遗传咨询资料

遗传咨询遗传咨询是对遗传病患者或有患遗传病风险的亲属，就此病的转归、发病或遗传的概率及其防止或缓和的办法提供意见的过程。

遗传咨询是防止遗传性疾病的一种手段，它必须建立在对的诊疗的基础上。通过家族中首先发现的病人即先证者着手，进行耐心细致的家系调查，作好家谱分析，预计其遗传形式和子代的发病可能性，并结累计划生育和婚姻指导予以必要的劝告。在严重的遗传性疾病中，其子代危险率如果等于或不不大于10%时，普通不应再有孩子。

一、遗传咨询重要内容

遗传咨询的重要内容

诊疗对患者作出临床拟诊

根据病案确诊

熟悉罕见的遗传病

风险估算统计家族史

识别特殊的遗传方式

与其它资料综合，估算最后风险率

交谈充裕的时间

交谈的能力

咨询的时机

对应的方法与否有现成治疗办法

其它防止方法

介绍有关疾病性质的知识

二、咨询的对象

（一）35岁以上的孕妇；

（二）生过一胎先天性畸形儿者；

（三）有因素不明的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇；

（四）先天性智力低下者及其血缘亲属；

（五）有遗传病家族史的夫妇；

（六）有致畸因素接触史的孕妇；

（七）原发性闭经和因素不明的继发性闭经；

（八）生育过母儿血型不合引发核黄疸致新生儿死亡者；

（九）近亲婚配者。

三、咨询环节

（一）明确诊疗

1.病史：应注意下列几点：①区别与遗传病有类似临床体现的非遗传性疾病，如妊娠期病毒感染所致的畸形，分娩损伤造成的某些后遗症。②注意患者的发病状况，某些遗传性疾病在出生时并不发病，而是在较晚的时候体现出症状。③注意患者血缘亲属与非血缘亲属的发病状况。④作家系调查与分析。

2.临床检查：如多基因遗传病重要靠临床检查。

3.实验检查：如先天性代谢病和血红蛋白病的实验室检查。

4.细胞染色体核型分析。

根据以上各项检查进行综合分析，作出对的诊疗。

（二）拟定遗传方式

遗传病的遗传方式普通分为：

1.染色体病：由染色体数目和构造异常所引发的疾病。又分常染色体病、性染色体病和携带者。

2.单基因遗传病：重要受一对基因所控制，其遗传方式亦称孟德尔式遗传。这种遗传病又分常染色体显性或隐性遗传、X连锁显性或隐性遗传、Y连锁遗传。

3.多基因遗传病：有一定的遗传基础，有家族倾向，其遗传形式是几对基因或环境因素共同作用的成果。

现在已知遗传病的遗传方式多已明确，故诊疗明确后，遗传方式亦可拟定。

（三）推算再发危险率（见后）。

四、遗传性疾病的再发危险率

（一）染色体异常疾病再发危险率

1.常染色体畸变

⑴唐氏综合征本征是一种较常见的染色体异常疾病，为了防止病儿的出生，应具体理解母亲的年纪，先前与否生育过唐氏综合征的病儿以及有关的染色体核型等。在唐氏综合征病儿的染色体核型中，约95%为21-三体型。3%为易位型，可体现为D/G易位和G/G易位。约1%的病儿为症状不典型的嵌合型，即含有46个染色体和47个染色体的混合细胞。21-三体型的唐氏综合征发病率和母亲年纪有亲密关系。

30岁下列的母亲如已生育过一种唐氏综合征的病儿，其第二个孩子发病的可能性约为3%。易位型的唐氏综合征与母亲年纪无关，大量资料证明，在多个类型唐氏综合征的病人中，大概1%的双亲为易位杂合子，就D/G易位来说，当母亲为平衡型杂合子时，儿女患病的可能性为10%。当父亲是D/G平衡型杂合子时，则儿女患病的可能性为5%，而在D/G易位杂合子的双亲，其儿女患病的可能性为100%。

⑵其它常染色体三体畸变除了21-三体畸变外，尚有两种常染色体三体畸变可累及活产婴儿，即18-三体和13-三体。至今尚未见到在一种家庭中有一种以上的这类病儿的报道。

2.性染色体畸变性染色体异常病人的遗传咨询必须配合进行多个诊疗性实验、染色体核型分析、口腔粘膜涂片的X小体检查、Y染色体荧光技术和皮肤纹理分析等检查。性染色体异常病人往往有轻度家族性，但同胞中再发同样疾病的可能性是很低的，它能够和其它染色体异常疾病同样作产前诊疗。

（二）单基因遗传病再发危险率

1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传病常见有马奋综合征、家族性多囊肾、多指（趾）畸形、软骨发育不全、成骨不全、先天性肌强直、遗传性球形红细胞增多症等。

常染色体显性遗传病的遗传特性是：

⑴致病显性基因在常染色体上，遗传与性别无关。

⑵病儿双亲中往往有一种病人。

⑶子代中有50%机会得病。

2.常染色体稳性遗传常染色体隐性遗传病常见有白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、婴儿黑蒙性白痴、肝豆状核变性、糖元累积病、粘多糖增多症Ⅰ型等绝大多数先天性代谢异常疾病。

常染色体隐性遗传的传递方式。

常染色体隐性遗传病的遗传特性是：

⑴致病隐性基因在常染色体上，遗传与性别无关。

⑵病儿双亲是体现型正常的致病基因携带者。

⑶子代中有25%机会得病，50%为体现型正常的致病基因携带者，25%完全正常。

⑷近新婚配，儿女得病的机会明显增加。

3.X-连锁显性遗传这种遗传形式比较少见。临床上常见的有遗传性肾炎、抗维生素D佝偻病等10多个。

X-连锁显性遗传的传递方式（图199）。

X-连锁显性遗传病的遗传特性是：

⑴病儿双亲中往往有一种是病人。

⑵子代得病机会为50%，决无父子相传。

⑶女婴发病多于男婴，但症状较男婴轻。

4.X-连锁隐性遗传X-连锁隐性遗传病常见有血友病A、血友病B、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺少症、红绿色盲、假性肥大型肌营养不良、先天性丙种球蛋白缺少症等。

（三）多基因遗传病再发危险率

多基因遗传病有一定的遗传基础，且往往有家族性的倾向，但是他们的遗传形式不是取决于一对基因，而是几对基因或环境因素共同作用的成果，因而在些遗传特性中往往出现累积作用，同一家族中与普通的群体相比有较高的再发率。

多基因遗传受环境因素的影响较大，用遗传度表达遗传因素和环境因素的互相作用，以%表达之。如果遗传度小，则表达遗传因素作用少，而重要是环境因素在起作用，当遗传度为零时，则遗传因素不起作用。反之，如果遗传度大，则表达重要是遗传因素在起作用。当遗传度不不大于60%时，则普通认为该病的遗传作用大，否则认为小。围产期中常见的多基因遗传病的遗传度分别以下：唇裂+腭裂76%，先天性幽门狭窄75%，脊柱裂和无脑儿60%，先天性心脏病35%。其它的某些多基因病遗传度如哮喘80%，早期糖尿病75%（晚期35%），胃溃疡37%。

多基因遗传有下列特性：

⑴先天畸形为多基因遗传，在新生儿中发病率约为1%，其再发病率较低，多在10%下列，常为5%或更少，但其受累同胞的再发率约为人群发病率的平方根，如人群中的发病率为1/1000（先天畸形足、唇裂、腭裂），则其同胞再发的危险性为√1/1000，即3%左右。

⑵一种家庭中如果已有两个小孩受累，则后来再发生畸形的危险性明显增加，如一种病人发病，其后来再发的危险性仅为5%，而当这个病儿受累后，则再发的危险性增加到12～15%。并且畸形越严重，则其再发的危险性越大。

⑶先天畸形，往往多见于一种性别，如70%的无脑儿见于女性，80%以上的幽门狭窄见于男性。

五、遗传性疾病的防止

遗传性疾病系由遗传物质异常所引发，如何避免生育遗传物质异常的婴儿是防止遗传性疾病的核心问题。现阶段应做好避免近亲结婚：防止患病个体出生，并发症状发生，检出携带者等防止方法，以减少遗传病的发病率，增进胎儿和新生儿正常生长发育。

（一）避免近亲结婚

根据遗传病的发病原理，在一种有遗传病个体的家族内随着家族内个体数的一代比一代增加，致病基因有扩散的趋势，近亲婚配将使患病个体数增加。因此，尽量避免近亲结婚对防止遗传病是一条很重要的途径，从根本上来说，避免近亲婚配就是防止形成生长发育为患病个体的受精卵。有资料阐明近亲婚配和非近亲婚配对儿女健康的影响有明显的区别。

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病，人群中致病基因的携带率为1/50，在随机婚配的状况下，儿女患病的可能性为1/50×1/50×1/4=10,000；如携带者与普通人群婚配，其儿女患病的可能性为1/50×1/4=1/200；如果携带者与一种表型正常的近亲婚配，其儿女患病的可能性明显增加为1/8×1/4=1/32。这是由于表亲婚配有1/8共同基因来自同一祖辈，并且他们共同缺点的基因不止一种，因此婚配后子代患有多个不同的遗传病。另外，在多基因遗传病中，近亲婚配子代受累的机会也比随机婚配增加，因此应尽量避免近亲结婚，倡导优生。

（二）防止患病个体的出生

为了防止畸胎的发生，应强调孕妇在妊娠早期主动防止病毒感染，避免应用某些已证明可致胎儿畸形的药品和放射线照射。大量事实证明，先天性心脏病、小头畸形、脑主动水等可由风疹病毒、弓形体、巨细胞病毒感染所引发。中枢神经系统发育异常、食道闭锁、唇裂则可由流感病毒引发。唐氏综合征可能与传染性肝炎病和肝炎有关抗原（HAA）有关。要防止患病个体的出生还应当明确某种遗传病的具体遗传形式及其子代患病的可能性，然后采用对应的方法。例如：血友病A和先天性肌营养不良，它们都是X-连锁隐性遗传病。女性隐性致病基因携带者所生的男孩，可能二分之一发病，二分之一正常，当预测胎儿性别为男胎时，可建议流产。加强产前诊疗，可避免畸胎的形成和出生。

（三）防止症状的发生

这是在患病个体已经出生之后，为防止某些临床症状的发生和加重所采用的办法。例如：对已确诊的半乳糖血症病儿在出生后应避免以乳类食品喂养，这样能够不发生症状，使病儿生长发育良好。如发现食用乳类食品后出现症状的病儿，则应立刻停食乳类食品，也可控制症状的发生和加重。对G-6-PD缺少症病儿，应禁用樟脑、维生素K、伯氨喹啉、匹拉米洞、非那西丁等药品，能够防止溶血症的发生。

（四）检出携带者

生化遗传学的发展已经提供了能够检出某些遗传病的携带者的办法。例如：a1-抗胰蛋白酶缺少症，家族内的个体能够采用克制胰蛋白酶的分解活动，来检出携带者。正常人1.1mmg的胰蛋白酶被每ml正常人血清所克制，病人则往往缺少或明显低下，而携带者则处在两者之间。同样，对G-6-PD缺少症家族内的个体能够进行高铁血红蛋白还原实验和红细胞血红蛋白洗脱检查来检出携带者。又如，对苯丙酮尿症家族内的个体可口服一定量的L-苯丙氨酸，然后检查血浆苯丙氨酸含量或测定尿中苯丙氨酸含量，在座标纸上画出曲线并与正常人和病人的曲线加以比较鉴定，检出携带者。如果在结婚前就能检出携带者，即可预测婚后生育儿女患病可能性的大小，并采用对应的方法。

六、遗传性疾病的治疗

从遗传病的发病过程看，有关遗传性疾病的防治可从4个方面来探讨：（一）基因水平；（二）酶水平；（三）代谢水平；（四）临床水平。

普通来说，遗传病发展到临床水平时，对已形成的临床症状已无法防止，治疗往往也为时太晚。因此应当从第三、第二甚至第一水平进行识别、控制，是最为抱负的。从基因水平识别突变致病基因，并人为地变化异常基因的根治遗传病的工作，称基因工程或基因治疗。现在此水平在临床的尚难广泛应用，如从第二、第三水平上早期作出对的诊疗，从而通过控制饮食或其它方法，调节代谢的平衡，达成治疗和防止遗传病的发病，这种控制或变化环境因素的防治办法，叫做环境工程。

环境工程防治遗传性疾病的核心：（1）出生前即予确诊，进行产前治疗或在出生后开始治疗。（2）典型症状出现前予以确诊，尽量治疗。其治疗办法：（1）饮控制疗法：如蚕豆病禁食蚕豆及严禁使用非那西丁等药品，可控制发病。（2）药品治疗；（3）酶的补充、替代；（4）手术治疗；（5）对症治疗等哪些夫妇需要遗传咨询遗传咨询俗称遗传询问、遗传指导。对于有下述状况之一的，应到优生遗传咨询门诊进行咨询：1．确诊为遗传病或发育畸形患者及其家庭组员；2．持续发生不明因素疾病的家庭组员；3．近亲结婚夫妇；4．染色体平衡易位携带者，以及其它遗传病基因携带者；5．确诊为染色体畸变者的父母；6．曾生过多发畸形、智力低下患儿者；7．两性畸形患者；8.非妇科性重复流产、有习惯性流产史或不明因素的死胎史者，以及不孕的妇女及其丈夫；9．有致畸物质和放射物质接触史的夫妇，如放射线、同位素、铅、磷、汞等毒物或化学制剂接触者；10．孕早期病毒感染的孕妇及经常接触猫、狗的孕妇；11．孕期服用致畸药品的孕妇；12．35岁以上的高龄孕妇；13．血型不合的夫妇。哪些人应暂缓结婚患有法定传染病。如艾滋病、淋病、梅毒、麻风病等，以及医学上认为可影响结婚和生育的其它传染病，涉及病毒性肝炎、肺结核等。如果传染病患者在传染期内结婚，可传染给配偶，并影响疾病康复；如果女性患者婚后很快即妊娠，还可传染给胎儿。因此，建议准备结婚的男女，如果患有上述传染病并在传染期内，应当暂缓结婚。患精神病。涉及精神分裂症、躁狂抑郁型精神病，以及其它重型精神病，如偏执性精神病、器质性精神障碍等。这些患者在发病期内会失去自控能力，如果是女性患者婚后妊娠，又服用大量抗精神病药品，会影响胎儿健康，如胎儿发育畸形等。因此，这类患者应暂缓结婚，通过主动治疗病情稳定两年以上再结婚较为稳妥。患有可影响结婚和生育的其它疾病。如心、肝、肺、肾等重要脏器疾病，未完全控制的糖尿病，甲亢未经治疗或未缓和等。这些疾病患者普通均应暂缓结婚，病情严重的，妊娠后可能危及孕妇生命安全，则不适宜生育。患有生殖系统发育障碍或畸形。这类患者婚后可能会影响性生活，应在矫治后再结婚遗传病的产前咨询和产前检查

遗传病学的发展比较慢，诊疗、治疗的手段还比较少，这是一种现实。1954年一位华人科学家徐道觉先生发现了染色体的精确数目；1967年医学家自羊水中成功地制备出胎儿：染色体，并用以对患有先天愚型患者的胎儿作产前诊疗。此后逐步开展了胎儿期的遗传病学检查；除了染色体外，还开展了羊水细胞的酶测定及基因分析。80年代遗传病学的进展比较快，对血红蛋白病的基因诊疗有了较大的进步，从而成功地开展了胎儿的基因诊疗。国内自70年代有人用羊水脱落细胞做胎儿性别检查。进行羊水细胞培养、早孕期绒毛的染色体检查，用以诊疗众所周知的先天愚型胎儿。随着医学科学的发展，用于产前诊疗的实验室逐步完备，光学影像的进步、超声波诊疗水平的提高，使产前检查手段越来越多，精确性也越来越高。早孕期能够取绒毛；中孕期能够取羊水及绒毛；中晚孕期能够作脐静脉穿刺取胎儿血。通过超声波检查可理解胎儿外形及脏器有无畸形，还可做超声心动图理解胎儿心脏有无畸形，有些病可用胎√乙镜直观或取材诊疗等。综合实验室的生化检查、染色体、酶、基因分析以及医学影像学的检查，使诊疗的面扩大了，产前发现的病儿也增加了，这无疑能够减少有病儿的出生。还可通过理解孕妇所处环境，服用药品状况、做有关的检查。如：患癫痫的孕妇，由于长久服卡马西平等药品，能够检测血中的药品浓度；感冒的孕妇能够取母血和胎儿脐静脉血，做有关病毒学的检查，方便拟定与否继续妊娠；生活环境中有铅、汞污染的也可在产前作该类物质的检测，方便决定对策。固然，这些工作都应在通过产前咨询服务后，有针对性地进行孕早、中期筛查孕早、中期筛查的目的通过孕早期的筛查，重要检查唐氏综合征（21三体综合征）和18三体综合征等染色体病的风险胎儿；通过孕中期的筛查，重要检查开放性神经管缺损的胎儿，同时弥补因孕早期未进行筛查者，胎儿21三体综合征等染色体病的发病风险。21三体综合征又称先天愚型，是最常见的引发出生缺点和智力低下的病因之一，发生率约1/700。开放性先天性神经管缺损是由于胎儿脊柱和头颅发育缺点，造成无脑儿、脊柱裂等，引发死胎或严重出生缺点，发生率为千分之1-2。孕早、中期筛查的检查项目孕早期筛查：采集9－14孕周孕妇血，测定血清游离βhCG和PAPP－A，同时B超测定胎儿颈背透明肿物厚度（NT），根据检测成果评价21三体和18三体等的风险率。对高风险胎儿，采集绒毛或羊水进行染色体核型分析，确诊后流产。孕中期筛查：采集12－22孕周孕妇血，测定血清游离βhCG和AFP，对开放性神经管缺损高风险胎儿定时做B超观察，对染色体病风险胎儿做染色体检查，确诊后引产。孕早、中期筛查的对象凡35岁下列孕妇，均为筛核对象；35岁或以上孕妇普通直接进行羊水穿刺后染色体核型分析。孕早、中期筛查的精确性普通认为，孕早期筛查方案对21三体和18三体综合征的检出率约为90%，假阳性率约5%；如果没有B超测定NT厚度，检出率仅为70%左右。孕中期筛查方案对开放性神经管缺损诊疗的精确性达98%以上。常见咨询问题1.筛查成果阴性，与否表达胎儿没有问题？不是。由于筛查实验不能100%检出染色体病或开放性神经管缺损，成果阴性者，仍有可能为出生缺点胎儿。另外这些筛查实验不能排除全部引发出生缺点的疾病。2.筛查成果阳性，与否表达胎儿一定有问题？不是。由于存在约5%的假阳性成果，疑为阳性者，需经染色体检查或B超检查确诊后再决定与否流产解决。3.筛查实验对母体和胎儿安全有无影响？由于筛查实验依靠采集母血和做B超进行，基本对母体和胎儿安全无影响。4.做了孕早期筛查，与否有必要再做孕中期筛查？有必要。由于两者所针对的疾病不同产前诊疗产前诊疗介绍产前诊疗是在遗传咨询的基础上，重要通过遗传学检测和影像学检查，对高风险胎儿进行明确诊疗，通过对患胎的选择性流产达成胎儿选择的目的，从而减少出生缺点率，提高优生质量和人口素质。产前诊疗针对哪些疾病?疾病有明确的诊疗原则，且产前诊疗办法精确可靠；?疾病症状严重，造成死胎、死产或致残；?疾病无有效治疗手段；?疾病遗传风险高。产前诊疗适应征?孕妇年纪达35岁或以上；?孕早、中期血清筛查阳性的孕妇；?夫妇一方为染色体病患者，或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇；?夫妇一方为先天性神经管缺点患者，或曾妊娠、生育过该病患儿的孕妇；?有不明因素自然流产史、畸胎史、死胎或死产史的孕妇；?怀有严重单基因遗传病高风险胎儿的孕妇；?有异常胎儿超声波检查成果者(含羊水过多者)；?夫妇一方有致畸物质接触史；?疑为宫内感染的胎儿。产前诊疗的取材办法产前诊疗办法根据取材和检查手段的不同，普通分为两大类，即创伤性办法和非创伤性办法。前者重要涉及羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐血取样、胎儿镜和胚胎活检等；后者涉及超声波检查、母体外周血清标志物测定和胎儿细胞检测等。现在产前诊疗中仍以创伤性办法为主，以羊膜腔穿刺和绒毛取样两种最惯用。取材时含有下列风险：?胎儿一过性心动过缓；?0.1-0.9％的比例发生早产或胎儿宫内死亡；?取脐血后脐带胎盘渗血；?取羊水后极少见的羊膜腔内感染；常见咨询问题：1．何为高龄孕妇？孕妇年纪35岁下列，而她的丈夫已超出40岁，与否也属于高龄妊娠？孕妇35岁及以上，不管她是第一次妊娠或者是多次妊娠，不管她曾经生育过成熟的、正常的孩子，都称她为高龄孕妇。当孕妇年纪35岁下列，而她的丈夫已超出40岁，也属于高龄妊娠，她们的胎儿染色体病的发生率随年纪增高而增高，应做产前诊疗。2．什么时候进行绒毛取样，羊膜穿刺术及脐带穿刺术？绒毛取样的适宜时机是妊娠10-12周；羊膜穿刺术是16-22周，最佳为16-18周；脐带穿刺术则从20周开始，直到妊娠后期都能够进行。至于采用哪一种办法适宜，由医师根据患者具体状况和医生本人的操作水平而定。3．产前诊疗成果的精确性如何？产前诊疗因受多个实验条件的影响，普通有1％左右的误诊率。取样时如因母体细胞的污染，会严重影响诊疗成果的精确性。如胎儿亲权关系出现疑义时，诊疗成果不符合遗传规律。4．绒毛取样，羊膜穿刺术及脐带穿刺术三种手术引发流产的危险性哪种更大？在B超导引下，手术的安全性大大增加，但仍有一定的引发流产的风险。绒毛取样的流产风险大概是0.6%，羊膜穿刺约为0.5%，脐带穿刺的风险与羊膜穿刺相近。5．羊水穿刺可用作哪些检查？采集羊水后，通过羊水细胞培养进行核型分析或FISH检查，以诊疗染色体病患胎；或进行基因突变分析，对某些基因病进行诊疗。还可进行羊水的直接生化测定（如AFP、AchE等）或对培养的羊水细胞酶活性的测定，检出先天性开放性神经管缺点或遗传性酶病。唐氏综合征常识唐氏综合征又称先天愚型，21-三体综合征，是最常见的染色体疾病和弱智的病因，新生儿中发病率约为1/700左右。根据染色体核型的不同，唐氏综合征分为单纯21三体型、嵌合型和易位型三种类型。唐氏综合征的发生来源于卵子或精子发生的减数分裂过程中染色体的不分离现象，普通是随机发生的，约95%的不分离现象来源于母亲，仅5%左右发生在精子发生期。其成果是21号染色体多了一条，多出的一条染色体因剂量效应破坏了正常基因组遗传物质间的平衡，造成患儿智力低下，颅面部畸形及特殊面容，肌张力低下，多并发先天性心脏病，患者白血病的发病率为普通人群的10-20倍。生活难以自理，患者预后普通较差，50%左右于5岁前死亡。现在对唐氏综合征缺少有效的治疗办法。孕妇年纪与唐氏综合征的发生亲密有关。孕妇年纪与胎儿唐氏综合征发病风险为：年纪20岁25岁30岁35岁38岁40岁42岁45岁风险1/14001/11001/10001/3801/1751/1101/651/30通过孕早、中期检测孕妇血中PAPP-A,游离β-hCG,AFP等，结合B超检查，可将约90%的唐氏综合征检测出来。对高风险胎儿，通过绒毛活检或羊水穿刺或脐血穿刺等技术作染色体核型分析能够确诊，然后流产解决。唐氏综合征属遗传病，理论上夫妇一方为21三体型时，所生儿女1/2将发病。多数单纯21三体型唐氏综合征患者的产生是由于配子形成中随机发生的，其父母多正常，没有家族史，与高龄亲密有关。因此，即使夫妇双方均不是唐氏综合征患者，仍有可能怀唐氏综合征的胎儿。易位型患者普通由父母遗传而来，对于父母一方为染色体平衡易位时，所生儿女中，1/3正常，1/3为易位型患者，1/3为平衡易位型携带者。如果父母之一为21/21平衡易位携带者，其活婴中100%为21/21易位型患者。常见咨询问题：?如何减低生育唐氏综合征胎儿的风险？即使只主张对高龄孕妇（35岁或以上）常规进行产前诊疗，这并不意味着35岁下列孕妇无唐氏综合征胎儿的发病风险。孕早、中期的筛查和遗传咨询有助于发现唐氏综合征的高风险胎儿，通过羊水穿刺等产前诊疗确诊的患者应尽早流产。?诊疗为唐氏综合征的胎儿，必须引产吗？由于本病为严重致死、致残性疾病，现在对唐氏综合征又缺少有效的治疗，普通主张对所诊疗出的唐氏综合征患胎做流产解决。?已怀过一胎唐氏综合征，再怀这种病的胎儿的风险与否更大？已怀过唐氏综合征胎儿的孕妇，再怀孕时出现唐氏综合征的几率上升为1-2%，同时发生其它染色体病的可能性也增加，因此必须做好产前诊疗的准备。?为什么唐氏综合征的发生率随孕妇年纪增加，风险越高？因素不明确。普通认为随孕妇年纪的增加，染色体不分离的易感性增加，因而风险增加。5．唐氏综合征患者与否能正常结婚和生育？男性21三体型患者无生育能力，50%为隐睾，女性患者偶有生育能力。某些临床症状较轻的唐氏综合征患者，如某些平衡易位型携带者或嵌合型患者，外表可能正常，但结婚怀孕后，常发生自然流产或死胎，能够考虑劝阻生育或通过植入前遗传学诊疗进行胚胎选择18三体综合征18三体综合征(trisomy18syndrome)的发病率为1/5000-1/7000，女婴多于男婴(3:1)，1年以上存活率仅5％。80%患者的核型为47，XX(XY),+18,症状典型，另20％为嵌合型46/47,XX(XY),+18,症状较轻。重要表型为生长发育缓慢，典型面部特性(眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颚、小下颌)，肌张力亢进，特殊握拳姿势：第3、4指贴掌心，第2、5指重叠其上，智力低下，常有唇裂和/或腭裂，足内翻，摇椅型足底，手掌纹理示高三叉点t”，手指弓型纹多，先天性心脏病等。本病缺少根治方法，常死于某些严重的并发症，选择性流产是减少本病发生的唯一方法。与唐氏征的产前筛查相似，通过孕早、中期测定母血中的生化标志物可对18三体风险胎儿进行产前筛查，对筛查阳性者进一步进行产前诊疗。Turner综合征本病在存活女婴中的发病率约为1/5000，但在临床妊娠中的发生率很高，约99％的患病胎儿造成流产。患者体现为矮身材、出生时手脚水肿、颈蹼、扁平胸、乳距宽、前臂外翻、先天性心脏病、肾畸形、性腺发育不良、缺少女性第二性征、无月经和不孕。普通需用卵巢激素替代疗法和生长激素治疗。患者智力普通正常，但空间感觉可能缺少，患者社会适应能力较低。约50％的患者是由于父亲X染色体减数分裂不分离而引发，产生45，X的核型；30－40％的患者为镶嵌型(45,X/46,XX或45,X/46,XY)；其它10－20％的患者为X染色体的构造异常所引发，如X等臂染色体或者X染色体长臂或短臂的缺失；发生X或Y染色体丢失的现象极罕见。体现型的产生被认为是由于某些X连锁或Y连锁的基因缺少所引发。患者成年后发生骨折、糖尿病、高血压、中风等风险增加，平均寿命缩短。性反转综合征性畸形是指性分化异常造成不同程度的性别畸形。这种性分化异常由决定性别的控制基因的异常所引发，体现为表型性别不能拟定的中间性状态，或表型性别与性腺性别或遗传性别相矛盾的现象。性畸形分两类，即真两性畸形和假两性畸形。真两性畸形(truehermaphroditism)极罕见，属性腺分化异常。患者有双重性腺性别，即体内同时有睾丸及卵巢，并可出现双重遗传性别或遗传性别和性腺性别相矛盾。其核型大部分为46,XX，占80％~90％，约2/3的患者被当作男性抚养；核型也可为46,XY，但仅占10％；极小部分为嵌合体(chimera)。真两性畸形的发病率在黑人群体中较高。假两性畸形分女性假两性畸形和男性假两性畸形两种。以性反转综合征为常见。患者体内只有一种生殖腺。含有睾丸，但外生殖器似女性或两性化，染色体核型为46,XY者，称为男性假两性畸形；含有卵巢，但外生殖器似男性或两性化，染色体核型为46,XX者，称为女性假两性畸形。某些内分泌异常或其它生长发育缺点疾病也常涉及到性分化异常，如雄激素不敏感综合征、弯腿性发育不良、Smith-Lemli-Opitz综合征、X连锁α地贫伴智力低下综合征等。1．46,XX男性综合征是指46,XX性反转男性(46,XXreversalmale)，简称XX男性综合征。本病发病率约为1/20000。本病的发生机制较复杂，普通不是由单一的因素所引发。常见的因素涉及Yp/Xp末端易位和一条X染色体的短臂上能克制睾丸不发育的片段丢失或失活。SRY基因的存在是XX男性综合征的重要遗传基础。多数XX男性综合征为散在性，但也家族性病例的报道。【临床体现】本病的体征类似Klinefelter综合征：皮肤细白，阴毛稀少，外阴部完全男性样，阴茎娇小，9%的患者伴有尿道下裂（Klinefelter综合征则极少见）和隐睾，两侧睾丸小。约1/3患者乳房女性化。15%～20%的患者外生殖器性别难辨。可有喉结、胡须、腋毛稀疏。普通无智力障碍及明显躯干畸形。少数病例有家族史。青春期前，血浆睾丸酮和促性腺激素水平与正常男孩无差别；青春期后，前者减少而后者增高。【诊疗与防治】本病的诊疗重要根据为核型分析：46,XX，X染色质阳性。精液检查可见精子少或无精子。睾丸组织学检查见曲精小管发育不良。诊疗XX男性综合征必须排除三种疾患：即Klinefelter综合征、肾上腺皮质增生引发的女性假两性畸形、核型为46,XX的真两性畸形。Klinefelter综合征成人患者大都身材较高，比其正常兄弟平均高6cm，极少有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质增生性女性假两性畸形早期出现阴毛及男性化体征，部分患者在新生儿期出现失盐症状。46,XX真两性畸形患者的尿17-酮类固醇、尿孕三醇以及17-羟孕酮值增高，患者可有子宫和阴道，在发育期可出现月经及其它女性第二性征。B超检测胎儿外生殖器为男性特性而核型为46,XX者，可用SRY探针进行FISH分析或通过DNA检测SRY基因进行产前诊疗。本病现在无特殊疗法。如有第二性征发育不良，可考虑在青春期前补充雄激素。【遗传咨询】对本病的遗传咨询的重点是患者的性异常、辅以必要的心理指导。由于其发病机理多是由于体细胞性染色体重排或SRY基因突变引发，故再发风险率较低，约为1％。2．46,XY女性综合征46,XY女性是指46,XY性反转女性(46,XYreversalfemale)，群体发病率约1:100000。在睾丸性别决定作用丢失时，胚胎期的未分化性腺是朝女性方向发育，XY男性胚胎的男性分化的错误则造成卵巢的发育。因此，XY女性的发生重要由于睾丸性别决定功效的丧失，如X、Y染色体之间长臂末端的易位，或Y染色体与常色体之间的易位造成含SRY基因的Yp末端部分缺失，或者由于SRY基因突变。患者核型即使为46,XY，但SRY基因缺少或功效异常。【临床体现】患者呈女性外观，第二性征发育欠佳，无阴毛、腋毛，乳房不发育，外阴呈幼稚型，可有阴蒂肥大。体内有条索状性腺，可见发育不全的子宫和输卵管。原发性闭经。20％～30%的患者可发生性腺肿瘤。患者普通不伴有生殖系统以外的其它异常，患者智力和身高都正常，但由于性染色体重排畸变引发的患者会体现出Turner综合征的临床症状。【诊疗与防治】根据上述临床体现，进行染色体核型分析，借助B超检查有无子宫及其发育状况，结合SRY基因的检测则能够作出诊疗。病理学检查可见条索状性腺无生殖细胞。核型为46,XY而超声波检查为女性外生殖器时，能够作SRY基因检测进行产前诊疗。对本病患者应注意性腺恶性肿瘤的发生的可能，普通主张出生后对条索状性腺进行切除并进行其它矫正手术。青春期开始可使用雌激素替代疗法。【遗传咨询】与XX性反转男性同样，本病遗传咨询的重点是患者的性异常和性腺恶性肿瘤发生的可能Y染色体微缺失综合征SRY决定睾丸生长发育进而影响精子的产生，然而，正常的精子产生直接受Y染色体上SRY以外的其它基因影响，其中重要涉及的是位于Y染色体长臂近端的无精症基因AZF(AZFa、AZFb、AZFc)。该区域的缺失，重要造成男性不育症，又称Y染色体微缺失综合征。约10％～15％的无精病例和5％～10％的严重少精病例都发现含AZF基因在内的称为DAZ片断的新发生性缺失。中山一院生殖中心通过对117例男性不育症患者Y染色体微缺失的研究，发现少精症患者中缺失率为18.0％，无精症患者的缺失率为14.3％。现在应用多重PCR办法可对男性不育症患者进行AZF基因的筛查。由于本病呈Y染色体连锁遗传方式，可通过检测孕妇血浆中胎儿DNA进行无创性产前诊疗。苯丙酮尿症本病由挪威化学家Folling于1934年首先报道，因发现尿液中含苯丙酮酸而命名为苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),又称高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)。PKU是一种以智力低下为特性的先天性代谢缺点，分典型型和非典型型两类。典型型是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺少所致。非典型型是由于生物喋呤代谢缺点所引发，涉及二氢生物喋啶还原酶(dihydropteridinereductase,DHPR)缺少，或因生物喋呤合成有关的两种酶GTP环水解酶(GTPcyclohydrolase,GTP-CH)、6-pyruvoyl-四氢生物喋呤合成酶(6-pyruvoyltetrahydropterinsynthetase,6-PTS)的缺少。不同国家和地区及不同人群中，PKU的发病率不同。我国在对12个都市的新生儿筛查成果中，平均发病率为1/16500。北方都市较南方都市发病率高，广州地区很低，约为1/10万。1.典型型PKU【临床体现】PKU患者的重要特性为智力低下，平均IQ为40。临床特性还涉及鼠尿气味(因尿液中含苯乙酸之故)，轻度色素减低，特殊步态、姿态和坐姿，湿疹，癫痫等。白内障和脑钙化常被无视。未经饮食治疗患者中罕有智力正常者。因广泛开展的对PKU的新生儿筛查和对应的防治方法，部分病例临床体现相对较轻和不典型，但血清苯丙氨酸浓度仍然高出正常者几倍。其生化特性是PAH酶活性为正常人的5％或下列，血苯丙氨酸浓度升高，但酪氨酸浓度正常。【诊疗与防治】用HPLC进行血苯丙氨酸(Phe)浓度的测定是诊疗PKU的重要办法。正常成人血Phe水平为58±15μmol/L,青少年为60±13μmol/L,小朋友为62±18μmol/L,新生儿的正常上限为120μmol/L。未经治疗的典型型PKU患者血Phe浓度可达2.4mmol/L。智商(IQ)测定和MRI脑部影像学检查也是PKU诊疗的重要手段。现在应用不同的办法在已知PAH基因突变的家系中，可进行涉及携带者在内的基因诊疗和产前诊疗。新生儿筛查实验现在仍以细菌克制法(Guthrie实验)为主，采集生后3天新生儿足跟血，滴于滤纸片。筛查阳性者，测定血Phe浓度确诊。PKU的防治重在早期诊疗，及时防治。本病是新生儿筛查疾病中的代表性疾病之一，多数国家已实施。我国许多大中型都市也已开展，有的省市已列入母婴保健法实施细则中，但普及面尚有待提高。防治上重要通过限制苯丙氨酸的摄入，涉及素食餐、低动物蛋白、特制奶粉等，可有效减低智力损害，系统治疗的患儿，智力多数正常。新生儿血Phe浓度持续高于360－600μM时,应接受饮食治疗。非典型型PKU单纯用饮食限制疗法难以奏效。因此饮食治疗前，必须明确分辨典型型和非典型型。对于患典型型PKU的妇女，可能造成母源性PKU，未接受饮食治疗的典型型PKU的孕妇中，约90％的胎儿会出现智低、小脑、先心、发育不良等损害，称之为母源性PKU。怀孕前接受系统的低Phe限制疗法也可有效地减低对胎儿的损害。对难治性PKU妇女，有建议取夫妇双方配子进行体外受精后，植入替代母亲子宫内妊娠，以避免母源性PKU的危害。一种来自植物的苯丙氨酸氨基裂解酶(PAL)可在肠道中保存较长时间的活性，降解从食物蛋白中获得的Phe，而用于治疗PKU。现在正尝试运用基因工程技术生产药用PAL。肝移植治疗PKU不是惯用手段。【遗传咨询】PKU严格恪守常染色体隐性遗传的规律。按西方国家平均发病率1/10,000计算，PKU基因频率为0.01,杂合子频率约为0.02。近亲结婚是本病发病率升高的重要因素。许多患者是由于突变等位基因的复合杂合子所引发，而不是由于突变等位基因的纯合子引发。2.非典型型PKU非典型型PKU殖贫裥?PKU，约占PKU的1％，重要因缺少四氢生物喋呤(BH4)引发。BH4的缺少是由于二氢生物喋呤(BH2)的生物合成缺点，或二氢生物喋啶还原酶(DHPR)缺少后BH4再生障碍所致。BH4是PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等的辅因子，其缺少除PKU的症状外，也因脑组织中两种神经递质多巴胺和组织胺的减少引发对应的神经系统损害。约60％的生物喋呤代谢障碍是因6-pyruvoyl-四氢生物喋呤合成酶(6-PTS)缺少所引发，其它多因DHPR酶缺少所致，也有因GTP环水解酶(GTP-CH)缺少的报道。6－PTS缺少症重要为神经系统受损症状，体现为手臂和大腿肌张力增高、躯干活动受限、易激动、吞咽困难、高热、癫痫发作、震颤、智力发育障碍等。新生儿筛查时发现婴儿高苯丙氨酸血症和尿液、脑脊液异常生物喋呤代谢，部分病例血Phe水平可正常。属常染色体隐性遗传，基因定位于11q22-23，已报道数种基因突变引发的酶缺少。现在对6－PTS缺少症尚缺少有效的治疗，可试用BH4、左旋多巴、5－羟色胺等替代治疗办法，改善症状。GTP－CH缺少症症状与6－PTS缺少症相似，已报道3例病例。属常染色体隐性遗传，基因定位于14q22。测定肝组织GTP－CH酶活性可诊疗。口服生物喋呤可用作替代治疗。DHPR缺少症约占持续高苯丙氨酸血症患儿的0.5%。DHPR是增进BH4再生的酶，其缺少可继发PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等酶的缺少，造成高苯丙氨酸血症、多巴及5－羟色胺缺少等，叶酸代谢也受影响。其临床损害较严重，体现为进行性神经变性。DHPR基因定位于4p15.3，靠近亨廷顿氏病的基因位点，该基因编码分子量为25,744，由244个氨基酸构成的蛋白质。已鉴定某些碱基置换、插入或缺失突变造成的酶缺少。通过测定白细胞或红细胞DHPR酶活性可明确诊疗。可用干血片法测定酶活性，用作新生儿筛查实验。早期诊疗并严格限制饮食中Phe浓度，可获得一定疗效，同时补充5－羟色胺、左旋多巴、叶酸等，补充BH4无疗效，因不能进入BH2的再生循环半乳糖血症半乳糖(Gal)是乳糖的一种成分，乳糖又是婴幼儿的重要营养成分。半乳糖也参加人体许多糖蛋白、糖脂和黏多糖的构成。半乳糖首先在半乳糖激酶(galactokinase,GK或GALK)的催化下经磷酸化生成半乳糖-1-磷酸,进一步在半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶作用下，与尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)发生糖基交换，使半乳糖-1-磷酸变为葡萄糖－1－磷酸，再经变位酶作用生成葡萄糖－6－磷酸，参加进一步代谢。糖基交换的成果使UDPG变为UDPGal，后者可经UDPGal-4-差向异构酶的作用重新变成UDPG。与Gal代谢有关的GK、尿苷酰转移酶、差向异构酶均广泛分布于各组织中，其中任何一种酶的遗传性缺少均造成半乳糖血症(galactosemia)。因半乳糖代谢障碍，造成半乳糖累积在晶体内，在醛糖还原酶作用下变成半乳糖醇(galactitol),后者被认为是引发白内障(与甲醇同样)和脑水肿的因素。本病最早的报道可追溯到1908年。据美国新生儿筛查成果表明，半乳糖血症的发生率约为1：60000，亚洲人相对较低。引发半乳糖血症重要为GK缺少症(galactokinasedeficiency)(MIM230200)，又称II型半乳糖血症，因其于1965年初次报道，较尿苷酰转移酶缺少症(I型或称典型型)的发现(1956年)晚。差向异构酶的缺少造成半乳糖血症III型。【临床体现】患儿出生后，喂乳汁后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重等，一周后可体现出肝损害和黄疸、肝肿大、腹水等。如不控制乳汁的摄入，患儿数月后出现智力发育障碍，肝损害加重，最后因肝功效衰竭或感染性休克而死亡。GK缺少症重要体现为白内障(1－2月出现)和假性脑肿瘤。多在幼年期发病。极少出现半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺少症(I型)所体现的肝肿大、黄疸、智低、氨基酸尿等症状。生化体现重要为血和尿中半乳糖升高，特别在进食含乳糖的膳食后升高明显，同时因替代途径生成的半乳糖醇或半乳糖酸也升高。【诊疗与防治】普通测定血和尿半乳糖浓度可作出诊疗，分型诊疗重要针对II型，红细胞GK酶活性的测定可确诊，但应注意新生儿红细胞GK酶活性较高，后来随年纪逐步减少。室温下红细胞GK酶活性不稳定，应冰冻保存样品，待测。新生儿筛查普通是测定血半乳糖浓度，阳性者再测定红细胞酶活性。通过测定培养的羊膜腔细胞中GK酶活性，可进行产前诊疗。半乳糖血症的早期发现和饮食治疗，可减缓白内障的发生，因此，本病属新生儿疾病筛查的适应症。防止的重要方法是去除食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质。【遗传咨询】三种类型均属常染色体隐性遗传。高危孕妇应限制食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质，以减少对胎儿的损害宫内感染与先天畸形妊娠后，特别在妊娠的头三个月，母体会发生一系列生理变化，其中之一是免疫反映功效低下，对多个微生物的抵抗力减少，对病原体感染的易感性增加，也可能使原来潜伏在体内的病毒再活化。这种感染时，孕妇本人多无自觉症状而仅体现为病毒血症。但对胎儿而言，多个病毒及病原体引发的宫内感染则有可能造成永久性的损害涉及胚胎死亡、流产、死产、多个先天畸形等。常见的先天性致畸性微生物感染涉及巨细胞病毒、风疹病毒、弓形体、单纯疱疹病毒等，即普通所说的TORCH综合征。肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺点病毒（HIV）、沙眼衣原体，腮腺炎病毒等，这些病原微生物能够通过胎盘、血行及产道损害胎儿，偶然也可引发胎儿发育不良。妊娠后，若母亲被检出感染，不管有无自觉症状，应理智地接受产前咨询和产前诊疗，理解胎儿与否受感染。现在产前诊疗多主张通过脐带穿刺检测病原体DNA或有关IgM抗体，也可检测羊水病原体DNA进行产前诊疗。巨细胞病毒此病是最常见的宫内感染性疾病，活婴中0.4-2.2%受到感染。病毒通过胎盘循环，感染胎儿，其传输机率大概为30-40%，感染率与胎龄无明显关系。约10%左右的患胎可造成发育缓慢、小头畸形、脑积水、眼睛和听力损害、甚至中枢神经系统损害等。风疹病毒人类是风疹病毒的唯一宿主。孕妇若于妊娠早期感染风疹病毒，传给胎儿的机率高达70-80%，引发其中80-90%的胎儿损害及缺点。妊娠13-30周感染，母胎传输机率为10-50%不等。妊娠36周后感染，胎儿受感染的机率几乎高达100%，但先天畸形的发生率极低。对胎儿的损害重要有：心脏畸形、眼睛损害、皮肤损害、神经系统损害。弓形体以猫为最后宿主的原虫病，弓形体卵囊随猫粪排出，包囊可广泛存在于猪、鸡、羊、牛、马、狗等多个哺乳动物的肉中，人类若食用未充足加热煮熟的感染肉食、蛋类，或直接接触猫粪等受感染。母婴传输的机率随母体感染时，胎龄越大，感染几率越大，33.7%-65%不等。感染越早，后果越严重，其中5-10%的患胎宫内死亡。存活的受感染胎儿约8-15%有畸形，涉及白内障、失明、小头畸形、脑积水、先天性痴呆等。单纯疱疹病毒本病分Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅱ型单疱病毒感染与胎儿关系亲密。重要通过不洁性交感染，累及生殖器区。母婴传输机率约5-10%，但近年发现有上升趋势。对胎儿的损害：胎儿宫内死亡、皮肤疱疹、疤痕，眼睛损害高达60%，涉及脉络膜视网膜炎。小头畸形、先天性无脑儿、耳聋、智力低下等。常见咨询问题1．要理解胎儿与否有宫内感染，何时抽脐血适宜？妊娠约23周，胎儿的免疫反映方可有所体现，因此，若母体感染了致畸病毒，于妊娠23周及后来抽取脐血检测有关病毒抗体或DNA，能够明确胎儿与否感染。2．若脐血检查后认为胎儿已受到感染，能够懂得该胎儿与否有畸形？不能。由于从脐血中检测出有关抗体，只能懂得有感染还是没有感染，感染胎儿的缺点和损害机率各不相似，损害的体现各异。3．B超能够看到胎儿的缺点吗？能够，但不是全部。妊娠期间动态监测很重要。4．孕妇被证明为致畸病原体感染，与否一定做引产？视具体状况而定。由于母亲被感染，胎儿不一定感染，并且胎儿感染后，不是100%引发畸形，需结合感染时胎龄、病原体种类等因素考虑，并定时做B超检查。多主张在胎儿被证明为致畸病原体感染，或孕早期被感染时，作引产解决。如B超发现异常，也应立刻引产。5．孕妇被证明为致畸病原体感染后，有无药品能够治疗？如何防止感染？病毒感染后无特效药品，弓形体感染后可用药品治疗，但在孕期用药时应注意药品的致畸作用。感染的防止重要针对弓形体，孕期不接触宠物，肉类要煮熟。家庭组员已被证明为某种病原体感染时，应注意隔离方法。6．何时进行孕期检查致畸病原体为好？普通主张孕早期开始检查，孕中、晚期再测一次。重要检测母血中对应的IgM抗体，以作为近期感染的指标白化病白化病(albinism)是由于不同基因的突变，造成黑色素或黑色素体生物合成缺点，从而体现为皮肤、眼睛、毛发等的色素缺少。白化病含有广泛的遗传异质性。在小鼠中已发现的与毛发颜色有关的基因位点多达100多个。现在已明确的引发人类白化病的基因有几十个，大致分为下列两大类：1.非综合征性（nonsyndromic）：(1)眼皮肤白化病：呈常染色体隐性遗传，如OCA1，OCA2，OCA3，OCA4。(2)眼白化病：呈X连锁隐性遗传，如OA1。2.综合征性（syndromic）：(1)Hermansky-Pudlak综合征（HPS）：常染色体隐性遗传，如HPS1~HPS7。(2)Chediak-Higashi综合征(CHS),：常染色体隐性遗传，如CHS1。(3)Griscelli综合征(GS)：常染色体隐性遗传,如GS1，GS2，GS3。(4)Usher综合征(USH),常染色体隐性遗传，如USH1B。有关上述基因的具体描述可参见HPSD数据库。由于引发白化病的基因不同，疾病发生的机理有所不同。普通是涉及到黑色素生物合成和黑色素细胞内黑色素体生物合成/转运缺点两个环节。酪氨酸酶(tyrasinase,TYR)是黑色素生物合成中的核心酶，催化酪氨酸转变成多巴醌。酪氨酸酶基因(TYR)的突变使该酶缺少，造成黑色素生成障碍。酪氨酸酶有关蛋白－1(tyrosinase-relatedprotein-1,TYRP1)含有稳定酪氨酸酶的作用，在黑色素体内构成酶复合体，参加黑色素的合成。黑色素是在黑色素体(melanosome)中合成。在黑色素细胞内经一系列与蛋白转运(proteintrafficking)和颗粒形成有关的蛋白作用，在胞浆内包装形成黑色素体，再与质膜融合并分泌黑色素。HPS1蛋白、CHS蛋白、OCA2蛋白、OA1蛋白等可能参加黑色素体的生物合成与功效，现在各自具体的功效尚未完全阐明。AP3复合体由不同亚基组成的四聚体，是蛋白跨高尔基体转运的重要成分，可招募新合成的颗粒膜蛋白，转运至黑色素体或溶酶体等。因上述基因突变后，黑色素体形成和黑色素细胞特异蛋白转运发生缺点，造成白化病的发生。这种缺点多伴有其它亚细胞器如溶酶体、血小板致密体等的形成与转运缺点，使胶质样物质积聚和血小板功效缺点，引发对应的症状和体征。HPS患者肺胶样物质的积聚可造成肺纤维化或结肠炎，是患者多于30－50岁死亡的重要因素，又称致死型白化病。【临床体现】各型OCA患者重要体现为皮肤黑色素减少、对紫外光辅射敏感，易患皮肤癌；OCA与OA均造成眼色素减低、并引发视神经凹发育不良、眼球震颤、视神经根异常并发夜盲症、视力减退、甚至双眼视力丧失。OCA1患者普通体现为出生时头发和皮肤变白，虹膜颜色变淡，TYR酶活性完全缺少时，将持续一生。若残留部分TYR酶活性，10岁前仍有色素形成，随即皮肤、毛发、虹膜颜色逐步变淡。OCA2是最常见的一类白化病，患者出生时头发有色素但皮肤灰白，典型OCA2患者表型为黄头发和白皮肤(多个人种)。OCA3的特性是皮肤和头发呈微红色。普通认为OA仅累及眼睛，也有报道认为皮肤黑色素细胞受累，可视作另一类OCA。HPS是一种疾病综合征，同时含有OCA症状、出血倾向、和组织中胶质样物质积聚造成脑、肺、肾脏等损害的三联征。其特性是黑色素体、溶酶体、血小板致密体同时受累，电镜下观察，血小板致密体消失或减少，是本病诊疗的重要指征。CHS的特性是涉及OCA症状、核周边溶酶体肿大、进行性神经系统损害、NK细胞和细胞毒T细胞缺少造成患者易受感染和肿瘤发生。免疫功效受损及溶酶体肿大是CHS与HPS相鉴别的重要特性。【诊疗与防治】白化病的诊疗重要根据眼部的症状与体征。OCA伴有皮肤和毛发的色素变化，应注意三种OCA的鉴别诊疗。酪氨酸酶活性测定有助于TYR的诊疗，分子学诊疗是鉴别诊疗和产前诊疗的可靠办法。尚有某些伴白化病症状的单基因病尚未阐明，这给分型诊疗带来一定困难。白化病的危害重要是眼部损害和皮肤癌的易患性，除对症治疗外，尽量减少紫外辐射对眼睛和皮肤的损害。HPS患者常于中年病逝，且有出血倾向，个别患者因拔牙或分娩大出血休克，应采用对应的防止方法，避免服用含乙酰水扬酸和阿斯匹林的药品。某些HPS患者对血管加压素(DDAVP)治疗后，可缓和出血倾向，常作为术前或拔牙前用药。急性期HPS患者可进行输血治疗。由于现在对白化病缺少有效的治疗，产前诊疗很重要，特别是HPS和CHS，避免患儿出生。【遗传咨询】除OA1为X连锁隐性遗传外，其它均为常染色体隐性遗传。某些OCA1和OCA3基因的复合杂合子或纯合子也残留部分酶活性，表型不同于造成酶活性完全缺少的突变杂合子或纯合子。由于白化病是许多不同的单基因病的共同症状，呈现明显的遗传异质性，咨询时特别要注意除色素减低以外的其它症状或体征。由于色素减低在不同人种的表型有所不同，描述方式也有差别药品遗传病基因组多样性是药品反映性的遗传基础。就是说，由于每个个体的遗传构成(make-up)或基因组不同，体现为对同一种药品的药代学和药动学上的差别，因而体现出对药品反映性的不同。对某些个体而言的治疗剂量可能是另某些个体的中毒剂量，或体现出副作用(adversedrugreaction，ADR)。根据美国1966－1996年的统计资料，严重和致死性的药品副作用分别占6.7%和0.32%，占死因的第四到第六位，超出因肺炎和糖尿病引发的死亡人数。因ADR住院患者占总住院人数的7％。副作用的体现形式有多个，能够是剂量依赖性，也能够是剂量不依赖性如过敏反映，还能够是剂量与时间双重依赖性(累积效应)、给药时间性、药品撤退性、或无法预见的治疗失败。副作用的大小依个体不同而有差别，重要受遗传因素控制。临床遗传学将那些与药品遗传性状有关的疾病归类为药品遗传学疾病，大致分为药品代谢酶类、药品转运蛋白、药品受体等几大类遗传缺点。另外，其它某些非遗传因素也是药品副作用差别的因素，如肾、肺、肝、心功效状况。年纪与性别，药品之间的互相作用，环境和营养因素，疾病发病和严重程度等。个体化医学的发展重要建立在人类基因组多样性和药品基因组学的基础上。预测医学(重要是指“差别诊疗”，differentialdiagnosis)和基因诊疗使药品治疗更加趋于安全和有效。现在临床上已开始对治疗前的患者进行基因型分析，以避免那些可能产生的严重药品副作用。如运用抗癌药5－氟尿嘧啶治疗前，需要测定二氢嘧啶脱氢酶基因的基因型，以避免产生严重的毒性。器官移植中，运用免疫克制剂咪唑硫嘌呤治疗前，需筛查硫代嘌呤S－甲基转移酶的基因与否因突变失活，以避免致死性的血液系统毒性作用。值得注意的是，人体是一种极其复杂的生物体，个体化诊疗只是提供一种可能性的推断，但并非是绝然性的，受许多环境因素或基因间互相作用的影响血友病分甲型、乙型、丙型血友病，还涉及因血小板vWF因子的缺少引发的假性血友病。这里重要述及常见的甲型和乙型血友病。1．甲型血友病甲型血友病（HemophiliaA）（ＯMIM306700）是凝血因子Ⅷ编码基因突变造成该凝血因子功效缺点所致的一种凝血功效障碍性遗传病，呈X连锁隐性遗传，发病率约为1/5000男性活婴。女性患者极为罕见。公元18世纪Schonlein等首先报道了本病，并首先提出了“血友病”的概念。【临床体现】根据患者血浆凝血因子Ⅷ活性和临床体现差别，临床上分成三型：（1）重型：血浆凝血因子Ⅷ活性不大于正常的1%；（2）中度：血浆凝血因子Ⅸ活性约为正常的1～5%；（3）轻型：血浆凝血因子Ⅷ活性高于正常的5%。患者重要临床体现为复发性关节出血及血友病性关节病，血友病性假性瘤及囊肿，约25%的患者死于颅内出血并发症，其中50%含有外伤史，某些患者出现颅内出血后遗症。2/3的患者出现血尿。【诊疗与防治】甲型血友病的诊疗重要根据家族史、临床体现、出凝血实验和血小板功效测定等，确诊需测定凝血因子Ⅷ活性和进行基因诊疗。对携带者的诊疗重要根据连锁分析和基因诊疗。凝血因子Ⅷ替代疗法是治疗本病及防止急性出血发作最有效的方法，惯用的替代品涉及血浆、浓缩凝血因子Ⅷ及重组凝血因子Ⅷ等。患者应避免使用阿斯匹林、非类固醇抗感染类药品以及其它可引发血小板聚集的药品。严重患者或术前可防止性予以替代疗法。自20世纪60年代浓缩凝血因子Ⅷ替代疗法应用于临床以来，患者出血发病率和死亡率都有较大的减少。但遗憾的是替代疗法不仅可因患者体内产生抗凝血因子Ⅷ抗体而使疗效减少，并且可使患者感染乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒以及艾滋病毒。【遗传咨询】甲型血友病为典型的X连锁隐性遗传病。约占血友病的80％。杂合子普通无症状，但血液学检查有助于诊疗，也可通过连锁分析进行诊疗。2．乙型血友病乙型血友病（HemophiliaB）(ＯMIM306900）是凝血因子Ⅸ编码基因突变造成该凝血因子功效缺点所致的一种凝血功效障碍性遗传病，呈X连锁隐性遗传，发病率约为男性活婴的1/30000。【临床体现】以身体负重关节、软组织及粘膜等身体部位损伤后过量出血或自发性出血为其典型临床特性。根据患者血浆凝血因子Ⅸ活性大小及其临床症状的差别，本病可分为三种临床亚型：（1）重型：血浆凝血因子Ⅸ活性不大于正常1%，多体现为婴幼儿早期自发性出血、重复自发性血肿及多发性出血，需凝血因子Ⅸ替代治疗才干存活较长的时间；（2）中度：血浆凝血因子Ⅸ活性为正常1～5%，多体现为手术后或伤后出血；（3）轻型：血浆凝血因子Ⅸ活性为正常5～25%，临床上体现为手术后或伤后出血，而自发性血肿极为罕见。【诊疗与防治】乙型血友病的诊疗重要根据家族史、临床体现、出凝血实验和血小板功效测定等，确诊需测定凝血因子Ⅸ活性和进行基因诊疗。对携带者的诊疗重要根据连锁分析和基因诊疗。凝血因子Ⅸ替代疗法是治疗本病的根本方法，常见替代品有新鲜血液、血浆及浓缩凝血因子Ⅸ等。对严重患者予以防止替代疗法能够防止自发性出血，还能够延缓慢性关节病恶化。当中枢神经系统或临近呼吸道等重要部位出血危及生命时，快速予以浓缩凝血因子Ⅸ替代品致为重要。抗纤溶药的应用有助于防止牙科术后出血。【遗传咨询】乙型血友病属X连锁隐性遗传病，约占血友病的10％。杂合子无症状，重要通过连锁分析进行诊疗。常见咨询问题：（１）我不小心碰到硬物，皮肤上就出现青斑，这是不是血友病？这种状况多见于血管脆性较高的女性，身体受到外力作用，皮肤很快出现淤斑，然后变成青斑。普通不是血友病的重要症状。轻度血友病常体现为皮肤破溃或拔牙后出血不止，并且多为男性。中、重度患者则出现自发性血肿，就是说没有外力作用，也出现血肿块。（２）长久输血浆有无危害？这是输血安全问题。如果血浆来源可靠，且排除过乙肝、丙肝、爱滋病病毒等感染，基本认为是安全的。（３）这种病生男孩易得病，女孩极少得病，有无方法确保生个女孩？与否有把握怀一种正常的男胎？如果生过患血友病的男胎的夫妇，很紧张再生育同样的患儿。理论上和技术上能够通过产前诊疗或试管婴儿技术确保怀女胎或怀正常男胎。普通主张先对女方做基因检查，明确基因突变性质，怀孕后早期对胎儿作性别鉴定。如果是男胎，再做基因分析，看与否从母方获得那个突变了的基因。借鉴试管婴儿技术，在体外获得胚胎后，选择女性胚胎或经植入前遗传学诊疗确保无碍的男胎植入到子宫发育，这样可确保儿女不发病。但现在这项技术费用昂贵，且只要为数不多的生殖中心能够开展这项技术。假肥大性肌营养不良（ＤＭＤ）假肥大性肌营养不良，也称Duchenne型肌营养不良症（DMD）(OMIM310200)。是最常见的一类进行性肌营养不良症。患病率为3.3/10万，占出生男婴的20-30/10万，为X-连锁隐性遗传。重要是男孩发病，女性为致病基因的携带者。普通5岁左右发病。肌萎缩是进行性的，这是本病的特点，预后差。本病的发生是由于编码dystrophin的DMD基因的突变所引发，有约1/3病例为散发，没有家族史，是由基因新突变造成。Becker肌营养不良(Beckermusculardystrophy,BMD)的产生也是由于DMD基因突变所引发，普通突变后产生的异常DMD蛋白仍含有一定功效，因而临床症状较DMD轻得多。【临床体现】患儿出生时的活动如昂首、坐姿等均正常，自1岁后来开始逐步出现站立和行走困难，首先影响骨盆带肌肉，后来累及肩胛带肌肉。患儿动作拙笨，易跌倒，走路摇摇晃晃，登楼梯或由坐、卧位起立困难。随着病变的进展，臀中肌无力造成行走时呈特殊的鸭步，患儿从仰卧位起立时需先翻转为俯卧，再以双手支持地面和下肢缓慢地站立，称为Gower氏征。患儿双侧腓肠肌逐步呈假性肥大，腱反射削弱或消失。部分患者体现为行为异常。病变呈进行性加重，常到10岁时已不能行走，大多数患儿最后卧床不起，并发痉挛、褥疮、肺炎而在20岁前死亡。BMD患者的临床症状普通较轻，可存活到成年后来。约1/4的患儿有智力低下，血中磷酸肌酸激酶（CRK）浓度明显升高，可达正常值的1万倍，肌电图显示肌病的变化伴有较轻的失神经支配电位；肌肉活体组织检查可见肌纤维坏死与再生同时存在，并有结缔组织增生。【诊疗与防治】根据患者特有的症状和体征，结合血CPK酶学检查和肌电图检查成果，普通不难作出诊疗。确诊可根据多重PCR技术、Southern杂交、点突变检查等办法。对于突变未明确的家系，可用STR位点进行连锁分析，用于携带者的检出或产前诊疗。现在对于DMD尚无有效疗法，唯一有效的防止途径是对高风险胎儿进行产前诊疗，确诊后流产。【遗传咨询】本病属X连锁隐性遗传病。致死性散发性X－连锁隐性遗传的1/3病例都是由新发生的基因突变引发(又称Haldane规律)，这在家系分析时应特别注意。常见咨询问题：１．家族中没有发现类似病例，与否也有可能患DMD？前面已经提到，DMD中，有约1/3病例是由新发生的基因突变引发，即父母双亲中，DMD基因都正常，但个体胚胎发育时，出现了DMD基因的突变，造成疾病的发生。这种突变发生的个体，可将致病基因遗传给后裔。２．如何通过性别选择，规避DMD的遗传风险？本病重要为男性发病，在已生育过DMD患者的家庭中，可通过产前诊疗，选择女性胎儿，减少DMD的发生风险。如果能应用基因诊疗办法，对所怀男胎排除DMD基因的突变，仍可生育正常男胎强直性肌营养不良症强直性肌营养不良（myotonicdystrophy），简称MD(OMIM160900)，又称Steinert病，患病率为1/8000，我国已报告近200例。MD的发病是由于MD基因3'非编码区的CTG三核苷酸重复序列（CTG）n的动态突变所致。正常等位基因CTG重复数为5～37；轻症病人重复数为50～100范畴内，随重复数目增多，症状越严重。【临床体现】本病可发生于任何年纪，但多见于青春期后。平均起病年纪约25岁，重要症状为肌强直、肌萎缩和无力。肌萎缩先在肢体远端出现，逐步发展至舌肌、嚼肌、眼睑肌、乳头肌及颈肌等。腱反身削弱或消失，肌强直常限于上肢肌肉和舌肌，其分布不如先天性肌强直那样广泛和严重。肌无力和萎缩较肌强直更为明显，全身全部骨骼肌均可受累。多数患者有心电图变化，前额秃发、多汗、基础代谢率下降、消瘦、阳萎或月经不调、不孕、内分泌变化，心脏异常、先天性缺点和白内障等，有时伴有智力发育不全甚至痴呆。头颅照片可发现颅骨增厚。尚可有脑电图异常及脑室扩大等。患者常因心脏猝死而死亡。本病缓慢进展，病程20～25年，多数于45～50岁死亡。需与先天性肌强直和进行性肌营养不良症鉴别。先天性肌强直疾病分布较广泛，起病年纪较早、无肌萎缩；而进行性肌营养不良症发病年纪亦较早，无肌强直，肌萎缩分布于肢体近端。【诊疗与防治】运用AFLP法检测MD基因的CTG重复数目，可对本病进行基因诊疗和产前诊疗。对于产前诊疗已确诊的患胎，建议流产解决。治疗上重要应用苯妥英钠、普鲁卡因酰胺及奎宁等稳定膜系统的药品，可获得一定疗效。有人建议用ACTH或肾上腺皮质激素类药品，加强蛋白的合成作用，以治疗肌萎缩。【遗传咨询】本病为常染色体显性遗传，外显率高，常体现为延迟显性和遗传早现。偶然可见CTG重复数目在卵子的形成过程中扩增。1984年Glanz报道，如果患病妇女把致病基因传递给后裔，可使婴儿发生严重的新生儿型强直性营养不良，而不是迟发的强直性肌营养不良。在新生儿型先证者的同胞中，发生本病的风险超出37%。这些资料对遗传咨询很有价值精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)（OMIM181500)是一种最常见的精神障碍性疾病，人群中大概0.5-1.0%的人受累。是一种与遗传和环境因素都有关的疾病。近年来，有关精神分裂症的遗传流行病学是国内外的一大研究热点。研究表明，精神分裂症的发生与多巴胺受体途径、谷氨酸受体途径、或5－羟色胺等神经递质传导途径有关。因此运用有关性研究，针对这些途径中有关的基因多态位点(SNPs)与精神分裂症的有关性研究的报道越来越多，并且有一定的人群和种族差别。尽管其病因尚未明确，但家系资料基本能够明确遗传因素在精神分裂症发病中的作用。迄今为止尚无可靠的生物学指标在基因水平揭示精神分裂症的病因。通过全基因组扫描，对某些精神分裂症家系的连锁分析，表明精神分裂症有多个易感基因位点存在，如定位于染色体1q,2,6p,8p,13q,22q等位点。美国和冰岛的两个研究小组分别报道定位于6p22.3的DTNBP1基因和8p12-21的NRG1基因可能是精神分裂症的易感基因，但在患者中尚未发现这两个基因的突变引发对应的病理性效应。另外，也有较多的证据支持DISC1,DAOA(G72),DAO和RGS4是精神分裂症的易感基因。【临床体现】精神分裂症典型的临床体现为：谵妄、思维紊乱、幻觉、情感反映迟钝、偏执狂，以及运动性异常如行为古板、紧张症等,还体现为认知障碍如记忆力、注意力、反映力等受损等。【诊疗与防治】精神分裂症注意根据其特性性的临床体现可作出初步诊疗。但必须作有关的检查排除其它神经系统器质性病变的存在，以及外伤、感染等引发的后遗症。因此病史询问和家系分析在本病的诊疗中有重要意义。现在对精神分裂症尚缺少根治手段，重要是药品或理疗手段缓和患者症状。这些药品重要是阻断多巴胺受体途径，或者谷氨酸递质传递拮抗剂等。易感基因的发现，将有助于精神分裂症的症状前诊疗，社区服务和心理治疗能够防止或减缓本病的发作。【遗传咨询】本病属多基因遗传病，遗传度相对较高，约80％，无性别差别，患者一级亲属患病率为10-15％先天性心