注射剂一致性评价法规资料文档

注射剂一致性评价法规、资料法规1、《国务院有关改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔〕44号2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术规定》；3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料规定》4、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术规定》5、参比制剂目录1-24批。1、《国务院有关改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔〕44号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和原则不停提高，较好地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的主动性。为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出下列意见：一、重要目的（一）提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使同意上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达成或靠近国际先进水平。（二）解决注册申请积压。严格控制市场供不不大于求药品的审批。争取底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，实现按规定时限审批。（三）提高仿制药质量。加紧仿制药质量一致性评价，力求底前完毕国家基本药品口服制剂与参比制剂质量一致性评价。（四）激励研究和创制新药。激励以临床价值为导向的药品创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加紧审评。开展药品上市许可持有人制度试点。（五）提高审评审批透明度。全方面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检查和现场检查条件与有关技术规定，公开受理和审批的有关信息，引导申请人有序研发和申请。二、重要任务（六）提高药品审批原则。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调节为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国标的药品”调节为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调节药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新同意的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题；如公司自愿申请按与原研药品质量和疗效一致的新原则审批，能够设立绿色通道，按新的药品注册申请收费原则收费，加紧审评审批。上述改革在根据法定程序获得授权后，在化学药品中进行试点。（七）推动仿制药质量一致性评价。对已经同意上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产公司应将其产品按照规定的办法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价成果。参比制剂由食品药品监管总局咨询专家意见后拟定，能够选择原研药品，也能够选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产公司进行临床有效性实验。在规定时限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在阐明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面予以支持。在质量一致性评价工作中，需变化已同意工艺的，应按《药品注册管理方法》的有关规定提出补充申请，食品药品监管总局设立绿色通道，加紧审评审批。质量一致性评价工作首先在修订的《药品注册管理方法》施行前同意上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品原则起草公司的名称，激励公司通过技术进步提高上市药品的原则和质量。提高中成药质量水平，主动推动中药注射剂安全性再评价工作。（八）加紧创新药审评审批。对创新药实施特殊审评审批制度。加紧审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和小朋友用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、含有明显治疗优势的创新药。加紧临床急需新药的审评审批，申请注册新药的公司需承诺其产品在我国上市销售的价格不高于原产国或我国周边可比市场价格。（九）开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给公司生产时，只进行生产公司现场工艺核查和产品检查，不再重复进行药品技术审评。试点工作在根据法定程序获得授权后开展。（十）贯彻申请人主体责任。按照国际通用规则制订注册申请规范，申请人要严格按照规定条件和有关技术规定申请。将现由省级食品药品监管部门受理、食品药品监管总局审评审批的药品注册申请，调节为食品药品监管总局网上集中受理。对于不符合规定条件与有关技术规定的注册申请，由食品药品监管总局一次性告知申请人需要补充的内容。进入技术审评程序后，除新药及首仿药品注册申请外，原则上不再规定申请人补充资料，只作出同意或不予同意的决定。（十一）及时公布药品供求和注册申请信息。根据国家产业构造调节方向，结合市场供求状况，及时调节国家药品产业政策，严格控制市场供不不大于求、低水平重复、生产工艺落后的仿制药的生产和审批，激励市场短缺药品的研发和生产，提高药品的可及性。食品药品监管总局会同发展改革委、科技部、工业和信息化部、卫生计生委制订并定时公布限制类和激励类药品审批目录。食品药品监管总局及时向社会公开药品注册申请信息，引导申请人有序研发和控制低水平申请。（十二）改善药品临床实验审批。允许境外未上市新药经同意后在境内同时开展临床实验。激励国内临床实验机构参加国际多中心临床实验，符合规定的实验数据可在注册申请中使用。对创新药临床实验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。强化申请人、临床实验机构及伦理委员会保护受试者的责任。（十三）严肃查处注册申请弄虚作假行为。加强临床实验全过程监管，确保临床实验数据真实可靠。申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制办法、质量原则、药理及毒理实验数据、临床实验成果等状况，对其药品医疗器械注册申请不予同意，已同意的予以撤销；对直接负责人依法从严处分，对出具虚假实验成果的研究机构取消有关实验资格，处分成果向社会公布。（十四）简化药品审批程序，完善药品再注册制度。实施药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。简化来源于古代典型名方的复方制剂的审批。简化药品生产公司之间的药品技术转让程序。将仿制药生物等效性实验由审批改为备案。对同意文号（进口药品注册证/医药产品注册证）使用期内未上市，不能推行持续考察药品质量、疗效和不良反映责任的，不予再注册，同意文号到期后予以注销。（十五）改革医疗器械审批方式。激励医疗器械研发创新，将拥有产品核心技术发明专利、含有重大临床价值的创新医疗器械注册申请，列入特殊审评审批范畴，予以优先办理。及时修订医疗器械原则，提高医疗器械国际原则的采标率，提高国产医疗器械产品质量。通过调节产品分类，将部分成熟的、安全可控的医疗器械注册审批职责由食品药品监管总局下放至省级食品药品监管部门。（十六）健全审评质量控制体系。参考国际通用规则制订良好审评质量管理规范。组建专业化技术审评项目团体，明确主审人和审评员权责，完善集体审评机制，强化责任和时限管理。建立复审专家委员会，对有争议的审评结论进行复审，确保审评成果科学公正。加强技术审评过程中共性疑难问题研究，及时将研究成果转化为指导审评工作的技术原则，提高审评原则化水平，减少审评自由裁量权。（十七）全方面公开药品医疗器械审评审批信息。向社会公布药品医疗器械审批清单及法律根据、审批规定和办理时限。向申请人公开药品医疗器械审批进度和成果。在同意产品上市许可时，同时公布审评、检查、检查等技术性审评报告，接受社会监督。三、保障方法（十八）加紧法律法规修订。及时总结药品上市许可持有人制度试点、药品注册分类改革试点进展状况，推动加紧修订《中华人民共和国药品管理法》。结合行政审批制度改革，抓紧按程序修订《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理方法》等。（十九）调节收费政策。整合归并药品医疗器械注册、审批、登记收费项目。按照收支大致平衡原则，提高药品医疗器械注册收费原则，每五年调节一次。对小微公司申请创新药品医疗器械注册收费予以适宜优惠。收费收入纳入财政预算，实施收支两条线管理。审评审批工作所需经费通过财政预算安排。（二十）加强审评队伍建设。改革事业单位用人制度，面对社会招聘技术审评人才，实施合同管理，其工资和社会保障按照国家有关规定执行。根据审评需要，外聘有关专家参加有关的技术审评，明确其职责和保密责任及利益冲突回避等制度。建立首席专业岗位制度，科学设立体现技术审评、检查等特点的岗位体系，明确职责任务、工作原则和任职条件等，根据人员综合能力和水平实施按岗聘任。推动职业化的药品医疗器械检查员队伍建设。健全绩效考核制度，根据岗位职责和工作业绩，适宜拉开收入差距，确保技术审评、检查人员引得进、留得住。将食品药品监管总局列为政府购置服务的试点单位，通过政府购置服务委托符合条件的审评机构、高校和科研机构参加医疗器械和仿制药技术审评、临床实验审评、药品安全性评价等技术性审评工作。（二十一）加强组织领导。食品药品监管总局要会同中央编办、发展改革委、科技部、工业和信息化部、财政部、人力资源社会保障部、卫生计生委、中医药局、总后勤部卫生部等部门，建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度，加强对改革工作的协调指导，及时研究解决改革中碰到的矛盾和问题，各地区也要加强对改革的组织领导，重大状况及时报告国务院。

国务院8月9日2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术规定/一、总体规定

申请人应全方面理解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反映监测状况，评价和确认其临床价值。

二、参比制剂

申请人应按照国家药监局公布的《化学仿制药参比制剂遴选与拟定程序》科学选择参比制剂，参考本技术规定和国内外有关技术指导原则开展一致性评价研究工作。

三、处方工艺技术规定

（一）处方注射剂中辅料种类和用量普通应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相似是指仿制药辅料用量为参比制剂对应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人能够提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，叙述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库程度规定，或提供充足根据。过量投料建议参考ICHQ8有关规定。

（二）生产工艺

1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺有关的指导原则进行。按有关指导原则开展工艺研究，拟定生产工艺核心环节和核心工艺参数。注意下列方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

2.工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，最少进行并提交下列验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的有关证明资料；•包装系统密封性验证，办法需经适宜的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。对于无菌灌装产品，最少进行并提交下列验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其它办法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的有关证明资料；•无菌工艺模拟实验验证，并明确实验失败后需要采用的方法；•包装系统密封性验证，办法需经适宜的验证；

•保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证提供工艺验证资料，涉及工艺验证方案和验证报告。

3.灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证成果，拟定灭菌/无菌工艺控制规定，如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产核心环节的时间/保持时间。对采用除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物污染水平进行常规中控监测；对采用残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物污染水平进行常规中控监测；对采用过分杀灭工艺料液的灭菌前微生物污染水平能够进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参考公布的《化学仿制药注册批生产规模的普通性规定（试行）》执行。同时应提交代表性批次批生产统计及生产工艺信息表。四、原辅包质量控制技术规定（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和有关文献（含《有关公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术规定的告知》国食药监注〔〕7号）对原料药的质量进行充足研究与评定，必要时修订有关物质检查办法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物程度等检查，并提供有关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制规定；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评定。制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全方面的审计和评定，在后续的商业化生产中确保供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按有关技术指导原则进行研究和申报。

（二）辅料辅料应符合注射用规定，制订严格的内控原则。除特殊状况外，应符合现行中国药典规定。

（三）直接接触药品的包装材料和容器注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材原则，或USP、EP、JP的规定。根据药品的特性和临床使用状况选择能确保药品质量的包装材料和容器。按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等有关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。根据加速实验和长久实验研究成果拟定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察，以全方面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以确保药品质量与参比制剂一致。五、质量研究与控制技术规定

（一）建议根据产品特性和有关技术指导原则科学设计实验，提供充足的实验资料与文献资料。（二）根据目的产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），普通注射剂的CQA涉及但不限于下列研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗入压/渗入压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差别、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。1.有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，涉及原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反映产物。原料药的工艺杂质普通不需要在制剂中进行监测或阐明。根据产品的特点，按照有关技术指导原则以及国内外药典的收载状况，科学合理的选择有关物质检查办法，并进行规范的办法学验证。结合有关技术指导原则规定，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制订合理的有关物质程度。2.异构体对于存在几何异构体和手性异构体等状况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，拟定与否订入原则。3.致突变杂质根据有关文献、参比制剂的状况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断与否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究成果按照有关技术指导原则进行控制。4.元素杂质根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评定来确定制剂中元素杂质的控制方略，涉及原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）所申请产品应与参比制剂进行全方面的质量对比（含杂质谱对比），确保所申请产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密有关的核心质量属性。

六、稳定性研究技术规定

注射剂稳定性研究内容涉及影响因素实验、加速实验和长久实验，必要时应进行中间条件实验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温实验和冻融实验。根据参比制剂阐明书进行临床配伍稳定性研究，对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应最少涉及两批自制样品（建议其中一批为近效期样品），其它产品可采用一批自制样品；若在临床配伍过程中质量发生明显性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度不不不大于参比制剂。参考ICHQ1B规定进行光照稳定性研究。注射剂稳定性研究的加速实验、长久实验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照有关技术指导原则设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化状况。稳定性考察早期和末期进行无菌检查，其它时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试办法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行办法学验证。普通应提供不少于6个月的稳定性研究数据。仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参考参比制剂拟定贮藏条件。申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案最少涉及样品批次、样品数量、实验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析办法及可接受程度。普通，承诺批次的稳定性实验方案与申报批次的方案相似，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得同意后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行稳定性实验。

七、特殊注射剂一致性评价的基本考虑特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等）一致性评价在按照上述技术规定开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参考FDA、EMA发布的特殊制剂有关技术规定，科学设计实验。建议关注下列问题：

（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能影响药品体内行为，需进一步研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产环节的无菌确保方法和验证。注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。（二）质量研究考察的核心质量属性可能涉及但不限于下列内容：理化性质（如性状、黏度，渗入压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药品，药品晶型和结晶形态。原则上应提供最少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床实验的考虑应采用商业批量的样品进行BE实验和/或临床实验。对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参考其技术规定开展与参比制剂的对比研究。改规格注射剂的基本考虑改规格注射剂系指与参比制剂不同规格（涉及原料药浓度不同）的注射剂。应结合参比制剂规格的上市状况，充足论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用阐明书规定的用量范畴内，在适应症相似的状况下，不得变化注射剂原同意的使用方法用量或合用人群，其规格普通不得不大于单次最小给药剂量，也不得不不大于单次最大给药剂量。九、药品阐明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂阐明书的变更状况，参考最新版参比制剂阐明书，合理拟定一致性评价药品阐明书。十、药品原则药品注册原则收载检查项目少于中国药典规定或质量指标低于中国药典规定的，应执行中国药典规定。若与中国药典不一致的，应提供合理充足的根据。

十一、无需开展一致性评价的品种

氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性药品（如锝〔99mTc〕）等品种无需开展一致性评价，需进行质量提高研究，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合有关技术规定。化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术规定3《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料规定》附件2化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料规定一、申报资料项目（一）概要1．历史沿革2．同意及上市状况3．自评定报告4．临床信息及不良反映5．最后拟定的处方构成及生产工艺状况6．参比制剂6.1参比制剂的选择阐明参比制剂的遴选和确认状况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方构成以及生产工艺概述（尽可能理解其特殊的、核心的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器状况，以及对参比制剂的考察等．6.2参比制剂基本信息7.上市许可人信息8．药品阐明书、起草阐明及有关参考文献：涉及按有关规定起草的药品阐明书、阐明书各项内容的起草阐明、有关文献．9．包装、标签设计样稿．（二）药学研究资料10．药学研究信息汇总表11．药学申报资料（三）非临床研究资料12．非临床研究信息汇总表13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性实验资料及文献资料．14.其它非临床研究资料（四）临床实验资料15．临床实验信息汇总表16．临床实验资料二、申报资料项目阐明（一）概要第1-5项及6.2项资料参考《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料规定（试行）》（第120号）有关规定整顿。第7项资料参考《化学药品新注册分类申报资料规定（试行）》（第80号）及有关规定整顿．（二）药学研究资料参考Ⅸ化学药品新注册分类申报资料规定（试行）》(年第80号)第二部分注册分类4和5.2类有关规定整顿．（三）非临床研究资料参考Ⅸ化学药品新注册分类申报资料规定（试行）》(年第80号）有关规定整顿．第13项合用于处方有变化的品种。如无，注明不合用．第14项合用于特殊注射剂等需要提供其它非临床研究资料的品种．如无，注明不合用．（四）临床实验资料参考《化学药品新注册分类申报资料规定（试行）》(年第80号)有关规定整顿．如无，注明不合用．4、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术规定》（征求意见稿）特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等。特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术规定》的规定，本文献系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和普通原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特性，采用逐步递进的对比研究方略，首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。若药学研究和/或非临床研究成果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术规定》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术规定开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参考FDA、EMA公布的特殊制剂有关技术规定，科学设计实验。建议关注下列问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能影响药品体内行为，需进一步研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产环节的无菌确保方法和验证。注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。注册批样品批量参考公布的《化学仿制药注册批生产规模的普通性规定（试行）》执行。（二）质量研究考察的核心质量属性可能涉及但不限于下列内容：理化性质（如性状，黏度，渗入压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药品，药品晶型和结晶形态。原则上应提供最少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。（三）人体生物等效性研究/临床实验的考虑应采用商业批量的样品进行人体生物等效性研究和/或临床实验。对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参考其技术规定开展与参比制剂的对比研究。三、非临床研究与普通注射剂不同，特殊注射剂进入体内后普通存在释药过程和体液成分吸附等因素，因此，受试制剂与参比制剂处方和工艺的差别可能造成药品体内药代动力学行为发生变化，从而带来有效性和毒性的变化，而仅凭药学体外对比研究往往局限性以充足反映受试制剂与参比制剂体内行为的差别。基于上述考虑，在开展人体生物等效性研究或临床实验前，应选择适宜的动物种属进行非临床药代动力学对比研究，以充足提示受试制剂与参比制剂在体内药代动力学行为和/或在药效/毒性靶器官分布的一致性。鉴于普通只有从制剂中释放出来的药品才干在体内发挥活性，建议在测定血药浓度时分别测定负载药品和释放药品的浓度。四、临床研究在研究评定受试制剂与参比制剂在药学及非临床上含有一致性的基础上，方可开展临床研究。临床研究普通应采用逐步