第34章 β-内酰胺类抗生素

第34章

β-内酰胺类抗生素1主要内容一、

-内酰胺类抗生素的概述二、青霉素类（重点）三、头孢菌素类（重点）四、其他

-内酰胺类（自学）2临床上最常用的抗菌药物包括：1、青霉素类

2、头孢菌素类

3、其他

-内酰胺类化学结构均含有β-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。

-内酰胺类抗生素的概述3青霉素类：6-氨基青霉烷酸头孢类：7-氨基头孢烯酸1、基本结构

β-内酰胺环β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。4抑制细菌细胞壁肽聚糖（黏肽）的合成→杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。其中，最重要的一种是转肽酶。激活细菌自溶酶→细菌自溶

2、抗菌作用机制

5细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构6NAGNAMNAGNAML-lysineD-ala细胞壁的形成转肽酶78粘肽交叉联结粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶β-内酰胺环+PBPS自溶酶活化

抑制×水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡9给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用1011抗菌特点：1.对G＋作用强，对G－作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性12细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1941年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道；大肠杆菌对青霉素天然耐药；60%以上的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药。（获得性耐药）。3、耐药性13①产生水解酶----β-内酰胺酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素

——G-菌产生的

-内酰胺酶超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环

-内酰胺类

——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生细菌耐药机制14②PBPs发生变化（结构、数目和新PBPs）③牵制机制④胞壁外膜通透性改变⑤自溶酶减少15

第一节青霉素类6－氨基青霉烷酸（6－APA)16青霉素发现者、英国科学家弗莱明霍华德·弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖

17分类

天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。18一、天然青霉素青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用

特点：不耐酸、不耐酶、窄谱19课堂讨论一位患有肺部感染的病人，发热数日，并出现代谢性酸中毒，医生开了下列处方，请分析是否合理？处方：青霉素钠注射剂800万U5%碳酸氢钠注射液100ml10%葡萄糖注射液250ml用法：静滴，1日1次20【体内过程】1.囗服无效(为什么？)2.肌注吸收迅速3.分布广，不易透过血脑屏障(脑组织发炎时可以透过吗？)4.经肾排泄：几乎全部以原形从肾脏排泄，约10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌。5.半衰期0.5～1h，作用维持时间4～6h。如何延长青霉素的作用时间？21特别提示

窄谱抗生素好，只要你能得到它

广谱抗生素不好，除非你需要它窄谱抗生素，繁殖期杀菌药对G+菌作用强，对G-菌作用弱，G-杆菌无效对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效【抗菌作用】22敏感菌“三菌一体”231.G＋球菌感染：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等草绿色链球菌引起的心内膜炎－－预防和治疗首选药肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脑膜炎－－可作为首选药2.G－球菌感染：

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎淋球菌引起的淋病：多已耐药－－少用

【临床应用】敏感菌感染的首选药243.G＋杆菌感染：白喉、破伤风等但应加用相应抗毒血清以中和外毒素4.螺旋体感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热

5.放线菌病：大剂量、长疗程251.过敏反应———最常见不良反应注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）过敏性休克（最严重）【不良反应】毒性低，安全范围大26过敏性休克的临床表现呼吸系统：喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症状心血管系统：血管扩张导致循环衰竭，出现血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统：缺氧致昏迷、抽搐等症状消化系统：腹痛、有便意、恶心呕吐

－→神志不清、大小便失禁、昏迷、抽搐－→呼吸、循环衰竭－→死亡

须高度重视27过敏反应防治原则一问二试三观察四治疗过敏性休克抢救原则

争分夺秒28

防治：重在预防切记！一问：详细询问病史（用药史、过敏史、家族史）

；二试：用药前必须皮试；注意：青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；避免过分饥饿时给药；注射器不得混用。三观察：注射青霉素后必须至少观察30分钟；必须备好急救药品和急救设备。29皮试适应症：初、三、换第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；停药3天以上重作皮试；剂量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲侧皮内，注射后观察30min；阳性：局部红肿、肿块＞1cm，痒、全身反应皮试阳性者禁用青霉素30

抢救停药；皮下或肌内注射0.1%

肾上腺素

0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。一定要及时!312.赫氏反应用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放有害物质预防：初次小剂量给药323.其他高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）肌注：局部刺激症状（红肿、疼痛、硬结），尤其是钾盐青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍33优点：对敏感菌作用强，毒性小，价廉缺点：

①不耐酸，口服无效；②抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效；③不耐-内酰胺酶，细菌易耐药；

④引起过敏反应PG的评价34二、半合成青霉素本类药是在天然青霉素的基础上，用化学合成的方法合成的一类青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素有交叉过敏反应。35分类常用药物特点及应用耐酸不耐酶青霉素类青霉素V非奈西林口服吸收好，在胃酸中不被破坏，但不耐酶。用于轻度和中度感染。耐酸耐酶青霉素类苯唑西林氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。广谱青霉素氨苄西林阿莫西林对G+、G-均具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌无效，且耐酸不耐酶。主用于G-杆菌感染引起的伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道和胆道感染。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林磺苄西林替卡西林不耐酸不耐酶，对G+、G-均有作用，对铜绿假单胞菌作用强。主用于G-引起的感染，特别是铜绿假单胞菌引起的严重感染。主要作用于G-的青霉素类美西林替莫西林窄谱，主要用于敏感的G-感染的治疗。如大肠埃希菌等引起的泌尿道、软组织感染。36第二节头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸（7-ACA），也有一个β-内酰胺环。头孢类：7-氨基头孢烯酸37与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对

-内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性5、临床用途广泛38依据：抗菌谱对β-内酰胺酶的稳定性抗G-杆菌作用的不同肾脏毒性及临床应用的差异头孢菌素分为四代391.吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。2.分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。3.排泄：主要经肾脏排泄。注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。【体内过程】401.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G-菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低，三、四代无。4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。【抗菌作用特点】41分类抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途一G+部分稳定较大耐PG金葡菌感染二G+↓、G-↑部分厌氧菌较稳定低G-菌感染三G+↓↓、G-↑↑厌氧菌铜绿假