第24章抗高血压药

24章抗高血压药

AntihypertensiveDrugs杨斌2022.11高血压

是多种原因引起的进行性心血管综合征,可导致心脏和血管系统的功能和结构的改变;是最常见的慢性病，是可控制的疾病;在血压持续升高以前,早期高血压病变即已开始，以后相继出现心、脑、肾血管系统和其它器官损害，往往导致过早死亡。按发病又分为:心血管疾病的发展的不同阶段

高血压

左室肥厚

冠心病（MI、心绞痛）心力衰竭血脂紊乱颈动脉增厚肾脏损害肾功能衰竭糖尿病微蛋白尿脑卒中吸烟血管斑块形成血管顺应性及弹性降低

我国前三位死亡原因:心脏病、恶性肿瘤、脑血管病。我国总死亡的前三位危险因素:高血压、吸烟、缺乏体力活动。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素。高血压的危害高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害

(mmHg)(mmHg)程度

1级高血压140~15990~99

尚无器官损伤2级高血压160~179100~109

已有器官损伤

（中度）但功能尚可代偿3级高血压

180110

损伤的器官功能

（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，2005年10月）（轻度）肥胖：

超重：BMI

25kg/m2

；肥胖：BMI

28kg/m2，腹型肥胖：腰围男

85cm；女

80cm高盐饮食:

我国北方盐摄入量15g/d，高血压患病率较高。重度饮酒：北方饮酒量较大，高血压患病率较高。国际公认的高血压发病危险因素BMI指数（身体质量指数，简称体质指数又称体重指数，英文为BodyMassIndex，简称BMI），是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。高血压治疗基本要求降低血压水平是预防脑卒中的关键坚持非药物疗法，改变不良生活方式坚持长期规范降压药物治疗抗高血压药物治疗的新概念有效治疗、终生治疗：采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效,而使不良反应最小；平稳降压：24小时内血压稳定于目标范围内，保护靶器官，防止血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作。个体化治疗：联合用药：低剂量单药治疗疗效不满意的，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。单药治疗可以了解病人对各种药物的疗效和耐受性的反应，但需要时间。联合治疗协同治疗作用，相互抵消不良反应。神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球

肾素

转化酶

小动脉收缩

旁器

血管紧

血管紧

血管紧

张素原

张素Ⅰ

张素Ⅱ

醛固酮分泌→水钠潴留可乐定

-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶

普萘洛尔

1哌唑嗪

1

拉贝洛尔肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔

RBACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)抗高血压药物分类

根椐药物作用部位和机制不同可分五大类1.利尿药：氢氯噻嗪2.钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平

3.肾素-血管紧张素系统抑制药

3.1血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)：卡托普利

3.2血管紧张素Ⅱ受体1阻断药(ARB)：氯沙坦

3.3肾素抑制药：雷米克林4.交感神经抑制药：

4.1中枢性降压药：可乐定、利美尼定

4.2神经节阻断药：樟磺咪芬、美加明

4.3去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶

4.4肾上腺素受体阻断药：

β受体阻断药：普萘洛尔α1受体阻断药：哌唑嗪α1和β受体阻断药：拉贝洛尔5.血管扩张药：

5.1直接扩血管药：肼屈嗪、硝普钠

5.2钾通道开放剂：米诺地尔、二氮嗪、吡那地尔5.3其他：吲达帕胺一线降压药六类:利尿药，Diuretics；

RBs；CCBs；血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药，ACEIs；血管紧张素Ⅱ受体阻断药，ARBs；

α1RBs

。AngiotensinIACEAngiotensinII1.potentvasoconstrictor-increasesBP2.stimulatesAldosterone-Na+&H2Oreabsorbtion一、ACEInhibitors(ACEI)

andATreceptorblockers(ARB)

P197.RAASCatoprilEnalaprilFosinoprilRamipril常用ACEI失活肽BP↑AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素血管收缩ACEIAT1受体拮抗药——缓激肽血管扩张PGI2

ACE

RAS

激肽系统影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图BP↓—心室/主A肥厚醛固酮肾素抑制药AT1受体激动：钠离子重吸收醛固酮释放交感激活血管收缩靶器官重塑血压上升AT2受体激动：血管舒张生长抑制细胞凋亡NO释放抗增生。抑制血浆与组织ACE，AngⅡ生成↓，舒张A/V，外周阻力↓；缓激肽降解↓，促进NO和PGI2生成→扩血管减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放↓；中枢RAS↓，中枢交感活性↓→外周交感活性↓。血管组织AngⅡ↓，防止血管增生、重建，改善顺应性。↓肾脏组织AngⅡ，抗利尿作用↓及醛固酮分泌↓→水钠潴留↓。ACEI降压机制降压特点：（1）降压时不伴有HR↑，不影响CO；（2）可防止和逆转心肌与血管重建；（3）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍；（4）增加肾血流量，保护肾脏。适应症：各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压。能明显降低CHF和冠心病的危险。ACEI降压特点及应用低血压（2%）：应从小量开始；刺激性干咳（5～40%），因肺血管激肽、PGs↑所致；高血K+（抑制醛固酮生成，减少K+的流失）、肾功能受损、罕见血管神经性水肿；影响胎儿发育:对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡；久用血Zn2+↓、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+。ACEI不良反应常用品种：氯沙坦（losartan,cozaar)缬沙坦（Valsartan，diovan)厄贝沙坦（Irbesartan,avapro)

血管紧张素Ⅱ受体阻断药ARB

选择性阻断AT1受体→阻滞AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应。

血管紧张素Ⅱ受体阻断药ARB较ACEI少，仍可致头痛、头晕、低血压及高血钾，血管性水肿（罕见）。禁用于妊娠。

ARB的不良反应与ACEI相比的优点：1）无咳嗽不良反应；2）ARB阻断

AngⅡ生成更完全：AngⅡ还可通过乳糜酶旁路生成，特别是心脏,有80%的AngⅡ通过此途径生成。与ACEI相比的缺点：ACEI能增强缓激肽通过诱导NO和前列环素的心血管保护作用，ARB不能。

ARB与ACEI的比较二、CalciumChannelBlockersCCBsCalciumantagonists能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。1987年，WHO

1、选择性CCB：Ⅰ类：PAAs:维拉帕米类；Ⅱ类：DHPs:硝苯地平类；

Ⅲ类：BTZs:地尔硫卓类；2、非选择性CCB：Ⅳ类：氟桂利嗪类；

Ⅴ类：普尼拉明类；Ⅵ类：其他类CCB根据药物对钙通道的选择性分类第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓心肌电生理、降血压、降低心肌耗氧量第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平，扩血管第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔，扩血管，作用久CCB按应用时间的先后分类二氢吡啶类（DHPs）:选择性作用于血管，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物之一。非二氢吡啶类（non-DHPs）:PAAs,BTZs,对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，适用于心率增快的高血压病人。CCB按照血管选择性的分类1.心肌：（正）负性肌力：

心肌收缩性

扩血管

血压

负性频率：窦房结自律性、心率

负性传导：房室传导耗氧量

nifCCB的药理作用2-1

2.平滑肌：舒张

A>V冠脉：供血↑

脑血管：↑脑血流量外周血管：解痉CCB的药理作用2-2

(一)心脏疾病：

1.心绞痛

2.快速型心律失常，维拉帕米是治疗室上性心动过速的首选药

3.难治性充血性心力衰竭:用于其它药物无效的难治性充血性心力衰竭,主要选用DHP

4.肥厚性心肌病

(二)外周血管疾病：

1.高血压

2.外周血管痉挛性疾病：雷诺病CCB的应用2-1

(三)脑血管疾病：氟桂嗪、桂利嗪、尼莫地平可用于缺血性脑血管疾病，如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞，也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛。

(四)其它：对肺动脉高压及支气管哮喘等有一定疗效。

CCB的应用2-21.颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘；2.低血压和心肌缺血及心绞痛（nif）、心动过缓和房室传导阻滞（ver、dil）。

CCB的不良反应1.口服吸收好，起效快、强；2.对代谢无不良影响;3.松弛A平滑肌，对V影响小；4.对高血压者降压显著，对正常人无作用。5.可用于各类高血压，特别是老年、合并冠心病心绞痛、合并外周血管病变、合并糖耐量异常及肾损害者。预防脑卒中。CCB的降压特点dil,ver:心脏传导阻滞nif:1、踝部水肿，头痛，面部潮红；2、久用反射性心率↑，CO↑(可合用

RB)，血浆肾素活性↑;3、作用短暂，可致血压剧烈波动CCB的不良反应氨氯地平Amlodipine(Norvasc,络活喜,第三代DHPs)【降压特点】对血管平滑肌选择性更强;2.口服吸收率及生物利用度更高（>90%）；

起效和缓，渐进降压，疗效维持久（t1/2=40～50h)；3.不增加交感活性；

4.轻中度高血压。新的CCB三、利尿药DiureticsP256

利尿药(Diuretics)：直接作用于肾脏，促进水和电解质排泄，增加尿量。脱水药(Dehydrants)：提高血浆渗透压，使组织脱水。广西医科大学药理学教研室，焦杨尿的生成肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的分泌肾小球每天滤过180升（125ml/min),形成原尿；但从尿道最终排出1-2升尿液。广西医科大学药理学教研室，焦杨利尿药作用的生理基础65－70％20－30％10％广西医科大学药理学教研室，焦杨利尿药的分类类别 药物 作用部位

高效 呋塞米 髓袢升支粗段

highefficacy furosemide (Na+/K+/2CI-)中效 噻嗪类 远曲小管近端

moderate thiazide (NaCl)

弱效 螺内酯 远曲小管和集合管

low spironolactone (Na+-K+

交换)

乙酰唑胺 近曲小管 acetazolamide(抑制CA)

高效利尿药

High-ceilingdiuretics呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）：最常用布美他尼（bumetanide）：作用最强依他尼酸（etacrynicacid，利尿酸）：耳毒性高1.利尿：1.1抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部对Cl－的主动再吸收和Na＋的被动再吸收,肾脏稀释功能降低(主要)；1.2再吸收到髓质间液的NaCl减少,髓质高渗状态降低,尿的浓缩功能受抑制,集合管尿液中水的再吸收减少。2.扩张血管：

2.1扩张肾动脉，增加肾血流量（与促进PGs的合成有关)。

2.2扩张全身小静脉，增加心力衰竭患者静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。作用【临床应用】 1.严重心、肝、肾性水肿

一般水肿不作首选，多用于其它利尿药无效的各种顽固性水肿。

2.急性肺水肿和脑水肿：通过利尿和扩张血管,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量。常用呋塞米。 3.肾功能衰竭；

4.加速毒物排出：苯巴比妥、水杨酸类、溴化物急性中毒时的解毒。

5.急性高血钙。不良反应1.水与电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症2.高尿酸血症：可诱发或加重痛风体液减少，尿酸重吸收增多；与尿酸竞争排泄。

3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋4.其他：胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制。耳毒性

呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳聋。组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na＋、Cl－浓度的升高等可能与耳毒性有关，耳毒性主要发生在肾衰者,使用高剂量利尿药时。布美他尼的耳毒性最小，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。药物相互作用 1.氨基苷类——加重耳毒性；

2.一、二代头孢菌素——加重肾毒性，与尿酸竞争排泄，可诱发或加重痛风； 3.阿司匹林、双香豆素、华法林——竞争血浆蛋白结合易导致出血；

4.糖皮质激素——易致低血钾。

中效利尿药噻嗪类：氢氯噻嗪<氢氟噻嗪<苄氟噻嗪<环戊噻嗪非噻嗪类：氯噻酮氢氯噻嗪【作用与应用】1.利尿作用：温和、持久，轻、中度水肿首选。

作用于远曲小管始端 Na+-Cl-同向转运体， 抑制NaCl和水的重吸收而利尿。抑制CA,使H+↓,抑制H+-Na+交换,促Na+排出。抑制H+-Na+交换，促进K+-Na+交换致低血钾。 2.抗尿崩症作用：用于肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩症。机制不明。

排Na+↑，血浆渗透压↓，渴感↓，饮水↓，尿量↓。抑制磷酸二酯酶，使远曲小管和集合管内的cAMP↑

，水重吸收↑，尿量↓。氢氯噻嗪【作用与应用】3、降压作用：作用较弱，平均降压10%，多数病人在用药后2～4周内见效，可用于各型高血压（基础降压药），轻症--单用，中、重症--合用。不良反应轻。氢氯噻嗪口服吸收良好，降压作用温和、确切、持久，对立、卧位高血压均有效，价廉易得，适合中国国情,可单独用于轻、中度高血压的治疗。氢氯噻嗪【作用与应用】初期：排钠利尿→血容量↓→BP↓长期：①排钠→血管壁胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内钙↓→血管平滑肌舒张,BP↓

↘血管平滑肌对缩血管物质反应性↓/对舒血管物质敏感性↑

；②诱导动脉壁产生肌肽、PG等扩血管物质。③直接舒张血管（结构与舒血管药二氮嗪相似）

Diuretics的降压机制长期应用仍可致：电解质紊乱：四低（低血容量、低血钾、低血镁、低氯碱血症）。代谢紊乱：四高（高尿酸血症、高钙血症、高血糖、血脂异常）。过敏反应：为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。皮疹、光敏性、发热等。4.高敏反应：5.其他：可增高血尿素氮，加重肾功能不良。禁忌症:痛风、低血钾、肾衰

Diuretics的不良反应弱效利尿药保钾利尿药（1）醛固酮拮抗剂：安体舒通（螺内酯）（2）K+－Na+交换抑制剂：氨苯喋啶碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺安体舒通（Antisterone，螺内酯Spironolactone）【作用特点】利尿作用弱、慢而持久；排Na+、排水、留K+。【降压机制】在远曲小管与醛固酮竞争受体，抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌,表现出排Na+留K+作用。【应用】常与噻嗪类使用（目的？），用于伴有醛固酮升高的顽固性心、肝、肾性水肿。CHF【不良反应】不良反应较轻，可见头痛、困倦等；久用可引起高血钾，主要见肾功能不良者。性激素样反应。安体舒通（Antisterone，螺内酯Spironolactone）氨苯蝶啶Triamterene直接抑制远曲小管及集合管的K+－Na+交换，产生排钠利尿作用。作用比安体舒通强,且不受血中醛固酮的影响。常与中效、高效利尿药合用于肝硬化腹水及其它顽固性水肿。不良反应少见，偶见嗜睡、恶心、呕吐等。长期服用可致高血钾。

脱水药Osmoticdiuretics又称渗透性利尿药代表药：甘露醇山梨醇高渗葡萄糖等甘露醇Mannitol临床主要用20%的高渗溶液。1、脱水作用：提高了血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。2、利尿作用：血液水分的增多而使循环血容量及肾小球滤过率增加，并减少对NaCl和水的再吸收。3、扩张肾小管、增加肾髓质血流量。临床用于脑外伤、脑瘤、脑膜炎等的脑水肿和青光眼的治疗。还用于急性肾功能衰竭的预防，改善急性肾衰早期的血流动力学，保护肾小管免于坏死。山梨醇Sorbitol

是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜，故常被选用。葡萄糖Glucose

临床常用50%高渗溶液，由于易被代谢，作用弱而不持久。主要用于脑水肿和急性肺水肿的抢救，一般与甘露醇合用。利尿药Diuretics

类别适应证高效利尿药肾功能不全，CHF,高血压危象噻嗪类CHF，老年高血压单纯收缩期高血压抗醛固酮药CHF，心梗后温和、护心、不影响脂代谢吲达帕胺(寿比山,纳催离)

哌唑嗪（Prazosin）、特拉唑嗪（terazosin)多沙唑嗪（doxazosin)机制：选择性阻断交感神经突触后膜α1受体1.降压作用：特点：①起效快，中等偏强；②扩张阻力血管和容量血管；③降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率；

④不影响心率及肾素分泌。2.长期应用↓TC、TG、LDL，↑HDL-胆固醇，减轻前列腺增生。3.用于各型高血压，尤其是老年高血压合并前列腺肥大者。重度高血压合用Diuretics、βRB四、α受体阻断药α受体阻断药的不良反应首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等。预防：哌唑嗪首剂0.5mg，临睡前服。长期用药可致水钠潴留。防止：加服利尿药有可能加剧心功能不全的发作(能否一线用被质疑)。propranolol

metoprolol五、受体阻断药Propranolol,atenolol,metoprolol【降压作用机制】

①阻断心脏β1受体→↓CO→BP↓；

②阻断肾小球旁器β1受体→↓肾素分泌；

③阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2受体→↓其正反馈作用，NA释放↓；

④阻断中枢β受体→外周交感活性↓

⑤增加前列环素的合成。

受体阻断药

受体阻断药4-2降压特点：1.作用温和、缓慢、持久，中等强度；2.不易产生耐受；3.降压时伴心率↓，CO↓。临床应用：适用于各型高血压；青年、肾素活性高、CO高者效果好，对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳；

受体阻断药+利尿药+扩血管药：可有效治疗中度或顽固性高血压。

受体阻断药的降压特点及应用1.一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱;2.心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗;3.脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。

受体阻断药的不良反应禁忌症:2-3度房室传导阻滞；哮喘；慢性阻塞性肺病可能禁忌症:外周血管病；糖耐量异常,运动员α和β受体阻断药拉贝洛尔(labetalol)，卡维地洛(carvedilol)阻断β１

β２和α1受体：

阻断α1和β，↓外周阻力→BP↓；对

２-R无效;起效快，作用温和，适于各型高血压及高血压危象；较易引起体位性低血压和支气管痉挛.其他抗高血压药中枢性抗高血压药神经节阻断药抗去甲肾上腺素能神经末梢药扩张血管药：直接扩张血管药钾通道开放药中枢性抗高血压药抑制性神经元：α2受体，兴奋→外周交感神经活性↓中枢神经系统兴奋性神经元：β受体，兴奋→外周交感神经活性↑代表药：可乐定、甲基多巴、利美尼定、莫索尼定等中枢性抗高血压药

可乐定

clonidine

【药理作用】中等偏强