从2014 AHA+ASA指南更新看抗血小板治疗进展-final

从2014年AHA/ASA指南更新看

卒中/TIA抗血小板治疗的最新进展目录2014年5月1日，

AHA/ASA新版卒中/TIA二级预防指南颁布2006年AHA/ASA卒中二级预防指南12008年AHA/ASA卒中二级预防指南更新22011年AHA/ASA卒中二级预防指南32014年AHA/ASA卒中二级预防指南42003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南5Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947

2005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南更新62013年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南82007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南7一直以来，抗血小板治疗都是AHA/ASA

卒中/TIA二级预防和早期治疗指南中不可或缺的一部分2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期

抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视急性期长期早期治疗指南5,6,7,8二级预防指南1,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期长期2014年二级预防指南4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947

2014年AHA/ASA指南抗血小板治疗意见

主要针对两类人群进行推荐更新急性期轻型卒中/TIA患者合并重度颅内动脉狭窄（ICAS）的卒中患者2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南

Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024目录卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新（急性期/长期）症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者抗血小板治疗推荐意见更新卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新AHA/ASA指南推荐不推荐不确定2003/2005

早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）作为24h内溶栓的辅助治疗（A级）代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（A级）其他抗血小板药物（C级）2007早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷±阿司匹林（Ⅲ类，C级）——2013早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南（推荐级别有变化）糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷（Ⅱb类，C级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（Ⅱb类，B级）AHA/ASA指南

对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2014二级预防指南5

Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024在2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

2007200420122013CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究

MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：

主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高纳入人群对比药物主要终点出血风险MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷NS双抗组大出血风险显著更高CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林NS双抗组中等程度出血风险显著更高SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林NS双抗组大出血风险显著更高1.Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2012;367:817-25主要终点事件：MATCH——缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究——心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究——再发卒中然而，MATCH研究发现

起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件随机分组前的合格事件年龄（岁）性别ISTIA＜7天7天至1个月＞1个月（31天）＜65≥65女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件发生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷

Lancet2004;364:331–337一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。CHARISMA研究也提示：

在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+阿司匹林随机分组前的缺血性事件发生时间＜30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰剂10.5%8.0%一项随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。

JAmCollCardiol2007;49:1982–8

LancetNeurol2007;6:961969FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在症状发生

24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。P=0.19FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林

急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.CHANCE研究设计NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.Day1Day2-21Day22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-300mg

+氯吡格雷

300mg阿司匹林75mg

+氯吡格雷

75mg氯吡格雷75mg

+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂CHANCE研究的给药方案该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）<0.001次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林3个月发生率P<0.001CHANCE研究提示：

轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高；

无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离无卒中复发生存率单位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P＜0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林卒中发生后48h内卒中再发风险最高Neurology.

2005;64(5):817-20患者比例天4项队列研究，共纳入2416例缺血性卒中患者，23%的卒中患者有TIA病史超过半数卒中复发再48h内，旨在评价缺血性卒中延误治疗的潜在后果。CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险；

MARCH、CHARISMA和SPS3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS3研究中

双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析研究名称入组患者双抗用药时间MATCH13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者18个月CHARISMA25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者28个月SPS33180天内症状性腔梗患者3.4年FASTER424h内轻型卒中/TIA患者3个月CHANCE524h内轻型卒中/TIA患者21天MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2012;367:817-254.LancetNeurol2007;6:961-969；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

CHANCE研究是2014AHA/ASA指南中引用

唯一双抗治疗取得阳性结果的研究MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHACNCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

2007200420122013CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究阴性结果阴性结果阴性结果阳性结果2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究

提前终止**：趋向阳性的结果所以，CHANCE研究是2014AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据/xinwen/2014-05/15/content_2679924.htm卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新AHA/ASA指南对于长期抗血小板治疗的推荐变迁指南非心源性卒中/TIA患者的初始抗血小板治疗推荐意见2006二级预防指南1阿司匹林

50-325mg/d、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫200mgBid、氯吡格雷75mg均可*2008二级预防指南22011

二级预防指南3阿司匹林50-325mg/d（I类；A级）、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫200mgBid（I类；B级）氯吡格雷75mg/d

是卒中二级预防替代阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择（Ⅱa类；B级）2014二级预防指南4

首次对氯吡格雷用于卒中/TIA初始抗血小板治疗进行了单独的推荐*：2006、2008年的二级预防指南对阿司匹林+缓释双嘧达莫及氯吡格雷无剂量推荐；2006、2008、2010对各药物的推荐级别略有不同。Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024同样，指南对于氯吡格雷的推荐也是基于循证研究证据的CAPRIE研究12004199620082010CARPIE高危亚组研究2PRoFESS研究3PRoFESS亚组研究42014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的氯吡格雷单药治疗临床研究

1.Lancet.1996;348:1329-392.Stroke2004;35:528-532

3.NEnglJMed2008;359-373

4.Stroke2010;41(4):732-8虽然与2011年指南相比，并未增加氯吡格雷新的证据，但在2014AHA/ASA二级预防指南中，对氯吡格雷的单独推荐提示了专家组对氯吡格雷在卒中/TIA二级预防中重要作用的重视CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d

vs.阿司