方积乾-医学研究中广义统计学项目的规范报告要求2

医学研究中统计学内容的报告要求

方积乾中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学系医学论文统计学报告现状统计学缺陷涉及面：国内80%以上，国外约50%。统计学缺陷：研究设计（设计水平低下）统计分析（方法使用错误）统计推断（推断过于肯定）统计报告（报告项目不全）统计学报告规范化研究进展国外：约20多年，包括Guideline，VancouverFormat,CONSORT（consolidatedstandardofreportingtrials）,QUOROM(qualityofreportingmeta-analysis)等。国内：主要介绍和翻译国外规范。本讲座主要内容：CONSORT我们的清单CONSORT的历史1994，两组杂志编辑、试验人员和方法学专家独立地发表了关于试验报告的建议(JAMA)1995,共同发展CONSORTstatement(JAMA)2001,TheCONSORTstatement:revisedrecommendationsforimprovingthequalityofreportsofparallelgrouprandom­izedtrials同时发表于ANNInternMed.,JAMA和Lancet三个杂志，作者是TheCONSORTGroup。许多杂志，TheLancet,BritishMed­icalJournal,JournaloftheAmericanMedicalAssociation,AnnalsofInternalMedicine…都正式支持CONSORT.CONSORT的主要内容1.CONSORT的自查清单CONSORT清单的“方法”部分研究对象3对象的符合标准及数据收集地与环境干预措施4干预措施的精确细节、何时及如何实际执行的研究目的5特定的目的和假设结局6明确定义主要结局指标和次要指标，如有，报告增强数据质量的措施，如多次测量和评价者的培训等、不良事件样本量7样本量如何计算的，如有，报告中期分析和中止原则随机化

--序列的产生8产生随机序列的方法，包括限制细节如区组或分层等--分组的隐蔽9执行随机分组序列的方法（如编号容器或中心电话）、明确序列是否遮盖至干预措施的给予--执行10谁产生分组序列、谁招募研究对象、谁来分组盲法11研究对象、干预措施的给予者、结局的评价者是否盲对分组，若是则如何评价盲法的成功统计方法12用于比较主要结局的统计方法及其它分析方法如亚组分析和校正分析等（补不良事件）CONSORT清单的结果部分研究对象流程13研究对象的各时期的流程（推荐流程图），尤其是各组随机分配数、接受计划干预数、完成研究方案数、主要结局分析数。描述违反方案数及理由（不良事件的退出）对象的补充14补充对象日期和随访的时期基线数据15各组基线人口学和临床特征分析例数16是否意向性分析及分析时各组的例数（分母）。可行时，应以绝对数描述，如10/20而不是50%（包括不良事件）结果和估计17对每个主次指标，总结每组的结果、效应大小和精度（如95%CI）。（描述每组不良事件的绝对危险）辅助分析18如遇其它分析，如亚组分析和校正分析等，不论是预先计划的还是探索性的，都应提及属多重分析和检验（包括不良事件的辅助分析）不良反应19每组所有重要不良事件或负反应（事件的类型、级别、严重度及对分类、等级或连续性变量的合适测量方法）CONSORT清单的讨论部分解释20结合研究的假设对结果进行解释，可能导致偏倚或不精确的因素，多重检验及多个结局相关的危险性（权衡利弊，强调研究的不足）适用性21研究结果的适用性（外部有效性，包括不良事件）综合性证据22现有证据当中对结果的一般解释（包括不良事件）评价对象例数n=排除例数n=例，不符合例，拒绝参与例，其它原因例。随机分组例数n=分配至实验组例数n=接受分配例,不接受分配例…分配至对照组例数n=接受分配例,不接受分配例…失访例数n=未依从计划例失访例数n=未依从计划例纳入分析例数n=排除分析例数n=纳入分析例数n=排除分析例数n=2.CONSORT的流程图Item3a.参加者合格的标准“Eligibilitycriteria”：年龄、性别、临床诊断、病情…“Exclusioncriteria”：常为保障病人安全。----以便读者据此判断研究结果可以应用到什么范围。Item3a.参加者合格的标准在Ken­yattaNationalHospital家庭福利中心要求宫内避孕装置IUCD的所有妇女,有正常月经，年龄在20与44岁之间均可纳入研究。如果发生以下任何一项，不可进入研究：（1）异位妊娠史，（2）前42天内怀孕，（3）子宫平滑肌瘤，（4）现患骨盆炎性疾病PID，（5）宫颈或子宫内膜恶性肿瘤，（6）已知四环素过敏，（7）前14天内用过任何抗生素或曾用长效注射青霉素，（8）弱感染反应，（9）Nairobi以外的居民，随访地址不详，或不愿返回做随访。Item3b.收集数据的地方和位置

必须报告是否多中心，Settings和医务人员的数量----“Settingsandlocations”影响该试验可推广的范围。

从伦敦的四家综合性医院和NorthwickParkHospital的耳鼻喉科门诊招募志愿者。处方医生熟悉顺势疗法的原则，但没有顺势免疫治疗的经验。Item4.确切描述各组干预的细节以及如何、何时实施银屑病关节炎患者随机地接受每周两次皮下注射安慰剂或25mgEtanercept(Enbrel)，共12周...将Etanercept消毒冻干粉末加入小瓶，每瓶含25mgEtaner­cept、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1–2mgtromethamine。安慰剂同样配制，只是不含Etanercept。每一瓶加1mL抑菌水供注射。Item5.规定目的和假设

假设比目的要更具体，主要靠统计检验。我们检验的假设是：积极管理未产妇的分娩可以1.降低剖腹产率，2．降低产程延长的比率,3．不影响产妇对分娩的满意度。目的：试验打算回答的问题。假设：事先规定的需要检验的若干问题，以帮助达到目的。Item6a.

明确定义主要和次要结局指标

“primaryoutcomemeasure”是事先规定的最重要的结局指标，通常以此为准来计算样本量。

关于银屑病疗效的主要终点是12周内患者达到基线银屑病活性水平75%的百分比。活性水平用PASI(银屑面积和严重指数)度量。附加的分析是：PASI得分变化百分比和目标银屑病损伤的改善。

Item6a.明确定义主要和次要结局指标

如多次测定、培训测定者等临床终点委员会...以“盲”的方式评估了所有的临床事件，共同决定终点。病人坐位血压在其休息至少5分钟后由一名培训过的护士用CopalUA-251orTakedaUA-751电子听诊血压计测量。Item7a.如何确定样本量

样本量计算需要的四要素：1)预计所期待的干预组之间具有临床意义的差距2)允许犯第I类错误的概率

3)识别所期待差距的概率（功效，power）

4）(对于结局指标为测量值的情形)测量值的标准差我们相信...安慰剂组的深度静脉血栓或肺部栓塞或死亡的发生率为4%，ardeparinsodium组为1.5%。基于0.9的功效检出有意义的差异(P<0.05,双侧)，每组要求976名患者，为弥补不可评价的病人，我们计划每组进入1000名。Item8a.产生随机序列的方法处理的分配随机化为什么这么重要?一，消除分配处理有意或无意的偏倚。二，为实施盲法创造条件。三，使有可能利用概率论来描述各干预组之间的差异有多大可能仅仅是由偶然性造成的。成功的随机化取决于：（1）产生一个不可预见的分配序列；（2）“隐蔽”（allocationconcealment）这个序列，直到分配完毕（必须建立一个分配处理的系统）。作者必须提供充分的信息，这样读者才能评价随机分配序列和分组偏倚的可能性。单纯“randomallocation,”“randomization,”或“random”无法判断随机化是否得当。Item8a.产生随机序列的方法妇女们有相同的概率被分配到各组。利用计算机随机数发生器产生随机化码来选择blocks，block的长度为4、8、10等，随机地变化...。独立的药剂师按照计算机产生的随机化清单分发活性的或安慰剂的吸入器。Item9谁产生分配序列，谁收病人，谁分配入组

妇女们一个个地被分配到维生素C和E组和安慰剂组。如果他们不脱离研究，整个怀孕期间保持相同的处理。由统计学家制作一份计算机发生的随机化清单，交给药房。研究者负责见怀孕妇女，收录到试验中（超声科或产前门诊），每个妇女从药房直接取药。编码在完成招募、数据收集和实验室分析之后才透露给研究者。必须报告；“盲”？谁“盲”？（病人、医护人员、评价人员）如何“盲”？（胶囊、片剂）在试验的实施阶段，“盲”对防止偏倚都很重要。对病人“盲”：防止performancebias.病人知道接受的是新疗法，会有高期待；病人知道接受的是常规疗法，会觉得受歧视……对病人、医护人员、评价人员“盲”：防止detectionbias或assessmentbias.“不盲”有利于非对照组。对数据分析者“盲”：防止为得阳性结果而选择并非事先计划的分析方法。与“分配方案隐蔽”不同，盲法并非总能实现。尤其，外科试验，双盲很难或不可能。但评价者“盲”常常可以做到,例如，损伤可以拍照后评价。Item11a.病人、干预操作者和结局测评者均“盲”于分组情形

Item11a.病人、干预操作者和结局测评者均“盲”于分组情形在研究期内，所有工作人员和参加者对处理的分配都是“盲”的。只有该研究的统计学家和数据监督委员看到非盲的数据，但他们不和任何参加者接触。“盲法”成功？何以见得？----必须报告成功的证据。“盲法”失败？----必须报告原因，例如，活性药和安慰剂外形差别等。

可以直接问被“盲”的患者，是否知道接受什么处理。例：有人报告含锌止咳糖的安慰剂对照试验。另请一批健康志愿者和被试者来识别含锌止咳糖和安慰剂，结果56%接受含锌止咳糖者和26%接受安慰剂接受能正确识别。（副作用和临床疗效可能提供线索。）

原则上，若参加试验者能识别的百分比远高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失败。Item11b.如果“盲”，如何评价“盲”的成功？

Item11b.如果“盲”，如何评价“盲”的成功？为了评价对患者的盲法，在三个时间点用问卷要求患者指出他们相信自己接受的是什么处理（针灸、安慰剂或不清楚）...如果患者回答了针灸或安慰剂，再问什么使他这么想...Item12a.就主要终点做组间比较的统计方法

在计划书上，每一项分析用什么方法都要说明；在报告中，需说明所用方法是原计划规定的。在报告的结果部分进一步解释细节。统计方法很多，常常使用不当：例如，（1）如果在身体不同部位观察多项，而把这些观察视为互相独立，这是一种严重错误。（通常每个个体观察一项）。（2）多项观察资料的分析往往出错。（据报道，在196项风湿性关节炎的试验中123项（63%）错误）。

Item12a.就主要终点做组间比较的统计方法所有数据分析按照事先规定的分析计划进行。百分比用校正的χ2检验或Fisher精确法。多变量分析用logistic回归。经历的时间和征候的比较用比例危险回归。平均血清视黄醇浓度的比较用t检验和协方差分析...全部采用双侧检验。不鼓励亚组分析，因为假阳性率常常很高，容易出虚假结果。事后的亚组间比较（Posthocsubgroupcomparisons）属于看到数据之后才想起来做的分析，往往不能被进一步研究所确认。这类分析不可信。校正分析必须事先在研究计划里规定，并说明理由。例如，（1）关于分层变量的校正。(item8b)

必须说明选择被校正的变量是计划规定的还是事后根据数据提议的。（2）关于baseline的校正。(item16)如果事先没有规定，事后发现baseline有统计学差异，才来决定校正，不能算是正式结果，只能算是探索性分析。Item12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析

Item12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析原计划以探索方式评价CHART在亚组中（年龄、性别、表现、阶段、部位和病理）的相对好处。为检验CHART效应差异，用χ2检验考察交互效应，必要时用χ2检验考察趋势。Item13a.每个阶段参加者的流程图

（强烈推荐）分组后排除的人并不是随机的。例如，有些患者因为急性恶化或出现副作用而失访.如果这类排除在两组之间不均衡，就会导致错误结论。

知道多少人没有按分配接受干预或没有完成治疗有助于读者判断多大程度低估或高估了疗效。为了详细报告病人流程图及相关的信息，必须:（1）

事先周密计划随访事宜；（2）实施过程中，有专人负责随访；详细记录随机化分组之后每一位病人的信息（casereportform）.

Item13a.每个阶段参加者的流程图

（强烈推荐）

合格对象82例拒绝参与7例随机分组75例分配至实验组38例接受干预38例分配至对照组37例。接受干预36例,1例因颈部损伤未接受干预随访例数：7周n=38，11周n=38，15周n=38，19周n=36随访例数：7周n=37，11周n=36，15周n=36，19周n=35纳入分析例数n=36排除分析例数n=2(因失访)纳入分析例数n=35，排除分析例数n=2（1例失访,1例颈部损伤）必须记录并报告与原计划有出入的所有内容。包括非计划中的改变：干预、检查、数据收集、分析方法。必须纪录并报告“与原计划有出入”的本质是