第3章 2012秋药理学

第三章药物代谢动力学石卓(shizhuo@)吉林大学白求恩医学院药理学系2012.11

药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程

主要研究内容为两部分：血液第一节药物的跨膜转运消化道皮肤肺皮下肌肉细胞膜间隙跨膜转运（一）被动转运更为重要（二）主动转运（三）膜动转运

一、被动转运(passivetransport)

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运

特点：①不消耗能量②不需要载体③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平药物通过细胞膜的方式：（一）简单扩散（simplediffusion）（二）滤过（三）易化扩散（passivediffusion）外内简单扩散载体转运膜孔滤过

影响跨膜转运的药物理化性质：

（1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性

离子障（iontrapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。弱酸或弱碱药物的解离Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa

=[离子型][非离子型]苯巴比妥（弱酸性药物）误服中毒，碱化尿液？酸化尿液？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。二、主动转运（activetransport）

是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。三、膜动转运1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）胞吐作用第二节药物的体内过程及影响因素

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运转化一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：

首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服

药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。影响吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率药物制剂在血管外给药时，能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（参比药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)二、分布（distribution）

分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）

胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）器官血流量亲和力

与血浆蛋白的结合清蛋白、α1酸性糖蛋白等游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库一重症肝硬化患者，应用抗凝血药双香豆素（血浆蛋白结合率98%），如何调整药物剂量？增加？减少？三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤Ⅰ相反应氧化、还原、水解Ⅱ相反应结合（三）转归

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，强度改变代谢I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂

亲水

排泄（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶

AChECOMTMAO非专一性酶

肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低2.个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制

药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)

能够减弱酶活性的药物自身诱导作用

常用的药酶诱导剂及受影响的药物

诱导剂受

影

响

的

药

物

巴比妥类

巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、多西环素

苯妥英钠、

苯妥英钠

可的松、地高辛

利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔常用药酶抑制剂及受影响的药物

抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼

双香豆素、丙磺舒甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏排泄

三种方式：肾小球滤过(glomerularfilt-ration)肾小管主动分泌(activetubulesecretion)

竞争性抑制

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌

弱酸性药物

弱碱性药物

乙酰水杨酸

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液、头发等胆汁排泄肝肠循环第三节

药物代谢动力学的解析一、药物浓度-时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecurve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。

最低中毒浓度血药浓度（%）2（Tmax）最低有效浓度时间（T）164387059（Cmax）持续期残留期潜伏期安全范围时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药时间（h）AUC曲线下面积反映药物体内总量Areaundercurve血药浓度（%）药时曲线下面积（AUC）指药时曲线与坐标轴围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是计算生物利用度的重要参数。

一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。临床意义：设计最佳给药间隔

预计停药后药物从体内消除时间

预计连续给药后达到稳态血药浓度时间二、半衰期（half-life,t1/2）每隔一个t1/2药物在体消除的量

每隔一个t1/2

给药C0

,药物在体内累积量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4