第三章 信号转导网络

第三章

信号转导网络

SignalTransductionNetwork

主要内容3.1细胞信号转导3.2细胞信号转导网络3.3信号转导网络的生物信

息学分析3.4信号转导网络研究展望3.1细胞信号转导3.1.1细胞通讯与信号转导的基本知识3.1.2信号转导途径实例3.1.3信号转导途径特点3.1.1细胞通讯与信号转导的基本知识单细胞生物直接对外界环境变化作出反应；高等生物由成亿个细胞组成的有机体，细胞不与外界直接接触；因此，多细胞生物对外界的刺激(如物理、化学因素)，需要细胞间复杂的信号传递系统来传递。细胞生活在社会中单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与细胞、与环境细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过信号转导实现。酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝向因子源头的突起

卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育--细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。细胞信号转导细胞信号转导是细胞对环境做出反应及细胞之间相互通讯、调控的手段。物理性－光、温度、压力、辐射等化学性－激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等细胞信号：细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核：基因表达改变-

转录出新的或更多的蛋白质细胞信号转导的研究内容对环境作出反应：皮肤黑素细胞在紫外线照射下黑色素生成增多视网膜视杆细胞的感光作用细胞之间的通讯：心肌细胞的同步跳动运动神经末梢对肌肉的支配雄激素对靶细胞的作用白细胞的趋化运动信号转导的诺贝尔细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号转导装置靶蛋白信号分子效应受体(膜、胞内)G蛋白、离子通道、酶转导蛋白或信使的靶分子代谢酶、基因调控蛋白（转录因子）等细胞内信使：cAMP,cGMP,IP3,DG,Ca2+信号转导的基本模式细胞外信号分子被细胞的信号接收装置（受体）所感知，然后细胞内的信号转导装置（信号转导蛋白）被依次激活，信号借此逐步传递下去，最后，特定的靶蛋白（参与代谢的酶，基因调节蛋白，细胞骨架蛋白）被激活，由此引发细胞各种反应。3.1.2

信号转导途径实例（1）G蛋白偶联受体信号转导途径（2）酶偶联受体信号转导途径（3）信号转导途径中的转录因子G蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor,

GPR)CREBCRE结果:糖元合成减少分解增多(1)G蛋白偶联受体激活途径－例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖(2)酶偶联受体激活途径(受体酪氨酸激酶)

－例如:生长因子促进细胞增殖信号分子结合至膜受体(RTK),受体发生二聚化和磷酸化而激活.激活的RTK通过接合蛋白Grb2与Ras结合,形成信号复合体(RTK-Grb2-Ras).活化的Ras将信号传导下去,主要下游途径是MAPK,促进有丝分裂.在GPCR-cAMP-PKA途径中有CREB在MAPK途径中有cMyc,cJun,cFos在EGFR途径中有ERK在NF-

B途径中有NF-

B转录因子就是基因调控蛋白，通过与DNA上基因调控序列结合，调节基因转录。(3)信号转导途径中的转录因子TranscriptionFactorCREB在分子生物学中，转录因子（Transcriptionfactor）是指能够结合在某基因上游特异核苷酸序列上的蛋白质，这些蛋白质能调控其基因的转录。转录因子可以调控核糖核酸聚合酶（RNA聚合酶，或叫RNA合成酶）与DNA模板的结合。转录因子一般有不同的功能区域，如DNA结合结构域与效应结构域。转录因子不单与基因上游的启动子区域结合，也可以和其它转录因子形成转录因子复合体来影响基因的转录。3.1.3信号转导途径特点①同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应；表皮生长因子（EGF）维甲酸（RA）肿瘤坏死因子（TNF）3.1.3信号转导途径特点②不同细胞对同一信号(如乙酰胆碱)有不同反应；3.1.3信号转导途径特点③信号蛋白通过特定结构域相互作用；3.1.3信号转导途径特点④通过形成信号转导复合体,提高信号转导的速度、效率和特异性。脚手架蛋白预置信号复合体受体激活后信号复合体的组装3.1.3信号转导途径特点⑤对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；3.1.3信号转导途径特点⑥信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；3.1.3信号转导途径特点⑦细胞信号转导系统具有一定的通用性。3.1.3信号转导途径特点⑧不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。

主要内容3.1细胞信号转导3.2细胞信号转导网络3.3信号转导网络的生物信

息学分析3.4信号转导网络研究展望3.2细胞信号转导网络3.2.1细胞信号转导途径之间的交谈3.2.2细胞信号转导网络的形成3.2.1细胞信号转导途径之间的交谈细胞内众多的信号转导途径并非毫无联系，而是交联对话(Crosstalk);类似于信息高速公路，形成错综复杂的网络，共同协调生命活动。信号转导途径的交联对话表现为：一条信号途径的成员，可参与激活另一条信号途径；两种不同的信号途径可共同作用于同一个种效应蛋白，或同一基因调控区而协调发挥作用；一种信号分子可作用几条信号转导途径。激素与生长因子信号系统之间的交谈3.2.2细胞信号转导网络的形成膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signaltransducer）和小分子活性物质（第二信使，secondmessenger）。在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）。不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统。3.2.2细胞信号转导网络的形成MAP种类转录因子蛋白激酶ERKElk-1、c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK3.3信号转导网络的生物信息学分析研究信号转导是了解生命活动过程的重要途径.已揭示的信号转导通路的作用机制分析和利用已成为热点问题。采用生物信息学方法分析信号转导网络,可以帮助人们认识细胞在整个生命过程中增殖、分化、代谢、癌变及死亡等诸方面调控方式。信号转导网络分析现状3.3信号转导网络的生物信息学分析3.3.1信号转导网络的特点3.3.2信号转导网络的数据库资源3.3.3信号转导网络的建模和重构3.3.4信号转导网络的结构属性分析3.3.5SubPathwayMining3.3.1信号转导网络的特点动态性复杂性专一性细胞信号在细胞、组织之间动态的穿梭.在信号转导通路中,各种分子被激活完成信号传递,然后恢复钝化状态,准备接受下一波的刺激.信号转导通路中各个反应相互衔接,形成一个连续而又有序的反应过程,完成动态的信号传递.

机体内蛋白质相互作用十分复杂,一个信号往往不是单一传导,而是存在许多其他蛋白或信号去增强它、抑制它,构成了一个复杂的信号反馈系统,从而保证了信号传导的精确性.鉴于细胞内存在多条信号转导通路,各条通路之间存在部分共同的信号分子,为了保证对不同的刺激能够产生特定的细胞响应,需要信号转导具有专一性.比如配体与受体结构上的互补性.3.3.2信号转导网络的数据库资源随着信号转导数据的不断积累,有必要建立大规模的数据库收集已知的信号通路,为解释生物过程和疾病机理提供帮助.针对不同需求,人们已经建立了多种生物通路和分子相互作用的数据库,数据存储和展现形式各不相同.

Biocarta是目前覆盖范围最广的信号通路数据库,包含了大量的通路细节知识,方便进行单个分子的查询,但是单个通路规模较小,不提供批量下载.KEGG和Reactome作为经典的信号通路数据库建立时间较早,图示清楚,下载方便,但与Biocarta相比包含的通路数据不够全面.京都基因和基因组百科全书New主要内容3.1细胞信号转导3.2细胞信号转导网络3.3信号转导网络的生物信

息学分析3.4信号转导网络研究展望知识回顾细胞信号转导：细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。信号转导的基本途径：细胞外信号分子被细胞的信号接收装置（受体）所感知，然后细胞内的信号转导装置（信号转导蛋白）被依次激活，信号借此逐步传递下去，最后，特定的靶蛋白（参与代谢的酶，基因调节蛋白，细胞骨架蛋白）被激活，由此引发细胞各种反应。知识回顾信号转导的特点：①同一细胞对不同的信号有不同的反应；②不同细胞对同一信号有不同反应；③信号蛋白通过特定结构域相互作用；④通过形成信号转导复合体,提高信号转导的速度、效率和特异性；⑤对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；⑥信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；⑦细胞信号转导系统具有一定的通用性；⑧不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。知识回顾在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）。不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统。3.3信号转导网络的生物信息学分析3.3.1信号转导网络的特点3.3.2信号转导网络的数据库资源3.3.3信号转导网络的建模和重构3.3.4信号转导网络的结构属性分析3.3.3信号转导网络的建模和重构信号转导过程控制着细胞的生存和凋亡,与多种生物学功能及疾病密切相关,因此有必要对于信号转导动态过程进行深入研究.系统生物学方法期望通过建立细胞信号转导过程的模型,找到参与此过程的各种分子之间相互作用的网络,阐明其在基因调控、疾病发生中的作用,为疾病治疗和药物发现提供依据为什么要进行重构？近代基因组技术的不断发展使得信号转导机制的描述越来越详细，但是却不能综合从细胞角度进行系统的研究，因此需要借助数学模式进行重构信号网络。关于信号网络的重构的研究正在不断扩大信号网络，这种重构能够系统的理解信号网络的功能，有助于理解研究disease与cancer的区别。什么是重构？网络的重构包括准确的代表网络中出现的化学元件，同时描述各个元件之间的连接与功能关系。主要分析策略是对于信号网络的结构和动态性进行分析。重构的范围对于任何复杂体系的系统化和定量化分析的关键是参数和变