医疗器械特殊过程确认与灭菌确认

医疗器械特殊过程确认和灭菌确认提纲第一部分：特殊过程概述第二部分：GHTF特殊过程确认指南2第一部分特殊过程概述ISO13485原则对特殊过程的规定中国法规对特殊过程的规定的21CFR820对特殊过程的规定过程确认的作用3ISO13485对特殊过程确认的规定生产和服务提供过程确实认总规定当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认。这涉及仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。确认应能证明这些过程实现所策划的成果的能力。组织应对这些过程进行安排，合用时涉及：B)设备的承认和人员资格的鉴定；C)使用特定的办法和程序；D)统计的规定（见4.2.4）；E)再确认。4ISO13485对特殊过程确认的规定7.5.2生产和服务提供过程确实认总规定（续）组织应建立形成文献的程序，以确认对产品满足规定规定的能力有影响的生产和服务提供（见8.2）的计算机软件的应用（以及软件的任何更改和/或其应用），这类软件的应用在开始使用前应予以确认。确认统计应予以保持（见4.2.4）。无菌医疗器械的专用规定组织应建立灭菌过程确认的形成文献的程序。灭菌过程应在初始使用迈进行确认。每一灭菌过程确实认统计应予以保持（见4.2.4）。5——特殊过程的识别验证并控制验证并控制该过程1过程确认决策（图 ）1——特殊过程的识别过程成果与否能验证过程成果与否能全部验证或经济验证验证并控制该过程过程成果与否能验证过程成果与否能全部验证或经济验证验证并控制该过程否否否否低 验证并控制过程重新产品和/或工艺设计确认过程若不执行过程确认，应风险管理并重新产品和/或工艺设计确认过程过程确认决策（图能持续符合规定规定。7ISO13485对特殊过程确认的规定总规定……组织应对这些过程进行安排，合用时涉及下列要素：为过程的评审和同意所规定的准则；B)设备的承认和人员资格的鉴定；C)使用特定的办法和程序；D)统计的规定（见4.2.4）；E)再确认。8ISO13485中的过程确认上述A)~D)这些活动能够认为是由四个阶段构成的：设备规范的评审与同意；所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定—安装鉴定（IQ）；证明过程将生产出可接受的成果及所建立的过程参数的程度（最不利的状况）—也称作操作鉴定（OQ），和过程长久稳定性的建立—也称作性能鉴定（PQ）9ISO13485中的过程确认7.5.2.1总规定为过程的评审和同意所规定的准则合用时涉及：设备准则人员准则产品准则10ISO13485中的过程确认7.5.2.1总规定合用时涉及：设备与否满足设备准则人员与否满足人员准则ISO13485中的过程确认7.5.2.1总规定使用特定的办法和程序确认控制程序确认办法能够涉及在确认方案中，内容涉及：确认所需的资源（涉及设施、设备、工装等）工序流程检查规定统计技术鉴定准则……12ISO13485中的过程确认7.5.2.1总规定统计的规定（见4.2.4）合用时涉及：设备验证统计工装和检查设备的校检统计人员培训和鉴定统计工艺参数统计检查或实验统计数据分析最后结论（即日常控制规范）…… 13ISO13485中的过程确认7.5.2.1总规定再确认有关再确认，应规定何时再确认，再确认的程序和办法等规定。普通，下列状况下应评审与否需要再确认，并将评价成果形成文献：发生会影响到品质或确认状态的过程变更时；品质指标发生负面趋势时；发生会影响到过程的产品设计变更时；过程转移到另一地址时；过程应用发生变更时。另外，即使没有发生上述明显变更，也应每隔一段时间进行再确认，以防不能察觉的小变化累积影响过程的成果。再确认的工作范畴可能比原确认的工作范畴小，如采购新设备时，只要重复IQ，大部分OQ已经建立，重复一部分PQ即可。14中国法规对特殊过程的规定《医疗器械生产质量管理规范（试行）》-12-16公布第三十三条 如果生产过程的成果不能或不易被后续的检验和实验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和成果的统计。生产公司应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文献，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持统计。第三十七条无菌医疗器械生产公司应当建立灭菌过程确认程序并形成文献。灭菌过程应当按照有关原则规定在初次实施迈进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认统计。15中国法规对特殊过程的规定医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）-12-16公布第五十四条如果生产过程的成果不能或不易被后续的检查和实验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和成果的统计。生产公司应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文献，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持统计。第五十五条生产公司应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文献。灭菌过程应当按照有关原则规定在初次实施迈进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认统计。第五十六条生产公司应当制订灭菌过程控制文献，保持每一灭菌批的灭菌过程参数统计，灭菌统计应可追溯到医疗器械的每一生产批。16中国法规对特殊过程的规定医疗器械生产质量管理规范植入医疗器械实施细则（试行）-12-16公布第六十三条如果生产过程的成果不能或不易被后续的检查和实验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和成果的统计。生产公司应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文献，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持统计。第六十八条生产公司应当建立无菌植入性医疗器械灭菌过程确认程序并形成文献。灭菌过程应当按照有关原则规定在初次实施迈进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认统计。第六十四条 无菌植入性医疗器械生产公司应当制订灭菌过程的控制文献，保持每一灭菌批的灭菌过程参数统计，灭菌统计应可追溯到医疗器械的每一生产批。17FDA的21CFRPART820对特殊过程的规定21CFR820.75过程确认(A）当过程成果不能为其后的检查或实验充足验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按已拟定的程序同意。确认活动和成果，涉及同意日期和同意人签字，以及（合适时）被确认的重要装置，应形成文献。18FDA的21CFRPART820对特殊过程的规定21CFR820.75过程确认每个制造商应为已经确认的过程的参数进行监视和控制建立和保持程序，以确保规定的规定持续得到满足。每个制造商应确保，经确认的过程由有资格的人员操作。对经确认的过程，监视和控制的办法和信息、监控日期，以及（合适时）过程的操作人员或使用的重要装置应形成文献。当发生更改或过程偏离是，制造商应对过程进行评审和评价，合适时，进行再确认。搜有这些活动应形成文献。19FDA的21CFRPART820对特殊过程的规定21CFR820.70生产和过程控制……当计算机或自动信息解决系统用作生产或质量体系的一部分时，制造商应按已建立的规程，确认计算机软件符合其预期的使用规定。全部软件更改在同意和发行前予以确认。确认活动和成果应形成文献。20过程确认作用改善整体质量消除废料与返工减少检查成本。提高产品过程能力减少顾客埋怨，增进顾客满意度。减少产品召回或伤害事件21第二部分质量管理体系—过程确认指南(GHTF/SG3/N99-10:(EDITION2))名称定义过程能力的评价特殊过程的识别（哪些过程需要确认）特殊过程确认的实施22名词定义过程验证（ PROCESSVERIFICATION）通过检查和提供客观证据的方式拟定（日常）（生产）过程的成果满足规定的规定。验证办法：检查、实验、对比分析、计算等过程确认（PROCESSVALIDATION）：建立以下客观证据：过程能持续产生满足既定规定的成果或产品。过程确认方案（PROCESSVALIDATION PROTOCOL）：描述如何执行确认的文献，涉及测试参数、产品特性、生产设备和接受测试成果的决策点。23安装验证IQ (INSTALLATIONQUALIFICATION)：提供以下客观证据：全部支持制造商同意的规范规定的与过程设备及其附属系统的安装有关的核心因素和设备供应商的建议均已经予以考虑。操作验证OQ：提供以下客观证据：过程控制范畴和动作精确性对产品的成果与否满足规定的规定。性能验证PQ(PERFORMANCE提供以下客观证据：在预期的状况下，过程持续地生产满足规定规定的产品。24过程能力的评价2σT2σ-2σμ-2σμTL25过程能力的评价过程能力PC的概念过程能力（PROCESSCAPABILITY：PC）是指过程在加工质量方面的能力（稳定生产合格产品的能力）。普通用PC=6Σ（ Σ是原则差）表达过程能力。6Σ越小越好。过程能力决定于质量因素人、机、料、法、环、测（技术与管理水平）而与公差无关。26过程能力的评价过程能力指数（CP）的计算：过程能力指数 CP 是用来度量一种过程满足质量规定的程度。过程能力指数 CP 是过程能力与过程目的或原则规定相比较的定量描绘的数值。 S定义公式：CP

T TPC

6S注：S为原则差；TU为给定单侧上公差；TL为给定单侧下公差。27过程能力的评价TU2σ2σμ频数 Tμ-2σT-2σ样本号（时间）28Cp=1，即T=6σ,则99.73%在区间［μ-3σ,μ+3σ］内 。过程能力的评价-2σ2σμT-2σ2σμTL

样本号（时间）29过程能力的评价TU-2σ2σ-2σ2σμTLCp>1，即T>6σ.

30样本号（时间）过程能力的评价3、实际过程能力指数给定双向公差，当公差中心(M)与过程实际的中心(Μ)不一致时(见下页图），另一种广泛使用的过程能力指数是“CPK”，即实际过程能力指数，它描述了可能中心定位或未能中心定位的过程的实际能力，“CPK”也合用于包含单侧规范的状况。31f(x)频数

过程能力的评价总体原则差：反映分散程度

公式Cpk2∈)/6σ过程能力改善：小原则方差σ(即减小值的分散性）。σ、μ是两个重要参数μ∈σ实际中心值

∈T 目的中心值μ

x随2 量过程能力的评价普通，通过中心Μ在规范限（TL，TU）之中，并把规范限分为两个社区[TL ，Μ]和[Μ， TU]。他它与3Σ的比值能反映过程在左端或右端的满足规定的程度

CplCpu

3Tu3式中Μ为质量特性值分布的总体均值实际过程能力指数CPK=MIN{CPL ，CPU}=(-2)/6ΣCPK的一种重要性质：实际过程能力指数CPK≤过程能力指数CP 33过程能力的评价过程能力的判断普通状况下，可参考下列判断准则进行：越小（CPK＜0.67），过程能力越严重局限性。CPK＜1.0，工序能力不能满足规格规定，处在不稳定状态；1.0<CPK<1.33，较经济合理状态，当CP值靠近于1时，越靠近无充裕状态,稍有变化，就易发生问题；CPK＝1.33~1.67，为抱负状态，过程能力充足满足规格规定；CPK＞＝1.67），则会因能力过剩而费；34稳定与不稳定的过程比较35过程能力36举例：用铝材弯曲成铝夹的产品,其间隙的上、下规范限为T=[0.5,0.9](单位:CM),如果生产过程中铝夹间隙X服从正态分布N(0.7,0.0752)。即该过程中心Μ正好与规范中心M重叠,即Μ=M=0.7,而原则差Σ=0.075,这时的过程能力指数为:Cp

0.5

0.4

0.896

0.4537举例（续）：前面示例，用铝材弯曲成铝夹的产品,其间隙的上、下规范限为T=[0.5,0.9](单位:CM),如果生产过程中铝夹间隙X服从正态分布N(0.75,0.0752),即该过程中心Μ=0.75，规中心M=0.7,原则差Σ=0.075,计算该生产过程的实际过程:pl

3

T=（0.5+0.9）/2=0.7C Tupu

0.93

0.67

中心值偏移量=0.75-0.7CPK =MIN{CPL,CPU}=0.67即公式CPK=(T-2)/6Σ•由此可见,此时该过程的实际过程能力指数是0.67。•38——特殊过程的识别验证并控制验证并控制该过程1过程确认决策（图 ）139——特殊过程的识别过程成果与否能验证过程成果与否能全部验证或经济验证验证并控制该过程过程成果与否能验证过程成果与否能全部验证或经济验证验证并控制该过程否否否否低 验证并控制过程重新产品和/或工艺设计确认过程若不执行过程确认，应风险管理并重新产品和/或工艺设计确认过程过程确认决策（图能持续符合规定规定。40以下过程应进行确认：灭菌过程干净室环境控制无菌加工过程无菌包装封口过程制水过程冷冻干燥过程热解决过程电镀过程产品清洁线路板焊接……

塑料注塑成型电脑软件控制的过程（如数控加工）……41文献化过程监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的实施文献化过程监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）构成确认小组构成确认执行小组由各有关职能部门人员构成过程确认小组，组员可涉及：品质确保工程师生产人员其它如实验室、技术服务、设计开发、法规、临床、采购等人员也可视状况参加。43文献化过程监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的实施文献化过程监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）确认方案或计划书确认方案或计划书描述确认工作如何执行的文献，内容可涉及测试参数、产品特性、过程设备、以及鉴定测试成果合格与否的准则等。45确认方案或计划书IQ,OQ,PQ应基于产品/过程的规定：拟定验证/监测什么参数（DETERMINEVERIFY/MEASURE）？拟定如何验证/监测这些参数DETERMINEHOWVERIFY/MEASURE？拟定做多少次验证/监测即多少次的数据以用于统计分析（DETERMINEHOWMANYVERIFY/MEASURE,I.E.SIGNIFICANCE）。拟定验证/监测时机（DETERMINEWHENTOVERIFY/MEASURE）？规定（定义）接受/拒收原则（DEFINECRITERIA）规定所规定的文献（DEFINEREQUIRED..\过程确认方案举例.DOC 46确认方案或计划书确认方案或计划书的内容，普通可涉及：识别所要确认的过程。识别过程所生产的产品特性。鉴定确认成果与否满足规定所需要的客观可测量的准则（定义）。确认时期。过程所使用的设备、操作人员，甚至工作班次。识别过程设备及其品质。识别操作人员及其资格。对需要确认的过程进行具体描述。

产品、零配件、原材料的有关规范确认过程中应执行的特殊控制或条件。应加以监控的过程参数，以及监控所使用的办法和加以监控的产品特性。评价产品所需的任何主观准则。数据分析办法。过程设备的维修。47鉴定再确认的基准文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的执行文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）安装验证(IQ)目的：确认设备与否对的地安装，确保过程所使用的全部设备都符合其既定的规格，且其设计、制造、放置和安装均是合适的，便于维护、调节、清洁和使用，不产生不利影响（如影响环境）。49安装验证(IQ)IQ时应考虑的重要因素：设备设计特性（如使用的材料或可供清潔等安装条件（如架线、周边设施和功效性等）校正、防止性保养、清洁日程表安全性供应商随附文献（涉及图纸、手册等）软件文献备料清单环境条件（如干净室、温度、湿度等）光靠设备供应商的合格证是不够的，医疗器械制造商为设备的适用性负最后责任。IQ举例.DOC50文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的执行文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）操作验证(OQ)应检查最差状况下过程成果的符合性，以确保这些设备在可预见的制造状况下均符合规定规定。/或产品特性，以允许过程在不同状况下均能调节，使其始终处在控制状态。应在过程确认期间，对过程全部可能出现的状况加以评定，并建立文献，以确保过程正常运行而避免不但愿的事情发生。52重要的OQ考量因素过程控制的极限：如时间、温度、压力、速度、启动条件等。软件参数过程操作程序原料规范原料的解决规定过程变化控制培训过程短期的稳定性和能力（CPK值越大，过程能力越高）。潜在的失效因素，何时出现最差状况、何时采用纠正方法等。(以FMEA,应用统计技术建立核心的过程参数。OQ举例.DOC53文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的执行文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）性能验证(PQ)目的：证明该过程在预期条件下，能够持续生产合格的产品。PQ时应考虑的重要因素：在OQ建立的产品与过程参数以及程序下进行；产品与否可接受；在OQ建立的过程能力确保状况（如CPK值）过程可重复性和长久稳定性。55性能验证(PQ)对过程的挑战（最坏状况）：应模拟在实际制造过程会碰到的状况。应包含在OQ阶段建立的SOP中规定的采用方法的状况。应重复实施直到得出故意义的成果与一致性为止。56

性能验证(PQ)应对过程和产品特性加以分析以鉴定过程成果的正常变化范畴。应对过程和产品特性加以分析以鉴别任何可控因素所产生的变化。消除过程所产生的可控因素所变化的因素，减少过程产生变化，确保过程成果（产品）符合规定。57性能验证(PQ)可控的变化因素：温度湿度电源供应变化振动光源过程用水的纯度环境人员因素，如培训、人机工程、体力等原料的变化设备磨损即人、机、料、法、环五大方面。 PQ举例.DOC58文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的执行文献化实时监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ操作验证（OQ)性能验证（PQ)安装验证（IQ）文献化确认方案确认成功与否的验收准则确认计划书过程、成果和结论的文献化（确认报告）：确认过程和成果统计ANDRESULTS）确认结论（DERIVEDCONCLUSION）确认报告应经评审和同意（涉及日期和签名再确认规定的文献化（前面已讲）60文献化过程监控确认方案或计划书再确认构成确认执行小组过程确认的