仿制药杂质的研究管理基本思路

仿制药杂质的研究管理基本思路仿制药杂质研究的基本思路2主要内容一、概述二、仿制原料药杂质研究的基本思路三、仿制制剂杂质研究的基本思路四、实例分析五、小结3一、概述1、杂质定义、分类及来源2、杂质研究的重要性3、仿制药杂质研究的基本要求41、杂质的定义、分类及来源杂质的定义：任何影响药物纯度的物质杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有机溶剂，一般具有已知毒性一、概述51、杂质的定义、分类及来源杂质的来源：工艺杂质、降解产物等工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关一、概述62、杂质研究的重要性保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵循的一个基本原则药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究和控制是药品质量保证的关键要素之一杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性一、概述72、杂质研究的重要性药理活性或毒性杂质－－安全性普通杂质，控制纯度－－有效性杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质一、概述82、杂质研究的重要性国内的现状：对杂质研究的重要性认识不够杂质分析方法的研究缺乏针对性杂质限度的确定缺乏依据忽视杂质研究与其他研究工作的联系一、概述93、仿制药杂质研究的基本要求（1）指导原则对杂质研究的一般性要求杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等合理的限度：限度依据、安全性资料杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药一、概述103、仿制药杂质研究的基本要求（2）杂质研究的限度要求原料药的杂质限度一、概述最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g0.03%0.05％0.05％113、仿制药杂质研究的基本要求（2）杂质研究的限度要求制剂的杂质限度一、概述报告限度最大日剂量≤1g＞1g限度0.1％0.05％鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g限度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1％质控限度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％123、仿制药杂质研究的基本要求（3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑特点研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）研究目标：杂质水平不超过被仿产品基本考虑结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开展工作一、概述13二、仿制原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析2、被仿产品杂质的分析3、杂质对比研究4、杂质限度的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系14二、仿制原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验15二、仿制原料药杂质研究的基本思路2、被仿品杂质的分析：通过被仿制药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过被仿制药品实际测定结果进行分析采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品16二、仿制原料药杂质研究的基本思路3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品的实测结果杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现杂质含量：是否超过被仿制品对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）17二、仿制原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：确定依据指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）相关文献资料18二、仿制原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：直接采用被仿品质量标准中限度前提－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善－被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品－试制样品杂质水平不超过被仿品（杂质种类、杂质含量）19二、仿制原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：根据指导原则、对比研究结果确定限度适合以下情况－被仿品质量标准中杂质控制方法不完善－被仿品质量标准中无有关物质检查项－试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的杂质限度确定原则一致20二、仿制原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：已知杂质限度在杂质安全性得到充分验证前提下考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品杂质的限度：平均值+3×SD21二、仿制原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：未知杂质限度：不能超过指导原则的规定总杂质的限度指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求22三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂杂质来源的分析2、被仿产品杂质的分析3、杂质对比研究4、杂质限度的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系23三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：原料药引入的杂质降解产物（制剂杂质研究的重点）制剂制备过程中产生的杂质贮藏期间的降解产物原料药与辅料相互作用产生的杂质复方制剂各组分相互作用产生的杂质24三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：降解产物的确定通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）进行分析在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过程产生的杂质考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物25三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研究对杂质的来源进行归属检测方法一般才应经验证的HPLC梯度洗脱法比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之间是否忧相互作用比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅料之间是否有相互作用比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否引起主药的降解和杂质的增加26三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研究对杂质的来源进行归属对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行影响因素试验（光、热、湿），测定试验前后样品的图谱，并进行比较分析明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物对复方制剂中的降解产物进行归属基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新杂质27三、仿制制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研究对杂质的来源进行归属对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比较分析，并与长期留样试验结果进行比较进一步明确复方制剂中各杂质的归属明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条件是否可有效分离检出制剂中的杂质28三、仿制制剂杂质研究的基本思路3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制制剂的实测结果杂质种类：是否有新杂质出现杂质含量：是否超过被仿药品对比制剂与所用原料药的杂质情况重点关注：含量增加的杂质；制剂中出现的新的杂质29三、仿制制剂杂质研究的基本思路3、杂质对比研究：杂质对比研究结果的分析及后续研究工作考虑基本思路与原料药一致关注制剂杂质限度要求与原料药的区别例：日剂量100mg的药品，原料药杂质的报告限度为0.05％，鉴定限度为0.10％，质控限度为0.15％；制剂分别为0.1％，0.2％和0.5％关注制剂所用原料药的质量关注制剂处方及制备工艺的合理性，必要时通过改进处方工艺，降低杂质水平30三、仿制制剂杂质研究的基本思路4、杂质限度确定：基本思路与原料药一致确定依据：指导原则要求、被仿品质量标准、被仿品实测结果、试制样品研究结果、相关文献资料根据具体品种的不同情况，采用一下不同方式直接草原被仿品质量标准中限度以被仿品质量标准中方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制根据指导原则、对比研究结果确定限度31三、仿制制剂杂质研究的基本思路5、杂质研究与处方工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与处方工艺处方工艺对杂质水平有重要影响在原料药符合要求的前提下，仿制药制剂的处方工艺实际上决定了产品的杂质水平是否可接受杂质研究是评价处方工艺合理性可行性的重要依据若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺分析造成杂质增加的原因（处方原因和/或工艺原因），针对性的完善处方工艺32四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路（重点讨论原料药）2、盐酸艾司洛尔杂质研究思路（重点讨论制剂）33四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路杂质限度要求最大日剂量：静脉20mg/天，口服400mg/天原料药杂质限度报告限度0.05％，鉴定限度0.1％，质控限度0.15％制剂杂质限度报告限度0.1％，鉴定限度0.2％，质控限度：注射剂0.5％，口服0.2％34四、实例分析杂质谱分析BP：质量标准中明确了12个已知杂质链接，分别为杂质A、B、C、D、E、F、G、H、J，和杂质M、N、O12个已知杂质中大部分为工艺杂质（包括起始原料及中间体，起始原料