甾体激素药物化学

2023/10/2521:411学习目标1．说出甾类激素的分类，区别各类激素的结构特点，说出各类激素的构效关系，知道激素的发展过程。2．理解醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、雌二醇、炔雌醇、黄体酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮的化学命名，分析其化学结构特点，并根据化学结构解释其理化性质，知道其主要临床用途。3．识别醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸曲安奈德、达那唑、非那雄胺、己烯雌酚、氯米芬、雷洛昔芬、醋酸甲地孕酮、米非司酮的结构特点，认识上述药物的主要临床用途。4．说出口服降血糖药的分类及作用机制，理解甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名，识别其化学结构，说出其主要理化性质和用途；认识格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、瑞格列奈、马来酸罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇的化学结构和用途。说出胰岛素的结构特点、理化性质和用途5．应用药物的理化性质，解决甲睾酮、苯丙酸诺龙、己烯雌酚、黄体酮、炔诺酮、格列本脲的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。2023/10/2521:412第一节甾类激素药物第二节肾上腺皮质激素类药物第三节雄激素类药物第四节雌激素类药物第五节孕激素类药物第六节胰岛素及口服降血糖药2023/10/2521:413第一节甾类激素药物

一、甾类激素药物的发展二、甾类激素药物的基本结构及分类2023/10/2521:414甾体激素母核ABCD环戊烷多氢菲分类雌甾烷13雄甾烷孕甾烷34510111716132023/10/2521:416甾类激素药物的命名选择适当的母核，在母核名称的前后分别加上取代基的位次、构型及名称；

β-：取代基处于环平面的上方，实线；α-：取代基处于环下方，虚线；若取代基的构型尚未确定，则用ξ表示，用波纹线连接；“去甲基”或“降”：比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；“高”：环扩大一个碳原子双键的位次：用阿拉伯数字表示，亦可用“△”来表示。2023/10/2521:417命名示例117α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮2023/10/2521:418命名示例2孕甾-4-烯-3，20-二酮2023/10/2521:419课堂互动请给下列物质命名：2023/10/2521:4110甾体激素性激素肾上腺皮质激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代谢皮质激素盐代谢皮质激素雌甾烷甾体激素分类雄甾烷孕甾烷2023/10/2521:4111第二节肾上腺皮质激素类药物孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团2023/10/2521:4112糖皮质激素的结构特征孕甾烷衍生物含4-烯-3-酮C17位上具有还原性的α-醇酮基C11位上有羟基或羰基多数皮质激素在C17还有α-羟基

2023/10/2521:4113糖皮质激素的结构修饰

泼尼松

泼尼松龙6α-甲基泼尼松龙6α-氟泼尼松龙曲安奈德

氟轻松

2023/10/2521:4114

11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又称皮质醇。醋酸氢化可的松HydrocortisoneAcetate2023/10/2521:4115醋酸氢化可的松本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。本品加乙醇制氢氧化钾试液，置水浴中加热5分钟，冷却，加硫酸溶液，缓缓煮沸1分钟，即发生醋酸乙酯的香气。本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，在70℃加热15分钟，即显黄色。2023/10/2521:4116课堂互动：

请运用有机化学知识，解释酯酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾及硫酸苯肼的反应。2023/10/2521:4117醋酸氢化可的松天然短效糖皮质激素，抗炎作用为可的松的1.25倍。由于不需经肝药酶活化可直接发挥药理作用。本品兼有较强的糖皮质激素及盐皮质激素的特性，故较适用于急性或慢性肾上腺皮质功能不全、垂体功能减退症及失盐型先天性肾上腺皮质增生症。2023/10/2521:411816α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又名醋酸氟美松

醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate2023/10/2521:4119醋酸地塞米松的鉴别其甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的橙红色沉淀本品与乙醇制氢氧化钾醇试液共热后，C21位上的酯键可水解，与硫酸煮沸，即产生乙酸乙酯的香味氧瓶中燃烧后，显氟化物的鉴别反应

2023/10/2521:4120临床应用与副作用本品的糖代谢作用和抗炎作用比氢化可的松强30倍。主要用于抗炎抗过敏，如活动性风湿病、类风湿性关节炎、全身性红班狼疮等胶原性疾病，严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病，以及急性白血病等。用量大易引起糖尿和类库欣氏综合症，长期应用可引起精神症状的疾病。2023/10/2521:4121第三节

雄激素类药物雄性激素：具有雄性活性和蛋白同化活性

如甲睾酮、丙酸睾酮蛋白同化激素：雄性作用降低，蛋白同化作用增强，如苯丙酸诺龙2023/10/2521:4122睾酮：最早获得的天然雄性激素纯品

结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基）

17β-OH4-烯-3-酮（）（UV吸收）作用时间短，口服无效2023/10/2521:4123睾酮的结构改造：雄性激素类药物17位β羟基酯化，使脂溶性增加，吸收缓慢而延效17α位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可口服2023/10/2521:4124睾酮的结构改造：蛋白同化激素氯司替勃苯丙酸诺龙达那唑2023/10/2521:4125

17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病

17α位引入甲基，增加位阻，其较难被代谢氧化，稳定性增加，可口服

不溶于水与硫酸－乙醇显黄色，并带黄绿色荧光与硫酸铁铵显橙红色，变为樱红色甲睾酮Methyltestosterone2023/10/2521:4126理化：水（-）

UV吸收（）丙酸睾酮TestosteronePropionate

用途：睾酮的长效制剂，注射一次， 2~4天2023/10/2521:412717β-羟基雌甾-4-烯-3-酮－3-苯丙酸酯19位去甲苯丙酸诺龙

NandrolonePhenylpropionate

为最早使用的同化激素，临床用于治疗伴有蛋白分解的消耗性疾病如严重烧伤、慢性腹泻、大手术等，还用于女性晚期乳腺癌姑息性治疗等。有男性化倾向及肝脏毒性副作用2023/10/2521:4128雄激素构效关系必须具有甾类骨架5α-雄甾烷有雄激素活性，5β-雄甾烷则无活性。3-酮和3α-OH的引入能提高雄激素活性17β-OH对雄激素的活性至关重要，17β-OH的酯化物有长效作用17α-烷基化合物具有口服活性。2023/10/2521:4129抗雄激素类药物

氟他胺：阻断雄激素受体，治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌非那雄胺：雄激素生物合成抑制剂，治疗良性的前列腺增生

2023/10/2521:4130第四节

雌激素类药物

甾体雌激素类药物：雌二醇、雌酮、及雌三醇非甾体雌激素类药物：己烯雌酚

雌酮雌二醇雌三醇

雌甾烷母核（18-甲基）

A环芳构化，C3位有酚羟基或与酸形成的酯，17β-OH甾体雌激素结构特点：2023/10/2521:4132雌二醇衍生物

戊酸雌二醇酯，长效，不能口服炔雌醇，活性很强的口服雌激素

雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A环芳构化:UV吸收3-酚羟基：弱酸性，与三氯化铁显色与硫酸显色：绿色，伴有黄绿色荧光不稳定，易代谢，口服无效用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病雌二醇Estradiol2023/10/2521:4134A环芳构化酚羟基乙炔基：与硝酸银生成银盐沉淀与硫酸显色3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇

17α位引入乙炔基，17β－羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍）用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药炔雌醇Ethinylestradiol2023/10/2521:4135尼尔雌醇

Nilestriol

3-（环戊基氧基）-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16α，17α-二醇

长效口服雌激素口服一片5mg可延效一个月

A环芳构化A环酚羟基醚化其乙醇溶液加硝酸银生成白色炔雌醇银沉淀

与硫酸显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色反式有效，平面结构，双键氢化无效

己烯雌酚Diethylstilbestrol

雌二醇和己烯雌酚

的立体相似性2023/10/2521:4137己烯雌酚本品分子中具有酚羟基，因此遇光易氧化变质。本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物缓缓变成黄色。本品为人工合成雌激素代用品，可作为应急事后避孕药。口服有效，多制成口服片剂应用，也可溶在植物油中制成油针剂。2023/10/2521:4138己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯：长效油剂己烯雌酚丙酸酯钠盐：静脉注射剂2023/10/2521:4139雌激素拮抗剂可用于治疗与雌激素相关的肿瘤疾病和控制生育功能。氯米芬：能促进排卵，临床用于治疗不孕症雷洛昔芬对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作用，但对骨骼受体产生激动作用，用于骨质疏松的预防和治疗。

2023/10/2521:4140第五节孕激素类药物

孕酮类：黄体酮、已酸羟孕酮醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮睾酮类：炔孕酮、炔诺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮2023/10/2521:4141

孕酮类结构：孕甾烷母核

4-烯－3,20-二酮甲基酮2120黄体酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮

2023/10/2521:4142黄体酮理化性质

黄体酮与亚硝基铁氰化钠的反应可以认为是黄体酮的专属反应2023/10/2521:4143黄体酮理化性质

2023/10/2521:4144黄体酮理化性质不溶于水有旋光性对光、碱敏感，应避光，密封保存常用于先兆流产和习惯性流产，与雌激素类药物合用，能抑制排卵，可作为避孕药

2023/10/2521:4145醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲羟孕酮结构修饰：6位引入甲基，卤素，双键17α位引入乙酰氧基

2023/10/2521:4146结构：黄体酮母核

17α-乙酰氧基（防止20位羰基代谢）

6α-甲基（防止6位羟基化代谢）用途：强效孕激素，无雌激素活性 口服及注射长效避孕针：肌注150mg，持续3个月也常用于月经不调、子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。醋酸甲羟孕酮2023/10/2521:4147睾酮类

炔诺酮炔孕酮＊异炔诺酮

＊2023/10/2521:4148短效孕激素

前药17β－庚酸炔诺酮，长效，一月注射一次用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位

炔诺酮Norethisterone

17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮＊2023/10/2521:4149炔诺酮本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成白色沉淀本品与盐酸羟胺及醋酸钠共热，生成炔诺酮肟，熔点约为115℃2023/10/2521:4150孕激素拮抗剂

无孕激素、雌激素、雄激素及抗雄激素活性，具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，可用于终止早期妊娠。米非司酮2023/10/2521:4151胰岛素口服降血糖药：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。第六节胰岛素及口服降血糖药2023/10/2521:4152胰岛素

insulin胰岛内β细胞分泌的一种蛋白激素，起调节血糖、脂肪及蛋白质代谢的作用

1926年，Abel首次从动物胰脏中提取分离得到了胰岛素结晶；1955年，阐明了牛胰岛素全部氨基酸序列的一级结构；1965年，我国首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素

2023/10/2521:4153胰岛素的结构

A、B两个肽链组成，

共51个氨基酸猪胰岛素与人胰岛素最为相似

猪的B链C-末端为丙氨酸，人的为苏氨酸

2023/10/2521:4154胰岛素的性质

白色或类白色的结晶粉末

水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，在矿酸或氢氧化钠溶液中易溶

有典型的蛋白质的性质，能发生蛋白质的各种特殊反应

等电点pH5.35~5.45，在微酸性（pH2.5~3.5）中稳定，在强酸、碱性溶液中及遇热不稳定

2023/10/2521:4155胰岛素胰岛素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，并能促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。此外，还能促进脂肪合成并抑制其分解。治疗I型糖尿病的唯一药物，也可用于II型糖尿病的治疗。由于胰岛素可被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等水解，不能口服，只能注射。2023/10/2521:4156

药物名称所属类型作用特点门冬胰岛素insulinaspart速效皮下注射后起效时间10～20min，约40min快速达到峰值，作用持续时间3～5h。中性胰岛素neutralinsulin短效可用于皮下、肌肉及静脉点滴。皮下注射后半衰期均约2h，持续5～10h。低精蛋白胰岛素isophaneinsulin中效皮下注射后2～4h开始作用，8～12h达高峰，持续时间18～24h，适合于对血糖波动较大，不易控制的病人使用。珠蛋白锌胰岛素globinzincinsulin中效皮下注射后在2～4h开始作用，6～10h达高峰，持续12～18h。精蛋白胰岛素protaminezincinsulin长效含鱼精蛋白与氯化锌的胰岛素的灭菌混悬液，吸收缓慢而均匀，皮下注射后持续时间达24～36h，适用于轻型和中型糖尿病。慢胰岛素锌混悬液lenteinsulinzincsuspension长效30%无定型半慢胰岛素锌和70%结晶性极慢胰岛素锌粒子组成的混悬液，持续时间约18～24h。

2023/10/2521:4157胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类

第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪第三代口服降糖药：格列美脲

非磺酰脲类

瑞格列奈、那格列奈

2023/10/2521:4158磺酰脲类降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的消除；长期使用还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生

2023/10/2521:4159甲苯磺丁脲Tolbutamide

降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。属短效磺酰脲类降糖药。

2023/10/2521:4160甲苯磺丁脲理化性质显酸性，可溶于氢氧化钠溶液