医学免疫学：第十三章 固有免疫

固有免疫免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子免疫应答固有免疫适应性免疫免疫病理目的要求掌握参与固有免疫应答的屏障结构、细胞和效应分子；固有免疫应答与适应性免疫应答的区别和关系。掌握固有免疫的识别机制：PAMP/DAMP/RAMP-PRR。免疫应答固有免疫（innateimmunity）天然免疫（naturalimmunity）非特异性免疫（nonspecificimmunity）特点：个体出生时即具备作用范围广并非针对特异性抗原适应性免疫（adaptiveimmunity）获得性免疫（adaptiveimmunity）特异性免疫（specificimmunity）特点：针对特异性抗原第一部分、固有免疫系统的概述一、固有免疫系统的组成屏障结构固有免疫细胞固有免疫分子二、固有免疫的生物学意义三、固有免疫与疾病四、固有免疫研究的趋势和展望（一）屏障结构种间屏障由于遗传背景及生物学特性存在差异，不同动物物种及人类分别对特定感染因子具有抵抗性。（一）屏障结构2.皮肤黏膜屏障物理屏障（一）屏障结构2.皮肤黏膜屏障化学屏障皮肤和粘膜分泌物皮脂腺不饱和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、泪液（一）屏障结构2.皮肤黏膜屏障生物学屏障正常菌群（一）屏障结构3.体内屏障血-脑屏障（blood-brainbarrier）

由软脑膜和脉络丛的毛细血管壁、完整的基底膜及星形胶质细胞所形成的神经胶质膜组成。（一）屏障结构3.体内屏障血-胎屏障（blood-placentalbarrier）

由母体子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。（一）屏障结构3.体内屏障血-胸屏障（blood-thymusbarrier）

由连续的毛细血管内皮细胞、血管间隙和巨噬细胞、上皮网状细胞及内皮外完整基底膜等组成。（二）固有免疫细胞吞噬细胞中性粒细胞和单核-巨噬细胞树突状细胞NK细胞γδT细胞肥大细胞NKT细胞B1细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞固有淋巴样细胞（innatelymphoidcells，ILC）（三）固有免疫分子补体系统MBL或旁路激活途径细胞因子抗菌肽及酶类物质溶菌酶（lysozyme）防御素（defensin）其它效应因子氧自由基、NO等1.补体系统在感染早期，可通过MBL或旁路激活途径激活补体系统。当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成MAC，产生免疫溶解效应，有效地杀伤病原生物。1.补体系统C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素。C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用。2.细胞因子介导炎症反应免疫调节作用抗病毒、抗肿瘤作用3.抗菌肽及酶类物质溶菌酶（lysozyme）主要来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。能够裂解革兰阳性菌。革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有

有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解。3.抗菌肽及酶类物质防御素（defensin）：对细菌、真菌和有包膜病毒具有广谱的直接杀伤活性。可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。二、固有免疫的生物学意义对微生物感染的局部和全身防御参与并调控适应性免疫应答的启动参与适应性免疫应答调节适应性免疫应答（一）对微生物感染的局部和全身防御固有免疫早期局部炎症反应白细胞被募集至感染部位并被活化以消除感染炎症引发一系列全身反应增强固有免疫消除感染的能力重症感染引起全身组织损伤甚至死亡（二）参与并调控适应性免疫应答的启动提供T细胞第一活化信号：

APC表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP

介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）提供T细胞第二活化信号：APC表面TLR识别PAMP

启动胞内信号转导

上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达诱导细胞因子表达：TLR

启动胞内信号转导

诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达启动适应性免疫应答：DC和巨噬细胞（三）参与适应性免疫应答细胞免疫抗原特异性T细胞产生细胞因子活化固有免疫的重要效应机制：吞噬细胞（三）参与适应性免疫应答体液免疫B细胞产生抗体利用固有免疫的效应机制以清除病原菌：吞噬细胞和补体系统（四）调节适应性免疫应答影响适应性免疫应答的强度（四）调节适应性免疫应答影响适应性免疫应答的类型识别不同PMAP而被激活分泌不同细胞因子诱导初始T细胞分化为不同亚群决定适应性免疫应答类型（四）调节适应性免疫应答参与B细胞记忆、阴性选择和自身耐受三、固有免疫与疾病固有免疫是机体抗感染的第一道防线固有免疫与肿瘤固有免疫与移植排斥固有免疫与炎症性疾病四、固有免疫研究的趋势和展望不同的天然免疫受体之间的调控网络有待进一步探索模式识别受体的结构生物学研究固有免疫的表观遗传学研究针对重要传染病疫苗的相关固有免疫学研究固有免疫系统和固有免疫应答过程的可视化研究小结固有免疫的特点；与适应性免疫的比较。固有免疫系统的组成。固有免疫的生物学意义。第二部分、固有免疫识别一、固有免疫的模式识别二、固有免疫识别的分子模式三、模式识别受体一、固有免疫的模式识别（一）克隆选择理论（二）模式识别理论（三）危险模式理论（一）克隆选择理论BurnetFM(1899-1985)

1960NobelprizeinPhysiologyorMedicine1950s克隆选择学说（clonalselectiontheory）无法解释双信号的产生（二）模式识别理论（patternrecognitiontheory）JanewayCA1989（二）模式识别理论（patternrecognitiontheory）HoffmannJ：发现果蝇中Toll的免疫学意义BeutlerBA：发现小鼠TLR不能解释创伤和自身免疫所致的无菌性炎症（三）危险模式理论（dangermodeltheory）MatzingerPollyAPCsareactivatedbydanger/alarmsignalsfrominjuredcells,suchasthoseexposedtopathogens,toxins,mechanicaldamage,andsoforth.1994二、固有免疫识别的分子模式（一）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）（二）损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）（三）（炎症）消退相关分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）（一）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）概念

是指一类或一群特定微生物病原体（及其产物）共有的某些泛特异性、高度保守且对其生存和致病性必要的分子结构，可被固有免疫细胞识别。固有免疫系统借助PAMP识别“自己”和“非己”。概念N-甲酰甲硫醇：inbacteria脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）:ingram-negativebacteria磷壁酸（lipoteichoicacids,LTA）：ingram-positivebacteria肽聚糖（peptidoglycan,PGN）：inbacteria甘露糖：inmicrobesUnmethylatedCpGsequenceinbacteriadsRNAinreplicatingvirus（一）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）特征通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生为微生物的生存或致病性所必需为宿主泛特异性识别的分子基础

（一）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）（二）损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）概念

各种原因（如炎症、损伤、缺氧、应激等）造成组织损伤，可向细胞间隙或血液循环释放某些内源性因子。来源由受损或坏死细胞快速（被动）释放；

由某些激活的免疫细胞（尤其是专职APC）借助特殊分泌系统（非经典途径）或内质网-高尔基分泌途径释放。高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupproteinB1,HMGB1）

热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）其他（二）损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupproteinB1,HMGB1）

危险相关分子模式（danger-associatedmolecularpattern,DAMP）

外源性危险信号：PAMP，病原体携带内源性危险信号：DAMP，炎症和组织损伤时被迅速释放（三）（炎症）消退相关分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）概念

指一类组成性表达、高度保守的内源性分子，在细胞应激状态（如缺氧、低糖、电离辐射、热休克等）下释放，具有使炎症消退的作用，从而负调控PAMP和DAMP的促炎效应，维持免疫自稳。来源细胞应激或坏死时被动释放，或以自分泌、旁分泌方式主动释放。热休克蛋白10（HSP10）αB晶状体蛋白（αBC）热休克蛋白27（HSP27）免疫球蛋白结合蛋白（BiP）（三）（炎症）消退相关分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）三、模式识别受体（一）模式识别受体概述（二）Toll样受体（TLR）（三）NOD样受体（NLR）（四）RIG-1样受体（RLR）（一）模式识别受体概述概念

模式识别受体（pattern-recognitionreceptor,PRR）是一类主要表达于固有免疫细胞（尤其是专职APC）表面、非克隆性表达、可识别一种或多种PAMP的分子。生物学特征较少多样性识别的配体非克隆性表达介导快速生物学反应PRR的类别分泌型甘露糖结合凝集素（MBL）C-反应蛋白LPS结合蛋白（LBP）胶原凝集素（collectin）正五聚蛋白（pentraxin）纤维胶原素（ficolin）分泌型PRR甘露糖结合凝集素（MBL）属于肝脏合成的急性期反应蛋白识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用PRR的类别内吞型甘露糖受体（mannosereceptor,MR）清道夫受体（scavengerreceptor,SR）β-葡聚糖特异性受体（Dectin-1）Dectin-2巨噬细胞诱导的C-型凝集素（Mincle）甘露糖受体（mannosereceptor,MR）特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬或胞吞作用。内吞型PRR胞外的富含半胱氨酸区域Ⅱ型纤连蛋白重复区域C型凝集素样区域(C-typelectin—likedomain)清道夫受体(scavengerreceptor,SR)识别并与细菌细胞壁某些组分结合，有效地清除血循环中的某些病原体（G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖）、衰老红细胞（乙酰化低密度脂蛋白）、凋亡细胞（磷脂酰丝氨酸）。内吞型PRR胶原样结构域α螺旋区SRCR，scavengerreceptorcysteinerichdomainSR-AⅠSR-AⅡMARCO参与胞外信号识别包含配基的结合位点与功能性三聚体有关PRR的类别信号转导型Toll样受体（TLR）NOD样受体（NLR）RIG-1样受体（RLR）识别DNA的受体（二）Toll样受体（TLR）

定义：

为一类家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种。

TLR的生物学特征：TLR识别的配体均属于保守的PAMP，并向机体提供微生物感染的信号。几乎所有TLR均可单独或共同识别多种结构不同的配体，某些TLR（TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能识别相应配体。TLR与相应配体结合

启动胞内信号转导

介导多种生物学效应。1.Toll-likereceptor(TLR)的发现JulesA.HoffmannTollgeneandproductareneededforeffectivedefenceagainstpathogenicmicroorganismsinfruitfly(1996)BruceA.BeutlerTLRgene(quitesimilartotheTollgeneofthefruitfly)mutationcauseresistanttoLPSinmice(1998)Discoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity2011NobelprizewinnersinPhysiologyorMedicine2.TLR的结构特点Leucine-richrepeats(LRRs)SingletransmembranedomainToll/interleukin1receptor(TIR)domain(TIRdomain)3.TLR家族及其配体3.TLR家族及其配体

TLR调控的相关靶基因4.TLR相关的信号转导通路

4.TLR相关的信号转导通路4.TLR相关的信号转导通路阻断TLR信号通路下调TLR表达启动过强信号介导细胞凋亡

5.TLR信号通路的调节激活固有免疫识别微生物PAMP

向机体发出危险信号，启动天然免疫激活巨噬细胞分泌炎性介质介导炎性反应参与启动适应性免疫应答

激活APC

表达MHC、共刺激分子和细胞因子

参与T细胞等的激活和增殖

6.TLR的生物学功能TLR的生物学功能（三）Nod-likereceptors(NLRs)NucleotideOligomerizationDomainreceptors细胞质受体:识别胞质中的PAMPs和DAMPs1.NLRs的结构特点VariableN-terminaldomains效应结构域，传递信号CentralNACHT(NOD)domain共有特征性结构域C-terminalleucine-richrepeats(LRRs)识别结合PAMPs和DAMPsNLRCs(NODs)C:caspaseactivationandrecruitmentdomain,CARDNLRC1(NOD1)NLRC2(NOD2)NLRC3-5NLRPs(NALPs)P:pyrindomain,PYDNLRP1toNLRP14inhumans2.NLRs家族

3.NLR相关的信号转导通路胞壁酰二肽NOD1和NOD2介导的相关信号通路NOD1recognizesmeso-DAP,apeptidoglycanconstituentuniquetoGram-bacteriaNOD2recognizeintracellularMDP(muramyldipeptide),apeptidoglycanconstituentofbothGram+