芳酸及其酯类分析课件

第六章芳酸及其酯类药物的分析

第六章芳酸及其酯类药物的分析

概述本类药物的分子结构为：具有取代苯基的羧酸化合物。结晶性粉末，具有mp。游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂，芳酸碱金属盐易溶于水。概述本类药物的分子结构为：具有取代苯基的羧酸化合物。第一节典型药物分类与理化性质分类水杨酸类苯甲酸类其他芳酸类第一节典型药物分类与理化性质分类（一）.水杨酸类1.典型药物阿斯匹林（ASA）

水杨酸（SA）

对氨基水杨酸钠（一）.水杨酸类阿斯匹林水杨酸对氨基水杨酸钠双水杨酯贝诺酯二氟尼柳双水杨酯贝诺酯二氟尼柳水杨酸SalicylicacidCAS69-72-7Pka2.98DissociationConstant:pKa12.98(25°)pKa213.6(25°)PartitionCoefficient(Calculated):LogP2.19(calc)水杨酸阿司匹林AspirinCAS50-78-2DissociationConstant:pKa3.38(25°,

1MKCl)PartitionCoefficient(Calculated):LogP1.02(calc)Whitemonoclinictabletsorneedle-likecrystals.d1.40.mp135°(rapidheating);themeltsolidifiesat118°.uvmax(0.1NH2SO4):229nm(E1%1cm484);(CHCl3):277nm(E1%1cm68).Isodorless,butinmoistairitisgraduallyhydrolyzedintosalicylicandaceticacidsandacquirestheodorofaceticacid.Stableindryair.pK(25°)3.49.Onegramdissolvesin300mlwaterat25°,in100mlwaterat37°,in5mlalcohol,17mlchloroform,10-15mlether.Lesssolubleinanhydrether.Decompbyboilingwaterorwhendissolvedinsolnsofalkalihydroxidesandcarbonates.Inorganicsaltsofacetylsalicylicacidaresolubleinwater(esptheCasalt,q.v.),butaredecomposedquickly.LD50orallyinmice,rats:1.1,1.5g/kg(Hart).

阿司匹林AspirinCAS50-78-2二氟尼柳diflunisalCAS22494-42-4LogP4.39White,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).二氟尼柳diflunisalCAS22494-4双水杨酸酯salsalateWhite,crystalsfromtoluene,mp211-213°.Freelysolinalc,methanol;solinmostorganicsolvents,ethylacetate,acetone;slightlysolinchloroform,carbontetrachloride,methylenechloride.PracticallyinsolinwateratneutraloracidicpH.Insolinhexane.LD50orallyinfemalemice:439mg/kg(Stone).

双水杨酸酯salsalate对氨基水杨酸钠sodiumaminosalicylate对氨基水杨酸钠sodiumaminosalicylat2.主要性质

（1）酸性：

a.芳酸类药物分子中具有－COOH，显弱酸性，可用酸碱滴定法测定含量

b.药用芳酸pKa在3～6之间pKa4.263.492.952.主要性质

（1）酸性：

a.芳酸类药物分子中具有－C分子内氢键分子内无游离-COOH，有Ar－，可用UV法具有芳伯氨基，可采用亚硝酸钠滴定法。具有酚羟基，与Fe3＋生成有色的物质水杨酸酯类易水解，产生特殊杂质无游离-COOH，有Ar－，可用UV法（二）.苯甲酸类1.代表药物苯甲酸（钠）

丙磺舒甲芬那酸（二）.苯甲酸类苯甲酸（钠）丙磺舒甲芬那酸2.主要性质具有游离-COOH，用NaOH直接滴定；根据溶解差异，可选用双相滴定法；具有苯环，有UV、IR特征吸收，鉴别和含量测定。苯甲酸（钠）与FeCl3显色反应，丙磺舒的受热分解等用于鉴别。2.主要性质具有游离-COOH，用NaOH直接滴定；（三）其他芳酸类氯贝丁酯布洛芬1.代表药物（三）其他芳酸类氯贝丁酯布洛芬1.代表药物2.性质氯贝丁酯是油状液体，具有羧酸酯易水解，酸碱滴定法（剩余滴定法）含量测定布洛芬具有酸性，可直接酸碱滴定法。均具有UV、IR特征吸收，可用于鉴别和含量测定。2.性质氯贝丁酯是油状液体，具有羧酸酯易水解，酸碱滴定法一与FeCl3反应1.水杨酸及其盐

紫堇色第二节鉴别反应

水杨酸+FeCl3pH4~6一与FeCl3反应紫堇色第二节鉴别反应水杨酸+Fe+△放冷Fe(OH)3T.S

紫堇色配位化合物+△放冷Fe(OH)3T.S紫堇色配位化合物

FeCl3T.S

碱性或中性溶液

赭色↓2.苯甲酸碱式苯甲酸铁盐FeCl3T.S碱性或中性溶液赭色↓2.苯甲酸碱式3、双水杨酯双水杨酯NaOH水解水杨酸钠显水杨酸盐的鉴别反应三氯化铁呈色加稀盐酸→白色↓→溶于醋酸铵S.T3、双水杨酯双水杨酯NaOH水杨酸钠显水杨酸盐的鉴别反应三氯NaOH水稀释pH5~6FeCl3T.S1D米黄色↓3.丙磺舒NaOH水稀释pH5~6FeCl3T.S1D米黄色↓3.4.氯贝丁酯KOH盐酸羟胺稀HClFeCl3TS呈紫色异羟肟酸盐异羟肟酸铁4.氯贝丁酯KOH盐酸羟胺稀HClFeCl3TS呈紫色二、重氮化-偶合反应

H+NaNO2

TSRN2+Cl-β—萘酚OH—

橙红色↓

对氨基水杨酸钠

贝诺酯H+Δ

同上二、重氮化-偶合反应H+NaNO2TSRN2+Cl三、水解反应

Δ

白色沉淀醋酸气味1.阿司匹林三、水解反应Δ白色沉淀醋酸气味1.阿司匹林四.分解产物的反应NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na2SO4显硫酸盐反应四.分解产物的反应NaOH熔融Na2SO3HNO3氧化Na六、紫外吸收光谱法七、红外吸收光谱法芳酸及其酯类分析课件第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中的特殊杂质检查1、合成工艺苯酚水杨酸醋酐醋酸苯酯第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中的特殊杂质检查1、合成工艺乙酰化水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯乙酰化水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯2、溶液的澄清度检查

检查碳酸钠试液中不溶物

苯酚醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯溶阿司匹林Na2CO3不溶Na2CO3杂质溶液应澄清2、溶液的澄清度检查苯酚溶阿司匹林Na2CO33、水杨酸游离水杨酸是阿司匹林中的特殊杂质

来源生产中乙酰化不完全贮存中水解产物3、水杨酸来源生产中乙酰化不完全贮存中水解产物ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供试品溶液（临用新制）溶剂用1%冰醋酸甲醇溶液流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）按外标法计算，不得过0.1%含量测定方法ChP2015采用HPLC法控制SA的限量供试品溶液（临用新原料生产贮存制剂生产贮存引入杂质原料标准引入杂质制剂标准原料≤0.1%片剂≤0.3％肠溶片≤1.5％栓剂≤3.0％原料生产贮存制剂生产贮存引入杂质原料标准引入杂质制剂标准原料有关物质：乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸，水杨酰水杨酸梯度HPLC法A乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)B乙腈0～60min，A100～20%B0～80%供试品，对照液，灵敏度试验液，水杨酸有关物质：乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸，水杨酰水杨酸梯度H二.对氨基水杨酸钠中的杂质检查

1.杂质来源:①未反应完全的原料间氨基酚

②遇热受潮生成间氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物H2O-CO2[O]醌类间氨基酚二.对氨基水杨酸钠中的杂质检查1.杂质来源:①未反应完原理:方法1：对氨基水杨酸钠乙醚不溶间氨基酚乙醚溶解分离判断：VHCl≯0.3ml方法双相滴定法:Ch.P2005

HPLC法：USP（29）乙醚提取H2O两相HCl(0.02mol/L)滴定充分振摇甲基橙1D原理:方法1：对氨基水杨酸钠乙醚不溶间氨基酚乙醚溶解分离判断乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）红黄滴定中+HCl滴定终点微过量HCl酸性：黄红乙醚相水相滴定前甲基橙（pH3.0~4.4）ChP2015采用HPLC法测定有关物质特杂：间氨基酚外标法0.25%单杂：对照主峰面积的0.1%总杂：对照主峰面积的1.0%流动相：甲醇-10%四丁基氢氧化铵溶液-0.05mol/L磷酸氢二钠-0.05mol/L磷酸二氢钠(200:19:400:400)C18柱，检测波长：265nmChP2015采用HPLC法测定有关物质特杂：间氨基酚外标三.贝诺酯中的特殊杂质检查1.对氨基酚与碱性亚硝酸铁氰化钠反应呈蓝绿色，贝诺酯无此反应，控制对氨基酚的量（不得显蓝绿色）2.游离水杨酸3.有关物质HPLC法（与含量测定相同条件）三.贝诺酯中的特殊杂质检查1.对氨基酚检查方法：以原料为例用对照法，用二个钠氏比色管30"显色样品液：0.1g乙醇1ml50ml稀硫酸铁铵1ml水至水至对照液：SA对照品0.1g冰醋酸1ml1000ml精取1ml同上？？检查方法：以原料为例用对照法，用二个钠氏比色管30"显色四.甲芬那酸中特殊杂质的检查铜盐:铜作为合成的催化剂原子吸收分光光度法

Cu≯1.572ppm（Ch.P2010）2.2,3-二甲基苯胺

GC法测定2.有关物质HPLC法（Ch.P2010）不加校正因子的主成分自身对照法：单杂，总杂。四.甲芬那酸中特殊杂质的检查铜盐:铜作为合成的催化剂五.

氯贝丁酯1.对氯酚起始原料分解产物GC法：限度0.0025%Ch.P2010GC法：限度0.003%USP(29)2.挥发性杂质GC法：各杂质峰面积总和≯总峰面积的0.5%五.氯贝丁酯1.对氯酚起始原料GC法：限度0.0025第四节含量测定一、酸碱滴定法(一)直接滴定法：以ASA为例1.原理++NaOH+H2O第四节含量测定一、酸碱滴定法(一)直接滴定法：2、方法本品适量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol/L)滴定？？空白试验？中性乙醇：①增加ASA的溶解性。②防止ASA水解。③消除乙醇中酸的影响。3、讨论2、方法本品适量中性乙醇酚酞溶解NaOH滴定液（0.1mol已事先将溶剂的酸性物质中和，Ch.P2010不要求做空白试验。供试品含水杨酸超过规定限度时，不宜用直接滴定法。易受降解产物水杨酸及醋酸的干扰。应用：苯甲酸、丙磺舒、二氟尼柳、甲酚那酸、双水杨酯、布洛芬。酚酞pH8.3~10.0(无→红)已事先将溶剂的酸性物质中和，Ch.P2010不要求做空白试(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA为例+2NaOH+NaAC2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2Omol比？(二)水解后剩余滴定法（USP32)原理:以ASA为例方法样品定量过量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2SO4(0.25mol/L)滴定空白试验?含量%?方法样品定量过量NaOH(0.5mol/L)10′酚酞H2S讨论需做空白试验校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SO4回滴消耗的酸量减少,影响试验结果。含量讨论需做空白试验校正NaOH吸收CO2Na2CO3用H2SCO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）样品：含量%=（V0

––VS）FTW×100%CO2H2SO4（V0）空白：CO2水解H2SO4（VS）Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1Mol比：ASA∶NaOH∶H2SO4=1∶2∶1(三)、两步滴定法以ASA片为例，采用先中和后水解回滴两步滴定法。片剂辅料稳定剂：酒石酸或枸橼酸生产中水解产物：水杨酸、醋酸第一步：中和原理：(三)、两步滴定法以ASA片为例，采用先中和后水解回滴两步滴中和分解产物+H2O+H2O中和稳定剂+2H2O酒石酸中和分解产物+H2O+H2O中和稳定剂+2H2O酒石酸自身成盐+H2O操作：取10片→称重()→研细→片粉w(相当于ASA0.3g)中性乙醇酚酞NaOH(0.1mol/L)滴定粉红色30″不褪色自身成盐+H2O操作：取10片→称重()→研细→第二步：水解与H2SO4回滴原理：+NaOH+NaAC2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2Omol比？第二步：水解与H2SO4回滴原理：+NaOH+NaAC2Na△操作中和液NaOH（0.1mol/L)定量过量回流H2SO4(0.05mol/L)酚酞红→无空白试验?△操作中和液NaOH（0.1mol/L)定量过量回流H2Smol比：ASA：ASA（Na）：H2SO4：NaOH=1：1：0.5：1T=？M=180.02mol比：ASA：ASA（Na）：H2SO4：NaOHT=？已知:10片重5.4864g空白消耗硫酸:32.50ml样品消耗硫酸:16.98ml阿司匹林片:0.3gW=0.5346g约相当于ASA0.3g已知:10片重5.4864g氯贝丁酯采用水解后剩余滴定法自编题内容氯贝丁酯采用水解后剩余滴定法自编题内容（四）、双相滴定法以苯甲酸钠为例Ch.P2005原理：利用溶解度的差异苯甲酸钠水√有×苯甲酸水×有√HCl滴定（四）、双相滴定法以苯甲酸钠为例Ch.P2005原理水相乙醚相滴定中：+HCl终点：微过量HCl黄→橙红滴定前：甲基橙（pH3.0~4