第20章 细胞信号转导

医学分子细胞生物学MedicalMolecularCellBiology

第二十章

细胞信号转导

CellSignalTransduction【目的要求】1．掌握受体的概念、种类和结构特点2．掌握膜受体介导的一般信号传导途径3．掌握核受体介导的一般信号传导途径4．熟悉信号传导途径的网络化和专一性5．了解信号传导与疾病的一般关系

第一节

细胞信号传导概述OverviewofCellSignalTransduction信号（signal）*****

是指传递信息的载体，包括载体、小分子、大分子的物理、化学和生物因素。信号传导（signaltransduction）*****

是指经过不同信号分子转换，将信号传导到下游或效应部位。

一、机体内信号分子的种类

（一）按信号分子的来源分类

1.传统意义上的物理信号

（生物电、神经电、心肌电、机械力（肌肉渗透压、酸碱度等）2.细胞内生物信号（离子、蛋白、DNA、RNA等）（二）按特点和作用方式分类*****1.旁分泌信号：局部化学介质如生长因子、细胞生长抑素、一氧化氮和前列腺素。2.内分泌信号：激素(胰岛素、甲状腺素和肾上腺素)3.突触分泌信号:神经递质(乙酰胆碱和去甲肾上腺素)4.

位于膜表面的细胞外信号:如MHC、B7分子；5.自分泌信号:如一些癌基因蛋白、昆虫性激素等。（三）按分子量的大小分类1.小分子化学信号神经递质（乙酰胆碱、单胺、氨基酸、腺苷）免疫和炎性介质（前列腺素、白三烯、组胺等）离子（Na+、K+、Ca2+、Cl-）

2.大分子化学信号

神经肽（阿片肽、速激肽、下丘脑—垂体肽等）细胞因子（IL类、TNF、IFN、趋化因子等）生长因子（神经营养因子、EGF等）粘附分子（选择素等）免疫球蛋白（抗体等）（四）细胞间信息物质分类：

1.蛋白多肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素类)2.氨基酸及其衍生物(如甘氨酸甲状腺素肾上腺素等)3.类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)4.脂酸衍生物(如前列腺素等)

5.一氧化氮等

（五）细胞内信息物质:

1.

无机离子（如Ca2+）2.脂类衍生物（如二脂酰甘油(DAG)、脂酰鞘氨醇(Cer)）3.糖类衍生物（如三磷酸肌醇（IP3）、核苷(c-AMP等）

4.信号蛋白分子（如癌基因产物如Ras和底物酶）第二信使：*****细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使（如Ca2+、DAG、IP3、Cer、c-AMP、c-GMP）。

二、生物信息的特征*****1.级联反应(cascade)：是指信息多级水平传递，也称“瀑式反应”。常分为上游(up-stream)和下游(down-stream)。

2.网络结构（network）多种多样的转导结构。

3.多样性（diversity）：各信号分子、细胞、组织及生物种属之间存在特异性，及形成同一信号的多种形式。

4.可逆性（reversibility）：体内存在信号终止系统，使信息传递完成后，能够恢复到原来状态。这些特征使信息系统具有灵活、灵敏、准确的特点。

三、信息传递途径的交互联系的意义*****

细胞内含无数的信息传递途径，各传递通道各自执行着自己的功能，同时又存在着千丝万缕的联系，形成错综复杂的调节网络，并精细地调节着以保持机体正常的生理功能，共同协调和维持着机体的生命活动。

（一）信息传递途径的表现特点1.一条信息途径，可激活或抑制另一条信息途径。

如：促甲状腺素释放激素+膜的特异性受体Ca2+-磷脂依赖细胞内Ca2+浓度增高性蛋白激酶系统激活腺苷酸环化酶激活PKC，cAMP进而激活PKA。

2.两种不同信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。

如糖原磷酸化酶途径与Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径作用的共同亚基是钙调蛋白。都能使核内转录因子CREB的SER133磷酸化并启动很多基因转录。3.一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素传导途径即可激活PKC；又可激活Ras途径。

（二）细胞信号传导的基本特征1.暂时性2.可逆性3.专一性4.网络性（三）信息传递的最终效果：*****

1.改变细胞内有关酶的活性；2.开启或关闭细胞膜的离子通道；3.影响细胞内基因的转录。

达到调节细胞代谢和控制细胞生长、繁殖和分化作用。

第二节

受体Receptor一、受体和配体的概念1.受体的概念*****：细胞膜上或膜内能识别生物活性分子并与之结合,进而引起生物效应的特殊蛋白质，个别为糖蛋白。胞内受体（DNA结合蛋白）和膜受体（大部分是镶嵌糖蛋白）。2.配体的概念*****:能与受体呈特异性结合的生物活性分子（细胞间的信息物质就是一类常见的受体,某些药物和维生素也是配体）。受体与配体结合的特点*****：

高度专一性；

高度亲和性；

可饱和性；

可逆性等；

特定的作用模式。

二、受体的分类、结构特点和功能

（一）膜受体1.属于胞浆段组成性含有不同功能结构域的膜受体2.属于胞浆段上偶联有不同效应分子的膜受体（二）核受体1.酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosinproteinkinasecontainingreceptor)(TPKR)酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。膜受体（一）受体酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs）的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体以异二聚体行使功能。主要配体是TGF-βR。家族成员包括TGF-β1～TGF-β5，这些成员具有类似结构与功能。依细胞类型不同，可能抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。2.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体（serine/threonineproteinkinasesreceptor）肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSF1)，分布广泛，分为I型(CD120a/TNFRSF1A)和II型(CD120b/TNFRSF1B)，二者胞外区结构相似，但I型受体胞质区含死亡结构域(DD)，而II型受体则无死亡结构域(DD)，故两型受体在信号转导上存在差异。TNF和LTα均可与两型肿瘤坏死因子受体结合。3.肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)其只有含2条多肽链，类似免疫球蛋白的Fab片。不同的T细胞克隆其TCR可变区均不相同，藉以识别抗原的载体决定簇,可被选择性地激活后形成致敏淋巴细胞。4.T细胞的抗原受体（Tcellreceptor）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。（1）mIgM（2）mIgD（3）mIgG、mIgA和mIgEB细胞受体（Bcellreceptor，BCR）Toll样受体和其他相关的胞质模式识别受体，此为识别PAMP最为重要的一类PRR，包括三个相互作用的受体家族：Toll样受体(TLR)家族、NOD样受体(NLR)家族和RIG-1样受体家族(RLR)，共同构成感知病原体的三位一体结构。20世纪80年代德国学者为描述果蝇中决定胚胎背腹轴线发育的一组基因，该基因突变使果蝇因轴线发育不良而行动异常。5.Toll样受体(Toil-likereceptor,TLR)1.环状受体：结构：即配体依赖性离子通道功能：主要受神经递质等信息物质调节。

膜受体（二）双向运输

细胞膜受体一览表2.七跨膜α螺旋受体（蛇型受体）结构：是一条跨膜的糖蛋白，第三个内环与鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）相偶联，影响腺苷酸环化酶产生第二信使。细胞膜N端C端G蛋白αβγ

G蛋白*****：

一类与GTP或GDP结合，位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三个亚基组成（α-亚基、β-亚基、γ-亚基）。G蛋白有很多种:如激动型G蛋白,抑制型G蛋白和磷脂酶型G蛋白等等。G蛋白偶联受体目前已发现200多种。其超分子家族又可分成：小分子配体的受体、神经肽受体和趋化因子受体3类。G蛋白的两种构象：活化型和非活化型属于酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosinekinaseassociatedreceptor)。细胞因子(cytokine)，如：白介素（IL）、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生长激素(GH)等，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用，这类细胞因子的受体为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，组织或连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信号途径为JAK－STAT或RAS途径。3.细胞因子受体JAK（justanotherkinase或januskinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），具有SH2和SH3两类结构域。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径，可概括如下：（1）

配体与受体结合导致受体二聚化；（2）

二聚化受体激活JAK；（3）

JAK将STAT磷酸化；（4）STAT形成二聚体，暴露出入核信号；（5）

STAT进入核内，调节基因表达。

由αβ两条链经非共价键连接组成的异二聚体至少14种α亚单位和8种β亚单位，依β亚单位可将整合素家族分为8个组。一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。4.整合素（integrin）*****第三节

膜受体介导的信号转导一、G蛋白偶联受体信号转导途径二、酶偶联受体信号转导途径三、受调蛋白水解依赖的受体信号转导途径一、G蛋白偶联受体激活途径G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPR)七跨膜α螺旋受体（蛇型受体）*****结构：是一条跨膜的糖蛋白，第三个内环与鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）相偶联，影响腺苷酸环化酶产生第二信使。细胞膜N端C端G蛋白αβγ乙酸金合欢酯棕榈酰或肉豆蔻酰2.G蛋白两种G蛋白的活性型和非活性型的互变3.腺苷酸环化酶5.蛋白激酶A（PKA）4.cAMP（第二信使）七跨膜α螺旋受体（蛇型受体）的信号传导途径：*****激素-----受体-----G蛋白-----酶-----第二信使------蛋白激酶-----酶或功能蛋白-----生物效应功能：主要调节细胞物质代谢和基因转录的调控。

举例1：

cAMP-蛋白激酶途径***

1.cAMP的合成与分解

（1）合成：激素与相应的受体结合-----形成激素受体复合物-----激活受体催化Gs的GDP与GTP交换，使Gs上的α亚基与βγ解离-----蛋白释放出αs-GTP-----激活腺苷酸环化酶-----催化ATP转化成cAMP。

（2）分解：cAMP-----经过磷酸二酯酶降解------5’-AMP而失活。

有些激素亦可通过催化抑制性G蛋白解离------腺苷酸环化酶活性下降------使细胞内cAMP水平下降。+4cAMPcAMPcAMPcAMP+cAMP2.cAMP的作用机制cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-蛋白激酶，或称PKA）系统来实现的。PKA是一个四聚体（C2H2)组成的别构酶。

cAMP活化糖原磷酸化酶示意图

3.PKA的作用机制：

PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因的表达。

（1）

对代谢的调节作用：如肾上腺素调节糖代谢的级联反应:(如下图)（2）对基因表达的调节作用GsACRRRCCCCRRPKAcAMPATPCREBCREBPATPADPCCREBPCRECRE：cAMP-应答元件，cAMPresponseelementCREB：cAMP-应答元件结合蛋白，cAMPresponseelementbindingprotein胞浆细胞核配体激活CREBP影响蛋白质的功能PKA核膜酸性蛋白组蛋白核蛋白体蛋白受体蛋白信号分子*********受体G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMPPKAProPro-p生理功能调节G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统

举例2：Ca2+—DAG蛋白激酶途径***

三磷酸肌醇（IP3）和二磷脂甘油（DAG）作为第二信使的双信号途径。（1）是通过体内跨膜信号传递方式进行的，它们可以单独调节细胞内的许多反应；（2）也可以与cAMP—蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。

1.IP3和DAG的生物合成及功能：*****

激素如促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素和ACTH等作用于靶细胞膜上受体，通过特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC），PI-PLC则水解膜上成分——磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）生成磷酸肌醇3(IP3)和二酯酰甘油(DAG)。

DAG生成后仍留在细胞膜上在磷脂酰丝氨酸Ca2+的配合下激活蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）。激活的磷脂酶C受体磷脂酰肌醇二酯酰甘油IP3DAGCa2+通道激活的G蛋白α亚基内质网Ca2+信号分子PKC

PKC由一条多肽链组成，含一个催化结构域和一个调节结构域。调节结构域常与催化结构域的活性中心部分贴近或嵌合，一旦PKC的调节结构域与DAG、磷脂酰丝氨酸和Ca2+结合，

PKC即发生构象改变而暴露出活性中心。调节结构域催化结构域Ca2+DAG

ＰＫＣ的生理功能：PKC目前以发现１２种ＰＫＣ同工酶，它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。1）对代谢的调节作用机理：（靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶类）。（ⅰ）PKC对Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+流入胞内，提高胞浆Ca2+浓度；（ⅱ）PKC也能催化肌浆网的Ca2+—ATP酶磷酸化，使Ca2+流入肌浆网，降低胞内的Ca2+浓度。说明了PKC可以调动多种生理活动，使之处于动态平衡状态。

2.对基因表达的调节作用

PKC能使立早基因（immediate-earlygene）的反式作用因子磷酸化,加速立早基因的表达。立早基因多数是癌基因(如c-fos、AP1/jun)，它们表达的蛋白质寿命较短（一般半衰期多为1-2个小时左右），具有跨越核膜传递信息的功能，因此这种蛋白质亦被称之为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核形变化。诱导癌变等。

举例3：Ca2+—钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径***

（Ca2+-CaM激酶途径）

CaM是一条多肽链组成的钙结合单体蛋白。人体的CaM有4个Ca2+结合位点，当胞浆的Ca2+浓度≥10-2mmol/L时，Ca2+与CaM结合，其构象发生改变而激活Ca2+-CaM激酶。Ca2+-CaM激酶的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸残基，使之激活或失活。

钙通道的激活与失活较钠通道慢，故称为慢通道。作用于钙通道的药物可分为两类：钙拮抗剂和钙激活剂。人类的一些心血管药多涉及该途径。CaMCaM与靶蛋白结合Ca2+-CaM激酶不仅参与调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。可见Ca2+-CaM激酶在细胞的信息传递中起非常重要的作用。

GC-鸟苷酸环化酶结果：使信息迅速传至细胞内，又迅速消失。Ca2+-CaM激酶GC磷酸二酯酶激活激活加速cGMP的生成加速cAMP的降解举例4：cGMP-蛋白激酶途径***

生成:GTP在鸟苷酸环化酶（GC）催化下经环化生成。降解：经磷酸二酯酶催化而降解。

GC在脑、肺、肝及肾等组织中大部分是可溶性酶，而在心血管组织细胞、小肠，精子及视网膜杆状细胞则大多数为结合性酶。GC的激活过程和AC不同，GC的激活间接性地依赖Ca2+。cGMP-蛋白激酶激活途径：***GTPcGMPPPiMg2+GC5’—GMPL磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+通过Ca2+激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸经氧化生成前列腺素而激活GC。

其他激素

（如心房分泌的心钠素等）与靶细胞膜上的受体结合后，既能激活鸟苷酸环化酶，后者再催化GTP转变成cGMP能激活cGMP依赖性蛋白激酶（蛋白激酶G），从而催化有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。

一氧化氮（NO）

作为新的神经信息物质和神经递质。在平滑肌细胞内它可以激活鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶C，导致血管平滑肌松驰。硝酸甘油等血管扩张剂的作用机理就是利用它们能自发产生NO，从而通过上述途径松弛血管平滑肌、扩张血管。

（一）酪氨酸蛋白激酶受体途径细胞内一些连接蛋白具有结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源如（srchomology2domainSH2），SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息，并将效应级联放大。由细胞表面到核糖体的信号通路经过此途径。

酪氨酸蛋白激酶（TPK）在细胞的生长、增殖、分化等过程中发挥重要作用。也与肿瘤发生有着密切的关系。

二、酶偶联受体信号转导途径

TPK受体分类：一类叫做受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及一些原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码的受体，它们属于催化型受体。它们位于细胞膜上。受体型TPK—Ras—MAPK（mitogen-activaedproteinkinase）途径

MAPK（有丝分裂原激活的蛋白激酶途径）催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白。由于ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。Ras蛋白分子量21KD，也被成做小G蛋白。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白，进一步可激活有丝分裂原激活蛋白激酶系统。

MAPK系统包括MAPK、MAPK（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK）。它们是一组酶兼底物的蛋白分子。更重要的是可催化细胞核内许多反式作用因子（如转录因子）的Ser/Thr残基磷酸化，导致基因转录或关闭。受体型TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如PI—PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等发挥调控基因表达的作用。举例1：受体型TPK-Ras-MAPK途径

酪氨酸蛋白激酶受体（TPKR）途径的主要步骤：（1）受体二聚体的形成及其磷酸化（EGF、PDGF）：（2）募集接头蛋白：（3）调节SOS活化：（4）Ras蛋白的活化：细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化目录跨膜受体型TPK(5)丝裂源激活的级联反应(MAPK):GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2SH3SH2结构域(srchomology2domain)：*****与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2下游含与酪氨酸残基磷酸化的结合多肽链，含SH2结构域的蛋白质参与磷脂代谢、氨基酸磷酸化和去磷酸化、GTP酶激活、基因表达、蛋白质迁移和细胞骨架构建等。SH3结构域*****

能与富含脯氨酸的肽段结合，介导蛋白之间相互作用，使底物与酶靠近并调节酶的活性。与配基结合帮助在细胞内定位，决定信号转导的途径和归宿。

PH结构域(pleckstrinhomologydomain)*****

识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合。富含半胱氨酸的结构域，存在于转录因子、细胞骨架蛋白和信号转导蛋白中，通过介导蛋白与蛋白之间的相互联结而发挥作用。

SOS(sonofsevenless)*****一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的SH3结构域结合，促使GTP与GDP的交换。Ras蛋白*****

原癌基因产物，类似于G蛋白的G

亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。Raf蛋白*****

具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。另一类叫做非受体型TPK，如底物酶JAK和某些原癌基因（src、yes、ber、abl等）编码的TPK。且位于胞浆内。

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的TPK被激活，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化；而非催化型受体的某些酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化。根据胞外段的结构特点进行TPKR的分类1类TPKR：胞外段含有两个半胱氨酸富含区的重复结构域。2类TPKR：二硫键连接的四聚体结