归疏肝理气、养血活血;三棱-莪术破血行瘀、行气止痛;乳香-没药活血止痛、消肿生肌;苏木-血竭活血祛瘀止痛;泽泻-葛根利湿消痰、益脾升清。天葵-蛇莓、功劳木-三桠苦-土茯苓并非常用的药对,但在乳腺增生中药专利复方中表现出很强的双向关联特点,是治疗乳腺增生的特色药对。其药对配伍关系据《中药大辞典》分析,天葵功用为“解毒消肿,利水通淋”,蛇莓功用为“清热解毒,凉血消肿”,二者为同类相从性质的药对。功劳木功用为“清热,燥湿,解毒”,三桠苦功用为“清热解毒,祛风除湿,消肿止痛”,土茯苓功用为“清热除湿,泄浊解毒,通利关节”,三者两两配伍体现了同类相从的药对配伍特点。2.2.2强关联规则左件的中药及分析关联规则分析的主要目的是发现强关联规则(兴趣度高的关联规则),通过设定支持度和置信度的较高阈值可以得到强关联规则。表4为支持度>0.08,置信度>0.8时的强关联规则。由表4可见,强关联规则的右件集中在柴胡、当归两味药上,因此柴胡、当归是治疗乳腺增生组方配伍的核心中药。强关联规则左件的药物为白芍、茯苓、白术、香附、乳香、没药、郁金、淫羊藿、三棱、莪术、丹参、牡蛎、贝母、延胡索等药物。其中柴胡疏肝理气,当归、白芍活血养血,白术、茯苓补中健脾,其组方配伍与逍遥散的配伍结构一致,有观点也认为逍遥散在乳腺增生的治疗中发挥了重要作用。在逍遥散基本方的基础上又配伍了乳香-没药、三棱-莪术、丹参、延胡索、香附-郁金、贝母、牡蛎、栝蒌等以活血化瘀、理气化痰散结。2.3从聚类分析的角度进行分析乳腺增生中药专利复方中药物之间形成了一个复杂的配伍关系网络,关联规则分析可以用来发现其中的药对及强关联规则,但随着支持度和置信度阈值参数的降低,关联规则大量涌现,使得其中的配伍规律变得难以分析,应用网络聚类方法可以有效地发现其中的配伍规律。药物配伍关系形成的复杂网络存在着“模块性”的重要特性,即在网络中存在药物的“社团结构”或“功能模块”,这些药物之间配伍关系比较密切。对此特性的了解可以帮助我们更好地掌握药物的配伍规律。对于网络“模块性”的分析,可以应用聚类分析来实现。具体聚类方法可以用Cytocape2.82的插件来实现,其算法为MCODE方法,聚类参数设为默认值。聚类结果如表5,聚类图示为图2~6。由表5乳腺增生中药专利复方配伍网络的聚类分析可以得到5个药物配伍“社团”,这些配伍“社团”具有相对固定而密切的联系。其中聚类1由土茯苓、功劳木、三桠苦等药物构成,具有清热解毒、消肿止痛等作用,见图2;聚类2由当归、白术、薄荷、姜黄等构成,具有健脾疏肝、活血消肿等作用,见图3;聚类3由海藻、昆布、漏芦等构成,具有软坚散结消肿、补肝肾的作用,见图4;聚类4由苏木、三棱、莪术、血竭构成,具有活血化瘀止痛的作用,见图5;聚类5由柴胡、淫羊藿、仙茅构成,具有疏肝气、补肾阳的作用,见图6。3组方配伍药物及应用情况乳腺增生的确切病因目前仍无一致的定论,现代医学认为与内分泌功能紊乱有关,主要为雌激素、孕激素水平失调,造成乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生,或末梢腺泡形成囊肿。中医认为其病机主要为肝气郁结或冲任不调。本文对195首乳腺增生中药专利复方进行了分析,结果发现配伍的主要治则为疏肝解郁理气、活血化瘀、清热化痰、软坚散结,体现在高频数药物主要为柴胡、香附、当归、夏枯草、白芍、栝蒌、穿山甲、郁金、丹参、莪术等;而针对冲任不调病机的组方则次之,如聚类5中的淫羊藿-仙茅-柴胡,含有二仙汤调冲任的思想。强关联规则结果也验证了疏肝解郁为主要的治则,体现在组方配伍时以疏肝解郁的逍遥散为基本方,常在其基础上配伍活血化瘀、理气化痰散结的药物。同时在乳腺增生中药专利复方中,应该注意一些药对的应用,