第八章 抗生素2

第八章抗生素抗生素定义：微生物代谢产物或者合成的类似物——在小剂量下能抑制微生物的生长和存活——而对宿主不会产生严重的毒副作用化学结构分类β-内酰胺类：青霉素，头孢菌素四环素类：四环素，土霉素，金霉素大环内酯类：罗红霉素，红霉素，麦迪霉素氨基糖苷类：链霉素，卡那霉素，庆大霉素氯霉素类：氯霉素，甲砜霉素其他类抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成与细胞膜相互作用干扰蛋白质的合成抑制核酸的转录和复制细菌对抗生素耐药机制1、使抗生素分解或失去活性2、使抗菌药物作用的靶点发生改变3、细胞特性的改变4、细菌产生“药泵”，将进入细胞的抗生素泵出5、代谢途径的改变第一节

–内酰胺抗生素

-LactamAntibiotics

–内酰胺环

–内酰胺抗生素的分类经典青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)非典型

碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)，单环的

-内酰胺(Monobactam)结构特征

-内酰胺环、并合杂环、2-羧基、-酰胺基立体化学

稠合环不共平面

手性碳：青霉素类2S，5R，6R

头孢菌素类6R，7R一、青霉素类青霉素：Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素G，盘尼西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸主要内容理化性质临床应用优缺点其它天然青霉素结构改造的目的、方法重点药物：青霉素钠，阿莫西林，苯唑西林钠半合成青霉素（结构改造）耐酸青霉素：青霉素V，非萘西林，丙匹西林，阿度西林耐酶青霉素：甲氧西林，萘夫西林耐酸耐酶青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林广谱青霉素：氨苄西林，羟氨苄西林（阿莫西林），阿帕西林，美洛西林半合成方法以6-APA为基本母核接上各种侧链酰氯法酸酐法DCC法（1）C6-侧链C6-酰胺的α-位引入吸电子基，可以耐酸：如非奈西林，丙匹西林，阿度西林C6-酰胺的α-位引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林，三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶，甲氧西林，是第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低结构改造：c.引入-NH2,-SO3H,-COOH可以广谱，如阿莫西林Amoxicillin，氨苄西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。Amoxicillin的侧链是对羟基苯甘氨酸，临床使用的是R构型的左旋体。用于泌尿，呼吸系统，胆道的感染。

这一类主要受PenicillinN的启发。PN对革兰氏阳性菌的作用远低于PG，但对革兰氏阴性菌的作用优于PG，PN的侧链是氨基，于是开发了此类药物。

氨苄西林，此类药物的游离氨基具有亲核性，可直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合而过敏。（2）6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林（3）C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（Pivampicillin），口服完全吸收，前药。阿莫西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇在水中(1mg／ml)比旋度为+290°~+310°又名羟氨苄青霉素阿莫西林★特点：对G+菌的作用同青霉素，对G-菌的作用比青霉素G强，广谱、耐酸、不耐酶，口服吸收好。★性质:(1)碱性条件水解(同青霉素)(2)酶解(同青霉素)(3)聚合反应聚合反应：药物制备－－6-APA1、利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-APA。若将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解PenicillinG制备6-APA，这种方法称为固定化酶法。缩合2、得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。缩合方法通常有三种：①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性(pH6.5～7.0)条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。成盐3、临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于

-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心的进行。对于对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机盐反应呈盐。苯唑西林钠OxacillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物结构特点6-酰胺侧有大结构，具耐酶活性空间位阻苯甲异恶唑基团，提高耐酶活性且具有耐酸性可口服耐酸耐酶青霉素构效关系四元环与五元环的骈合是抗菌活性所必需羧基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，有时可以做成前药。还原成羟基活性消失，变成硫代酸或酰胺可不失去活性三个手性中心是抗菌活性所必需甲基或甲氧基取代降低活性，耐酶6-位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用此两个甲基不是活性必需的SAR1)四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心；2)C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活3)6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题4)C6-α-H的取代使活性降低，但换成-OMe,具有耐酶特点Handwashing二、头孢菌素类

头孢菌素(Cephalosporins):天然头孢菌素、半合成头孢菌素天然头孢菌素：头孢菌素C(R＝H)和头霉素C(R＝OCH3)。CephalosporinC的结构特点Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C2-C3的双键可与N1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。结构特点-内酰胺环，并合杂环，2-羧基，-酰胺基立体化学：稠合环不共平面手性碳：青霉素类2S，5R，6R头孢菌素类6R，7R比青霉素稳定结构分析C3位乙酰氧基的特性(药物失活的原因)是好的离去基团C3位乙酰氧基的特性—容易被酶水解代谢

结构改造IIIIIIIVI决定抗菌谱II稳定性III抗菌效力IV抗生素效力和药物动力学性质抗菌谱的决定性基团影响对β-内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗生素效力和药代动力学的性质半合成头孢菌素的方法

CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。第一代第二代第三代第四代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对G+效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。3位含有带正电荷的季铵基团，增加了对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分类第一代头孢菌素（1960～1970年：起步阶段）作用特点：对G+菌作用强对G-菌作用较弱较易产生耐药性，耐青霉素酶，不耐头孢菌素酶⑴头孢噻吩（先锋Ⅰ）：第一个应用于临床的半合成头孢菌素

(2)头孢噻啶（先锋Ⅱ）(3)头孢甘氨（先锋Ⅲ）(头孢来星)

★⑷头孢氨苄（先锋Ⅳ)广谱，抗G+菌、G-菌，稳定，耐酸，口服吸收好。(5)头孢唑啉（先锋Ⅴ）：

抗G-菌作用强，耐酸、耐酶，作用时间延长注射。

(6)头孢拉定（先锋Ⅵ）：对耐药菌作用强，口服，注射。第二代头孢菌素1970～75年作用特点：对G+菌的作用同第一代或较低，对G-菌的作用较强；抗菌谱扩大，耐酶。(1)头孢呋辛:顺式肟结构有耐酶作用(2)头孢克洛：第三代头孢菌素(70年代后期∽90年代后期)作用特点：抗G+菌作用不如第一、二代，抗G-菌作用比第二代强，高度耐酶

结构特点：7位侧链为氨噻肟结构(1)头孢噻肟：抗G-菌作用强，C3位易失活，注射剂

(2)头孢曲松（菌必治）：长效，注射剂，口服不吸收第四代头孢菌素90年代后作用特点：抗G-菌、绿脓杆菌的作用比第三代更强。对青霉素结合蛋白(PBP)亲和力强，穿透力高对β-内酰胺酶稳定。结构特点：3位含季铵氮（带正电荷）--增强了药物对G-菌细胞膜的穿透力头孢他啶头孢匹罗过敏反应头孢菌素比青霉素过敏反应发生率低，彼此不易引起交叉过敏。没有共同的抗原簇－－内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链为主的不同抗原簇。关于头孢菌素类药物应用前是否需要皮试，长期以来始终存在争议，卫生行政管理部门也没有一个明确的规定。对青霉素过敏病人应用头孢菌素时发生过敏反应者达5%，而对头孢菌素类过敏者大部分对青霉素过敏。头孢氨苄Cefalexin(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物(6R,7R)-3-methyl-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate头孢力新先锋霉素IV12578头孢菌素的结构改造头孢甘氨抑制大多数革兰氏阳性菌和奈瑟菌、大肠埃希菌及奇异变形杆菌，浓度高，易代谢失活C-3位乙酰氧甲基－－甲基头孢氨苄性状白色或乳黄色结晶性粉末，微臭水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。水溶液的pH为3.5~5.5Cefalexin在固态比较稳定，其水溶液在pH8.5下较为稳定，但在pH9以上则迅速被破坏水溶液(5mg/ml)的比旋度为+144

~+158

药物合成Cefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，可由CephalosporinC或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的PenicillinＧ为原料，通过扩环的方式来制备。药物合成

药理及应用对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素G菌株）、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷白杆菌（肺炎杆菌）、流感嗜血杆菌、卡他球菌等有抗菌作用。葡萄球菌的部分菌株、粪链球菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属对本品耐药。本品对绿脓杆菌无抗菌作用。应用第一代口服吸收良好呼吸道、扁桃体、咽喉炎、脓毒症有效对尿路感染有特效皮肤和软组织、生殖器官等的感染头孢噻肟钠

CefotaximeSodium(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠性状

白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微臭易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿[

]+56°～+64°异构体的转化光照，顺式异构体会向反式异构体转化药物合成构效关系：不在同一平面O，CH2代替，另外类型抗生素被CH3、Cl或氮杂环取代，活性增加或改变药动学双键移位则无活性6R、7R必需R为苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环时能增强活性，扩大抗菌谱构效关系SAR

C7位侧链引入苯基、环烯基、呋喃或噻吩等杂环，能增强抗菌活性，扩大抗菌谱。

C7位侧链羰基α位引入NH2、OH、-SO3H、-COOH等极性基团，扩大抗菌谱，尤其能增加抗绿脓杆菌的作用。

7位有同向肟（顺式）或较大取代基的侧链，对β-内酰胺酶有较大稳定性（耐酶）。

C3位乙酰甲氧基被-CH3、Cl、含N杂环取代，可增加抗菌活性或改变体内吸收。头霉素C(CephamycinC)对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差。对β-内酰胺酶稳定

氧头孢烯类

Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的β-内酰胺抗生素

拉氧头孢(Latamoxef)β-内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久三、非经典的

-内酰胺抗生素

及

-内酰胺酶抑制剂非经典

-内酰胺抗生素:碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)氧青霉烷(Oxypenam)单环

-内酰胺(Monobactam)

-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸等。1.氧青霉烷类

克拉维酸(ClavulanicAcid)从链霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸钾

ClavulanatePotassium(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾棒酸钾性状白色或微黄色结晶性粉末，微臭，极易吸湿易溶于水，甲醇中溶解，乙醇中微溶，乙醚中不溶[

]+55°～+60°水溶液不稳定碱性条件下极易降解克拉维酸的降解（作用机理）

2.青霉烷砜类

舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。舒它西林(Sultamicillin)Sulbactam口服吸收很少，通常将其与Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将Ampicillin与Sulbactam以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamicillin)。他唑巴坦(Tazobactam)在S