peg-rgg-csf对同期放化疗所致度中性粒细胞减少患者粒细胞增殖的影响

peg-rgg-csf对同期放化疗所致度中性粒细胞减少患者粒细胞增殖的影响

放射治疗后，对肿瘤患者的低度骨脂缺乏是指中期下肢（anc）的绝对计数（absolch计数，anc）<1.0.109l-1。这是一种常见的临床并发症。如果治疗时间短，可能会发展为低度骨瘦，这会加重患者的临床症状。目前临床常用的升高非髓源性粒细胞的药物是重组人粒细胞刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF),但对于Ⅲ度粒缺患者rhG-CSF通常需要多次注射才能达到临床治疗目的,这无疑会增加患者的身体和心理压力。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolonystimulatingfactor,PEG-rhG-CSF)是将rhG-CSF经单甲氧基聚乙二醇化学修饰后制成的制剂,具有单次注射即能缓解粒缺的特点,但是由于国内外文献对于其应用于Ⅲ度中性粒细胞缺乏症患者的增殖规律报道较少,继而对其用法及用量存在较多疑问。本研究拟通过对105例同期放化疗所致的Ⅲ度中性粒细胞减少患者应用不同剂量的PEG-rhG-CSF后中性粒细胞的增殖状况进行研究,为其在临床中应用提供依据。数据和方法1放疗方案22012年4月-2013年9月105例在河北医科大学第四医院放疗一科进行同期放化疗期间出现Ⅲ度中性粒细胞减少的癌症患者,其中男性63例、女性42例,年龄34~72岁,中位年龄为52岁。食管癌60例,放疗方案为适形/调强放疗,剂量为DT:GTV60~66Gy/30F,5f·w-1,1f·d-1,化疗方案39例为LFP(亚叶酸钙+氟脲嘧啶+顺铂)方案,21例为DC(多西他赛+顺铂)方案;肺癌45例,放疗方案为适形/调强放疗,剂量为DT:GTV60~66Gy/30F,5f·w-1,1f·d-1,化疗方案30例为EP(依托泊苷+顺铂)方案,15例为DC(多西他赛+顺铂)方案。2用药方式及术后停高情况依据WHO“抗癌药物常见不良反应分级标准”,Ⅲ度中性粒细胞减少患者为中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109·L-1。采用随机分组的方法将入组患者分为试验组和对照组,试验组又分为3个亚组,定义为:P-50组、P-100组、P+R组,其中P-50组患者38例,用药方式为PEG-rhG-CSF50μg·kg-1单次皮下注射;P-100组26例,用药方式为100μg·kg-1单次皮下注射;P+R组21例,用药方式为PEG-rhG-CSF50μg·kg-1单次皮下注射+rhGCSF5μg·kg-1·d-1皮下注射,ANC值≥2.0×109·L-1后停用G-CSF;对照组定义为RC组,共20例患者,用药方式为rhG-CSF5μg·kg-1·d-1皮下注射,ANC≥2.0×109·L-1后停用。所有患者均给予预防性抗炎治疗,并依据患者临床症状行对症治疗及支持治疗。PEG-rhG-CSF为石药集团有限公司生产的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(商品名:津优力),rhG-CSF为北京双鹭药业股份有限公司生产的重组人粒细胞集落刺激因子注射液(商品名:立生素)。3g-csf输注后g-csf小鼠血清蛋白的增殖情况所有患者分别于首次应用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF后12,24,36,48,72,96,120,144h复查血常规并记录ANC值,对时间-中性粒细胞增殖率和时间-ANC值进行统计学分析。4统计学分析应用SPSS17.0统计软件对实验数据进行统计学分析,时间-中性粒细胞增殖率、时间-ANC值的比较采用重复测量设计资料的方差分析。结果1中性细胞增殖率试验组的时间-中性粒细胞增殖率明显高于对照组,且具有统计学意义(P<0.05)。所有患者在给药后12h,时间-中性粒细胞增殖率的均值均为负值;试验组中P-50组和P+R组在用药后24与36h之间中性粒细胞增殖率均值均出现峰值的平台期,P-100组增殖率峰值平台期出现在用药后24与48h之间,用药96h后各试验组的时间-中性粒细胞增殖率的均值为负值;对照组(RC组)的增殖率峰值平台期出现在用药后24与36h之间。各试验亚组间时间-中性粒细胞增殖率两两比较无统计学差异(P>0.05),各试验亚组间与RC进行两两比较均存在统计学差异(P<0.05),详见表1,图1。2两组患者用药前后anc的比较试验组的时间-ANC值高于对照组,具有统计学意义,P<0.05。所有患者在给药12h后ANC值均数呈下降趋势,增殖效应的发挥始于用药后12~24h,试验组约于用药后24h左右达到改善中性粒细胞缺乏的治疗目的,对照组约于用药36h后ANC值均数超过2.0×109·L-1。P-50组和P+R组的时间-ANC值于用药后48h稳定于10×109·L-1以上,两组之间比较无明显差异;P-100组时间-ANC值均数于用药48h后超过30×109·L-1,明显高于P-50组和P+R组,详见图2和表2。peg-rhg-csf对中性细胞增殖的影响rhG-CSF作为防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物,已经被广泛应用于常规化放疗、剂量密集性化疗、外周血干细胞动员和造血干细胞移植后的造血功能重建,但是常规rhG-CSF半衰期短,需要每日给药。PEG化的rhG-CSF具有长效型药物的特点,适合单次给药,这不仅大大方便了临床应用,也避免了患者反复接受注射的痛苦,提高了治疗的依从性。目前在欧美发达国家PEGrhG-CSF主要应用于放化疗所致非髓源性中性粒细胞减少的预防性治疗,国内由中国医学科学院肿瘤医院牵头的应用国产PEG-rhG-CSF(津优力)预防性治疗因化疗所致中性粒细胞减少的研究现已完成Ⅲ期临床的实验,目前结果显示PEG-rhG-CSF单次给药的疗效和不良反应与rhG-CSF的多次给药相似。鉴于国内的社会及经济因素,目前PEGrhG-CSF在相对不发达地区应用于预防性治疗尚存在一定难度,而且因为该药物在国内应用时间尚短,肿瘤科医生对于其对化放疗所致的Ⅲ度中性粒细胞减少的增殖规律尚存在较多疑问。本研究对105例Ⅲ度中性粒细胞减少患者的结果显示,PEG-rhG-CSF和rhG-CSF均具有较好的升高中性粒细胞疗效,这与国内外将PEG-rhG-CSF应用于预防性治疗的研究结果基本一致。在本研究中,试验组用药后24h的时间-中性粒细胞增殖率均值即达到峰值,ANC值达到2.0×109·L-1左右,基本达到临床治疗目的,明显短于对照组所需要的36h,说明PEG-rhG-CSF较rhG-CSF对中性粒细胞增殖的促进作用更强,能明显缩短中性粒细胞减少状况的恢复时间,从而降低因中性粒细胞减少所致临床风险的发生。在本研究中3个实验亚组的患者在单次皮下注射PEG-rhG-CSF24h后ANC值即呈持续增加趋势,于96h后ANC趋于高值稳定状态,这种持续高效的原因是:经PEG化的rhG-CSF分子量较前明显增大,导致肾脏对其清除率明显降低,使该药物的主要代谢方式变为由PEG-rhG-CSF分子与中性粒细胞表面的rhG-CSF受体结合,通过细胞吞噬作用进入细胞内部降解的中性粒细胞介导方式,这种代谢方式的转变延长了PEG-rhG-CSF在体内存留并发挥作用的时间。值得注意的是3个试验亚组的时间-中性粒细胞增殖率之间的比较无明显统计学差异,而P-50,P+R两组与P-100组时间-ANC值的比较均存在统计学差异,这说明增加PEG-rhG-CSF的用药剂量并不能使中性粒细胞的增殖率得到明显提高,P-100组ANC值明显高于P-50和P+R两组的原因可能与药物剂量的增加使中性粒细胞对PEG-rhG-CSF代谢时间延长有关,但无论是P-100组还是P-50和P+R组在24h左右均可达到临床改善放化疗所致Ⅲ度中性粒细胞减少的治疗目的,因此笔者认为将PEG-rhG-CSF应用于放化疗所致Ⅲ度中性粒细胞减少的治疗,单次50μg·kg-1皮下注射即可达到临床目的。此外,无论是试验组还是对照组患者在接受中性粒细胞增殖刺激药物后其时间-中性粒细胞增殖率均值于用药后12h均为负值,ANC值亦均数呈下降趋势,分析其原因,笔者认为这可能是部分患者在发现Ⅲ度中性粒细胞缺乏时,其ANC值尚未降至药物毒性所致粒细胞减少的最低点,而且由rhGCSF刺激产生的粒细胞的分化和成熟也需要一定的时间,所以会出现注射PEG-rhG-CSF或rhG-CSF后短期内复查血常规ANC值不升反降的情况。因此笔者认为在应用PEG-rhG-CSF后12h复查血常规,即使ANC值无明显增高,肿瘤科医生无需补用rhGCSF,