第六章 诊断试验和筛检试验

回顾上堂课内容1、偏倚的分类及其概念2、常见的选择偏倚、信息偏倚3、三种偏倚的控制方法4、病因的概念、分类5、常用的因果推断标准第六章诊断试验与筛检试验案例1心力衰竭是多种心脏疾病晚期共同表现出的一种综合征，是心源性死亡的重要原因。B型利钠肽(BNP)、心房利钠肽(ANP)、N-末端ANP(NT-ANP)是人体内重要的心脏激素，研究显示，充血性心力衰竭时，血浆BNP、ANP和NT-ANP浓度升高。通过放射免疫法检测三项指标的血浆浓度变化对心力衰竭有诊断价值。图1是测定三种不同利钠肽的血浆浓度水平和后前位X线胸片测心胸比例(CTR)对诊断心力衰竭效能的ROC曲线比较。BNP、ANP、NT-ANP和CTR的ROC曲线下面积分别为0.96、0.93、0.89和0.79。

图1三种利钠肽浓度和后前位X线胸片测心胸比例对诊断心力衰竭效能的ROC曲线（CowieMR,etal.Lancet,1997;350:1349-53）作为一名医生，你认为何项指标是最佳诊断的指标？案例2神经母细胞瘤(NB)是最常见的儿童恶性肿瘤之一，它可产生于自主神经系统的各个神经网络(肾上腺髓质最为常见)，但其发病率较低(英国每年患此病的人不足100例)。目前，超过50%的NB在诊断时已从原发部位扩散，过去20年中，该病的生存状况并未改善。本病预后取决于患儿年龄和疾病诊断的阶段，疾病发现越早，预后越好。检测尿中儿茶酚胺(VMA)及其代谢产物的含量可对该病进行筛查。目前在英国尚未确立神经母细胞瘤的筛查方案，但该病的筛查方案已在日本实施。神经母细胞瘤有自发消退的可能，筛查可能会导致过度诊断。如何建立一个研究以探讨在英国实行神经母细胞瘤筛检的价值？学习目的掌握

评价试验真实性、可靠性及效益的各项指标的计算方法及意义。熟悉

提高诊断试验和筛检试验效率的方法，串联、并联试验对试验真实性的影响。第一节概述第二节诊断试验与筛检试验的评价第三节提高试验效率的方法内容一、概念筛检（screening）是运用快速、简便的检验、检查或其它措施，在健康的人群中，发现那些表面健康，但可疑有病或有缺陷的人。筛检也称筛查，筛检所用的各种手段和方法称为筛检试验（screeningtest），它可以是体检、实验室检查和问卷调查等。

第一节概述筛检试验只是将人群中可疑有病或有缺陷者（试验阳性者）与那些可能无病者（试验阴性者）区分开来，仅是一个初步的检查，对筛检结果阳性或可疑阳性者需进一步做确诊检查，对确诊者还需进行治疗。筛检（Screening）诊断（Diagnosis）治疗（Treatment）11外表上健康并接受筛检试验的人群（即健康者和虽患病但尚未确诊的人）定期再筛检定期再筛检各种诊断方法患病或具备危险因素未患病或不具备危险因素治疗性干预阴性者（即未患某种病的人）阳性者（即可能患某种疾病或将来有患病危险的人）筛检试验筛检和诊断流程示意图12筛检的目的1.疾病的二级预防，早发现、早诊断、早治疗。如乳腺癌等筛检。2.疾病的一级预防，高危人群，采取相应的干预措施。例如筛检高血压预防脑卒中。3.识别疾病的早期阶段，帮助了解疾病的自然史，揭示疾病的“冰山现象”。4.合理分配卫生资源。是指在临床上医务人员通过详尽的检查及调查等方法收集各种信息，经过整理加工后对病人病情的基本认识和判断。据此制定下一步的治疗或干预方案，完成救治任务。

诊断的主要目的是对病人病情做出及时、正确的判断，以便采取相应有效的治疗措施。诊断（diagnosis）二、应用原则√

筛检的应用原则

1.被筛检的疾病或缺陷是当地重大的卫生问题。2.对被筛检的疾病或缺陷有进一步确诊的方法与条件。3.对发现并确诊的病人及高危人群有条件进行有效的治疗和干预，且应有统一的标准。4.了解被筛检疾病的自然史，有可供识别的早期症状和体征或测量的标志。5.筛检试验要快速、简便、经济、可靠、安全、有效及易为群众接受。√诊断的应用原则

1.灵敏度、特异度要高。

2.快速、简单、价廉、容易进行。

3.安全、可靠、尽量减少病人的损伤和痛苦。

三、诊断试验与筛检试验的区别筛检试验诊断试验目的用以区别可疑病人与可能无病者用来区别病人与可疑有病但实际无病的人对象健康或表面健康的人病人或可疑病人要求快速、简便，有高灵敏度，尽可能发现所有可能的病人较高的准确性、特异度和灵敏度，尽可能诊断出所有病人和排除所有非病人费用简单、廉价的方法一般价格较高处理阳性者须进一步作诊断试验以确诊阳性者需要进一步观察和及时治疗临床前可检查期

易感期临床前期临床期残疾、死亡

康复开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗筛检

疾病自然史与筛检示意图18第七章筛检不管是“诊断试验”还是“筛检试验”都需要针对该方法对疾病“诊断”的真实性和价值做出评价。所谓筛检就是(单选题)：_____20A.对某一特定人群的健康状况进行全面检查评估B.在疾病暴发后，在人群中发现引起暴发的可能原因C.在疾病流行时，对病例发病前所接触的人进行检查，以找出传染源D.在表面健康的人群中发现可能的疾病患者。D一、试验评价的基本步骤试验的评价就是将待评价的试验结果与“金标准”(goldstandard)结果——进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值。第二节筛检试验的评价评价指标金标准目标人群病人非病人筛检试验＋－＋－22

试验评价的基本步骤（一）确定“金标准”“金标准”指当前临床医学界公认最可靠、最权威的、可以反映有病或无病实际情况的诊断方法称为金标准（goldstandard），是诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断。活/尸检手术发现微生物培养特殊检查影像诊断长期随访的结果（二）选择研究对象用于评价诊断试验和筛检试验的研究对象，应能代表筛检试验和诊断试验可能应用到的目标人群。因此，筛检的研究对象应从社区人群中选择，诊断试验的研究对象应从可疑人群或高危人群中选择。

（三）确定样本量（了解）待评价筛检试验的灵敏度待评价筛检试验的特异度显著性检验水平(

值)，一般为0.05容许误差δ，一般为0.05～0.10当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式。25待评价方法的灵敏度或特异度正态分布中累积概率等于α／2时的Ζ值(双侧)（四）同步盲法测试对用金标准所确定的病例组与非病例组的研究对象，用待评价试验进行同步盲法测试。（五）整理分析资料待评价试验金标准确诊合计病例非病例阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+dn表1评价试验的整理表（六）质量控制采用同步盲法测试以保证结果的真实性，对试验所用的仪器型号、试验条件、试验方法、所用试剂的质量、标号等要统一、标准化，尽量采用客观指标，对调查员要进行严格培训，将误差减小到最低。√二、试验评价的指标（一）真实性(validity，效度)指测量值与实际值（金标准）相符合的程度，故又称准确性(accuracy)灵敏度(sensitivity)与假阴性率(falsenegativerate)特异度(specificity)与假阳性率(falsepositiverate)约登指数（Youden’sindex）粗一致性（crudeagreement）1、灵敏度又称敏感度或真阳性率，指金标准确诊的病例中待评价试验也判断为阳性者所占的百分比。它可反映待评价试验能将实际患病的病例正确地判断为患某病的能力。理想值应为100%。

式中n为实际患病人数，即计算灵敏度的分母。

2、特异度又称真阴性率，指金标准确诊的非病例中待评价试验也判断为阴性者所占的百分比。它可反映待评价试验能将实际未患某病的研究对象正确地判断为未患某病的能力。理想值也应为100%。式中n为实际无病人数，即计算特异度的分母。

3、假阴性率

又称漏诊率,是指金标准确诊的病例中待评价试验错判为阴性者所占的百分比，理想值也应为0%，漏诊率=1－灵敏度。灵敏度越高，漏诊率越低。

4、假阳性率

又称误诊率，是指金标准确诊的非病例中待评价试验错判为阳性者所占的百分比，理想值应为0%，误诊率=1－特异度。特异度越高，误诊率越低。因为许多试验是用定量或半定量方法判定阳性与阴性，而患者与非患者的测量值多不能截然分开，有重叠现象，故灵敏度与特异度之间往往顾此失彼。往往提高了试验的灵敏度却降低了试验的特异度，而提高了试验的特异度却又降低了试验的灵敏度。NotsickSickTestResultsCutoffFrequency(%)36TestResultsCutoffFrequency(%)NotsickTruepositivesSick37SickTestResultsCutoffFrequency(%)NotsickFalsepositives38第二节筛检试验的评价—评价指标TestResultsCutoffFrequency(%)TruenegativesSickNotsick39TestResultsCutoffFrequency(%)FalsenegativesSickNotsick40人群中血清钙水平的分布图下表为某筛检试验结果42筛检试验金标准合计患者非患者阳性16580245阴性45730775合计2108101020第二节筛检试验的评价—思考题请计算（格式为0.0%)1.灵敏度=________78.6%2.特异度=________90.1%5、约登指数也称正确指数是灵敏度与特异度之和减去1表示试验方法发现真正病人与非病人的总能力范围在0～1之间，指数越大，其真实性越高6、粗一致性是指试验所检出的真阳性和真阴性例数之和占受试人数的百分比。它反映试验结果与金标准诊断结果的符合程度。表2人群某病患病状况与试验结果的关系（虚拟数据）表示在无甲状旁腺功能亢进的人中血清钙试验阴性或正常者占95.00％。表示在甲状旁腺功能亢进确诊的病人中血清钙试验阳性或异常者占60.00％。表示在甲状旁腺功能亢进确诊的病人中血清钙试验阴性或正常者占40.00％。表示在无甲状旁腺功能亢进的人中血清钙试验阳性或异常者占5.00％。约登指数=（0.60+0.95）-1=0.55表示血清钙试验阳性和阴性结果均正确的概率是86.25％。（二）评价试验的可靠性

(reliability)

也称信度、精确度(precision)或可重复性(repeatability)，指在相同条件下用某测量工具(如待评试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度。影响试验可靠性的因素

受试对象自身生物学差异观察者差异试验方法的差异

评价试验可靠性的指标变异系数(CV)符合率(agreement/consistencyrate)Kappa值1、变异系数2、符合率又称一致率是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例表3可靠性评价的资料归纳表

3、Kappa值：是一个有用的测量分类变量的可靠性分析指标，该值表示不同观察者对同一批结果的判定和同一观察者在不同情况下对同一批结果判定的一致程度。

Kappa值不同于观察一致率，它在判断两次测量的一致性时，考虑了机遇因素对试验一致性的影响。Kappa值的取值范围为－1~＋1，若K为负数，说明观察一致率比机遇造成的一致率还要低；K=－1，说明两结果完全不一致。K=0，表明观察一致率完全是由机遇所致。如K＞0，说明观察一致率比机遇所致的一致率高；K=1，说明两结果完全一致。Kappa值越高一致性越好，＜0.2以下一致性可忽略不计，0.2~0.4较差一致性，0.4~0.6中度一致性，0.6~0.8较好一致性，＞0.8以上极好一致性。表4两位临床医生对100名病人判定心脏杂音的一致性比较Kappa值为0.78或78%，表明两位临床医生的诊断一致性较好。在评价试验时应注意，一个诊断试验具有较好的真实性，不一定具有较好的可靠性，而可靠性较好，不一定有较好的真实性。真实性和可靠性不是必定相关的。因此在选择评价试验时既要考虑其真实性，又不能忽略其可靠性。（三）评价试验的收益预测值(predictivevalu