肝癌术后复发转移相关危险因素的研究进展

肝癌术后复发转移相关危险因素的研究进展

肝癌的发病率和死亡率在肿瘤中排名第五。世界上每年有70多万人因肝癌而死亡。尽管近年随着早期诊断技术和外科治疗技术的提高其发病率和死亡率都呈下降趋势,但是由于肝癌术后复发转移率高居不下,使得其远期疗效并不理想,5年存活率仅20%~30%。因此,研究影响肝癌术后复发转移的相关危险因素对提高肝癌病人的远期生存率具有重要的意义。目前肝癌术后复发转移相关因素的研究主要围绕肝癌手术因素、临床病理因素及复发转移相关分子标记物3个方面进行。本文将就这3个方面分别进行讨论。1与肝肿瘤复发和转移密切相关的手术因素目前与肝癌复发转移密切相关的临床手术因素主要集中于手术的切缘宽度和术中出血或输血量两个方面。1.1保证无瘤切缘的必要性有学者曾研究肉眼无癌、距肿瘤0.5cm的切缘组织其镜下小静脉癌栓的检出率近50%。因此,认为肿瘤切缘是影响复发的重要因素。关于肝癌手术切缘大小目前尚无统一的标准。有些学者认为根治性切除的切缘应距离肿瘤2cm以上。如果切除不彻底,则残癌术后必然会继续生长。但另一方面,单纯为防止术后的复发转移而一味地扩大切缘,显然不仅难以达到防止复发转移的目的,反而可能因过多切除有功能的肝组织,造成病人术后肝功能衰竭甚至死亡。Lee等通过对407例不同切缘肝癌术后病人复发转移率的研究发现,更宽的切缘不但不能降低肝癌术后复发转移率而且需要输入更多的血,更容易引起术后综合征和术后在院死亡。鉴于肝癌术后的复发转移是由其肿瘤生物学特性所决定的。因此,一味地扩大切除范围,追求无瘤切缘并不能从根本上解决肿瘤的复发转移问题,其结果则适得其反,招致更高、更严重的术后肝功能衰竭乃至增加病死率。基于此,适当保证无瘤切缘是必要的。我们主张应用限制性切肝技术(limitedhepatectomy),使切缘宽度以1.0cm为度,特别对于有包膜及假包膜形成的巨大孤立性肝癌更应采用限制性肝切除技术切肝,甚至可沿肿瘤包膜的边缘切肝以策安全。这种限制性肝切除技术更适于肝癌肝硬化的肝切除。1.2出血是术中唯一的危险因素之一,是肝移植术中出血和之间血随着超吸刀和超声吸引装置(cavitronultrasonicsurgicalaspirator,CUSA)等先进切肝设备和技术的引进,外科医生现在已能在肝癌手术中做到精细肝切除,使得术中出血量很少,从而减少甚至无须输血。但由于肝脏血运十分丰富,在做复杂性大肝癌切除术时仍会有较大量的出血,虽然现今已有各种止血技术广泛用于控制术中切肝出血,但是有时术中输血仍是难以避免的。已有研究表明异体输血可引起一系列危险,关于术中出血与输血量与肝癌复发转移的关系已有报道。文献证实术中出血量>1L是肝癌术后发生复发转移的独立危险因素。其原因可能是:(1)大量输血可诱发机体免疫耐受,抑制NK细胞活性,导致机体NK等免疫细胞功能下降,从而促进残留肿瘤细胞生长,由而影响肝癌的术后复发转移;(2)术中的大量出血与输血量反映手术的困难与复杂性以及因此对肝脏造成严重的损伤,从而影响病肝术后的肝炎状态进而影响肝癌的复发转移。2探索的热点与重点有关肝癌复发转移的临床病理因素已成为目前肝癌临床研究的热点与重点。许多研究发现肿瘤数目、有无静脉血管浸润及合并癌栓、有无包膜、肝硬化程度及肿瘤大小和肝癌临床分型等临床病理因素与肝癌的复发转移密切相关。2.1体外病毒通过肝内转移促进肺癌术后复发肝癌的发生分为多中心发生和单中心发生。多中心发生的肝癌即使根治性切除,也容易发生复发。究其原因在于促发肝癌的土壤仍继续存在,引发肝癌发生的异常基因仍持续表达,乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的持续低水平复制可通过各种致癌途径,促进肝癌的复发转移;加之机体免疫功能低下抵抗力下降等一系列因素导致多中心发生的肝癌容易发生术后复发转移。单中心发生的肝癌如术前已发现有多个肿瘤结节,则说明已发生了肝内转移。肝内转移癌细胞主要是通过门静脉途径进行播散。而多发性肿瘤较单个结节的孤立性肝癌(solitaryhepatocellularcarcinoma)更易发生术后复发转移。显然这是由其肿瘤生物学行为所决定的。2.2微血管浸渍与肺癌术后转移许多研究显示静脉血管浸润是影响肝癌复发转移的独立危险因素。究其原因是因为术前癌细胞已侵犯门静脉(较常见)或肝静脉,因而产生远处转移与肝内早期转移。这是导致术后早期复发转移、影响术后存活率的根本原因。肝癌的微血管浸润也是导致肝癌术后发生复发转移的一个重要因素。鉴于肝癌是否存在微血管浸润在术中肉眼无法进行判断,只有术后通过显微镜进行观察才能确定且其浸润范围难以界定。因此,微血管浸润无疑是直接导致肝癌术后发生早期转移复发的重要原因。现已公认肝癌的静脉血管受累,尤其是门静脉受侵或癌栓形成是影响肝癌术后复发转移的最为重要的危险因素。术中发现癌栓即可认为肝癌病人可能已发生了肝内播散转移。故若在在手术中发现门静脉癌栓者,即使已行半肝或扩大半肝切除,也难以保证手术切除的根治性。加之,临床上大多数情况下对于发现门静脉癌栓的病人往往采取的是肿瘤切除加门静脉取栓术,如此肝癌复发转移的根源并未彻底清除。因此,有癌栓病人术后发生复发转移率大大高于无癌栓者。2.3包膜与包膜的形成肿瘤无包膜或包膜不完整往往提示肿瘤细胞具有向外扩展浸润生长的趋势。因此,肝癌结节有无包膜或假包膜形成包裹被视为是肝癌复发转移的另一个重要的危险因素。最近多项通过对临床病理因素与肝癌复发转移相关性的研究业已证实无包膜或假包膜是影响肝癌复发转移的一个重要的独立危险因素。2.4破坏肝脏功能是百分表面风险的重要危险因素严重的肝硬化被视为肝癌复发转移的一个重要危险因素。肝硬化的严重程度是影响肝癌发病率与死亡率的重要危险因素,同时也是肝癌发生发展中最为重要的危险因素之一。众所周知,肝癌并肝硬化病人术后更容易发生复发转移,其原因是因为肝硬化是肝癌发生形成的土壤,是肝癌发生的重要危险因素。严重的肝硬化也是肝癌多中心复发的“土壤”。因此,肝硬化的程度是影响肝癌术后复发和转移的一个重要危险因素。加之由于合并不同程度的肝硬化肝脏体积缩小大大限制了手术切除范围,并且考虑到肝硬化病人余肝功能本身往往已大为受损,为了防止病人术后发生肝功能衰竭甚至死亡通常会在手术中需适当缩窄手术切缘以期保证留有足够的肝功能。这样有可能会影响到手术切除的根治性。2.5立法分类及存活率很多研究报道肿瘤大小是肝癌复发转移的一个重要危险因素。传统上认为,大肝癌更容易发生侵袭转移且即使手术后也更容易复发。然而我们根据多年的临床研究,发现了一类仅有单个肿瘤结节的特殊类型的肝癌,其孤立性结节直径>5.0cm,呈膨胀性生长,具有包膜或假包膜,我们称之为孤立性大肝癌(solitarylargehepatocellularcarcinoma)。我们研究发现孤立性大肝癌的5年存活率与无瘤存活率与小肝癌类似而明显好于结节性肝癌。孤立性大肝癌术后发生肝内和肝外转移率也明显优于结节性肝癌。因此,我们认为不是肿瘤的大小而应该是肝癌的临床分型以及有无血管侵犯才是肝癌术后发生复发转移的独立危险因素。3抑制肺癌复发转移的药物现在越来越多的研究致力于与肝癌复发转移相关的分子标记物的研究,期望能够从分子生物学角度弄清楚肝癌复发转移的分子机制并由此找到可以准确预测肝癌复发转移的分子标记物,从而研制出能够有效抑制肝癌复发转移的药物。目前关于肝癌复发转移相关分子标记物的研究主要包括血清分子标记物和组织分子标记物。3.1血清分子标记物目前对于肝癌复发及转移的检查和监测多依赖于影像学的检查,如B超、CT及MRI等。但由于CT及MRI检查费用高使得其不便用于肝癌病人术后的跟踪及随访。往往是在B超检查出有异常之后才考虑使用CT及MRI来进一步检查证实。而有报道证实B超在检查直径<1.0cm的小结节时其灵敏度仅有34%。而血清分子标记物因其具有容易检测、费用低且灵敏度相对B超更高等特点,被越来越多的研究者所关注。尽管美国肝病学会(AASLD)认为肿瘤标记物对于肝癌的诊断有一定帮助但并不是必需的,但我们认为有效的血清分子标记物将有助于提高肝癌术后复发转移诊断的准确率及早期发现术后复发转移并予以有效的治疗。目前,关于肝癌术后复发转移的血清分子标记物的研究主要集中在以下几个重要的分子标记物。甲胎蛋白(AFP)被认为是迄今为止应用最为广泛、诊断肝癌特异度最高的血清分子标记物。但是其对肝癌复发转移的预测价值尚存在较大的争议。Kanda等认为肝癌病人血清AFP水平>100μg/L则更易发生术后复发转移。但是也有学者认为血清AFP水平对预测肝癌的复发转移价值有限。AFP-L3是AFP的一个异构体,被用作AFP诊断小肝癌的有效补充。也有研究者认为其可作为预测肝癌术后复发的血清分子标记物。但是,其作为肝癌术后复发转移标记物的作用还有待进一步的研究确认。脱-γ-羧基凝血酶原(des-γcarboxyprothrombin,DCP)是继AFP之后又一个肝癌诊断的血清学分子标记物。有研究证实血清中高表达DCP的肝癌病人术后更容易发生早期复发转移,说明其也可作为肝癌术后早期复发转移的预测指标。不过目前尚无研究确定其判断肝癌复发转移的临界值,使得其一直未能得到临床应用。近年来有关肝癌术后复发及转移相关的其他血清学分子标记物如磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(glypican-3,GPC3)和Ⅱ型高尔基体膜蛋白(Golgiprotein73,GP73)也有陆续报道,但是其对于肝癌术后复发及转移的预测价值有待大样本及多中心实验的进一步确认。总之,血清分子标记物由于易于检测且费用低廉等优点已越来越成为临床预测肝癌术后复发及转移的重要手段。3.2肺癌术后复发转移的分子标记物关于肝癌复发转移相关的组织分子标记物的研究一直是肝癌基础研究的热点与重点。众所周知,肝癌的发生和发展是一个多因素、多阶段、多基因相互作用的结果。近年来,国内外许多研究者均报道找到了与肝癌复发转移密切相关的关键分子标记物。如Ke等发现肝癌组织中CD151高表达预示着肝癌不良预后(高复发率与转移率),说明肝癌组织中CD151的表达情况可作为预测肝癌复发转移的重要分子标记物。Yang等研究发现骨桥蛋白(osteopontin,OPN)联合CD44能够准确预测肝癌术后的复发与转移。但是这些研究均只是单中心的研究结果,且很少有后续的相关研究继续支持。我们的肝癌研究团队近年也开展了有关肝癌术后复发转移相关分子标记物的研究工作,并证实了Rhoc、WAVE2、Mus81、ING4、PIRH2、Egfl7等一系列肝癌复发转移相关关键标记物[7,12,24,25,26,27]。目前,我们正致力于开展多中心实验来进一步证实这些分子标记物在肝癌术后复发转移中的确切机制及其对肝癌术后复发转移的准确预测价值。总之,组织分子标记物对于肝癌术后复发转