以PKPD理念优化抗菌治疗方案

以PK/PD理念优化抗菌治疗方案

感染病治疗三要素

抗生素微生物宿主RESISTANCEPK/PDSIDEEFFECTSINFECTIONIMMUNITYKILL微生物学:抗菌机制、抗菌普、耐药性；药代动力学（Pharmacokinetics，PK）：给药方案、吸收、分布、代谢及排泄；药效动力学（Pharmacodynamics，PD）：时间/浓度依赖型、杀菌剂/抑菌剂、组织渗透、抗菌时效；治疗效果：临床效果、细菌清楚、患者依从性耐受性、时效、价格。

抗生素选择需考虑的因素Pharmacokinetics（PK）抗菌药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄；分布容积（Vd）：Vd>1L/kg,提示该药组织浓度>血浓度。氟喹诺酮常Vd=2~3L/kg,治疗细胞内细菌感染,如伤寒等。抗生素选择需考虑的因素研究药物浓度持续时间抗生素选择需考虑的因素Pharmacodynamics（PD）时间依赖性:杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间而并不随浓度的增高而显著增强。此类抗菌药物多无明显PAE，如β-内酰胺类等。研究药物浓度与抗菌效应抗生素选择需考虑的因素Pharmacodynamics（PD）浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。

PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果抗生素选择需考虑的因素汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版8药代动力学（PK）Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学（PD）MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90PK/PD主要参数抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲线下面积；Cmax

：峰值血药浓度0AUC:MICT>MICCmax:MIC药物浓度时间(h)MIC时间依赖性T>MIC给药间隔浓度依赖性×100%=%T>MIC2023/10/2610不同抗生素浓度杀菌曲线T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物T>MICβ-内酰胺类、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种时间依赖性且

具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑时间依赖性抗菌素疗效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间药物获得较好杀菌活性所需%T>MIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高Cmax/MIC

时间依赖性抗菌药物：%T>MIC选择MIC值低的药物增加药物剂量不增加药物剂量

缩短给药间隔/增加给药频率延长给药时间/持续给药抗菌药物PK/PD临床应用

药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生不规范的给药方式的后果细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范与不规范的给药方式的后果敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%不规范的给药方式意味着不足够的抗生素治疗细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生T>MIC<40-50%根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估研究简介研究目的：通过MonteCarlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点研究方法：患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南间断给药(1gq8h，给药40min)或连续给药(首剂1g，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药3天血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数药效学分析：采用MonteCarlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310MonteCarlo模拟法比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时，

MCS需要的数据包括药代动力学数据(如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学数据(如MIC)MCS的结果一般表达为对特定MIC的目标达成率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数(CFR)，MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR的大小，从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或CFR(>90%)的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果张波等.中国药学杂志.2008;43(4):241-41998年，美国抗菌药物研究专家Dr.DmsanoGL首先将MonteCarlo模拟法(MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用MCS在抗菌药物药效学评估的应用亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度亚胺培南浓度(mg/L)给药后时间(h)连续给药组(n=10)间断给药组(n=10)给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均>2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1)亚胺培南连续给药可获得

更高的40%T>MIC目标达成率目标达成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310间断给药组在MIC<2mg/L时，可获得40%T>MIC目标达成率达90%(当MIC=2mg/L时，40%T>MIC目标达成率约88%)连续给药组在MIC<4mg/L时，可获得40%T>MIC目标达成率达90%(当MIC=4mg/L时，40%T>MIC目标达成率约86%)<2mg/L<4mg/L亚胺培南间断给药(1gq8h)或连续给药(首剂1g，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性当病原体的MIC值较高时，亚胺培南连续给药可能获得更好的抗菌活性SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310小结JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.（二）亚胺培南治疗VAP的PK/PD评估研究方法研究目的：对比亚胺培南2h或0.5h输注在VAP患者体内的T>MIC时间研究方法：入选年龄>18岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：0.5g0.5h输注q6h给药24h；0.5g2h输注q6h给药24h；1g2h输注q6h给药24h评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CLToT)、分布容积(V)、

血药浓度>4倍MIC的时间(T>4ⅹMIC)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血药浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)亚胺培南0.5g0.5h输注亚胺培南1g2h输注亚胺培南0.5g2h输注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延长亚胺培南输注时间显著延长%T>MIC时间随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMIC

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*P<0.05vs0.5g0.5h输注

#P<0.05vs0.5g2h输注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.与0.5h输注相比，亚胺培南2h输注T>MIC的时间更长当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的60%研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用亚胺培南1gq6h给药2h的给药方案小结MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042（三）亚胺培南治疗血流感染的PK/PD评估研究简介研究目的：通过MonteCarlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、β组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌药效学评估：评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2gq8h，头孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美罗培南1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目标达成率设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南T>MIC时间达40%

，环丙沙星AUC/MIC比值达125时具有杀菌效应MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042亚胺培南不同给药方案

获得40%T>MIC目标达成率均>90%药物及给药方式目标达成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125头孢吡肟1gq12h98.2头孢吡肟2gq12h99.4头孢他啶1gq8h71.7头孢他啶2gq8h94.2哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h97.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h95.0亚胺培南500mgq6h100亚胺培南1gq8h99.9美罗培南1gq8h98.4环丙沙星400mgq8h63.3环丙沙星400mgq12h63.0MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)亚胺培南不同给药方案

获得90%T>MIC目标达成率均>90%亚胺培南500mgq6h或1gq8h获得90%T>MIC值的目标达成率均>90%;且亚胺培南500mgq6h获得100%T>MIC值的目标达成率仍>90%MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)目标达成率亚胺培南500mgq6h或1gq8h治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感染的起始经验性治疗方案MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042小结LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787（四）亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK/PD评估研究简介研究设计对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析研究方法给药剂量：亚胺培南推荐剂量为500mgq6h给药30min,可根据患者肾小球率过滤(GFR)进行调整血液标本采集：分别于给药前10min和给药后2h采集血液标本，测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度统计：采用NONMEM程序进行药代动力学分析LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亚胺培南常规给药方案

获得%100T>MIC的患者百分比<90%患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h250mgq6h53%当GFR=100mL/min时，亚胺培南常用给药方案(500mgq6h给药30min)获得100%T>MIC的患者仅53%LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787延长亚胺培南输注时间或多次给药

获得%100T>MIC的患者百分比>90%患者百分比与其他方案相比，亚胺培南(500mgq4h给药30min及750mgq6h给药120min)获得100%T>MIC(MIC=1mg/L)的患者可达90%给药30min60min120minLamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案(500mgq6h给药30min)的疗效不佳增加亚胺培南给药次数(500mgq4h给药30min)或延长给药时间(750mgq6h给药120min)可获得更好的疗效LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787小结KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304（五）亚胺培南治疗腹膜炎的PK/PD评估研究简介研究目的：通过MonteCarlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，病原体包括：大肠埃希菌(33%)、链球菌属(32%)、克雷伯菌属(9.8%)、肠杆菌属(8.5%)、葡萄球菌属(7.8%)、变形杆菌属(4.8%)、铜绿假单胞菌(3.7%)药效学评估：评估哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美罗培南500mgq6h或1gq8h及亚胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目标达成率设定哌拉西林/他唑巴坦T>MIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南T>MIC时间达40%

时具有杀菌效应KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亚胺培南不同给药方案

获得40%T>MIC目标达成率均>90%药物及给药方式目标达成率(%)%T=50%T=40哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h92.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h85.2亚胺培南500mgq6h99.7亚胺培南1gq8h99.7美罗培南500mgq6h99.7美罗培南1gq8h99.7KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亚胺培南不同给药方案

获得