2020 ESMO 晚期结直肠癌研究解读

2020ESMO晚期结直肠癌研究解读2020年9月18日开始，由欧洲肿瘤内科学会主办的ESMO年会在线上举行。本次大会分为科学周（9月19~21日）和教育周（10月12~18日）。在科学周上，肠癌领域共报道1个LBA研究，4个口头报告，7个MiniOral。尽管本次ESMO肠癌领域相当平淡，并无重磅研究结果公布，但内科部分研究仍值一读，为临床工作提供参考。本次大会免疫治疗热度不减，一线治疗有KEYNOTE-177公布健康相关生活质量（HRQoL）数据，后线有CAVE研究初步结果，CARACAS和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肛管鳞癌。但依然是小规模探索性研究为主，MSS人群中尚未出现重磅结果。405和406两篇MiniOral探讨ctDAN对早期复发的监测。免疫治疗进展肠癌专场第一个口头报告396O公布KEYNOTE-177的HRQoL结果。KEYNOTE-177研究在今年ASCO会议上首次亮相，一线接受帕博利珠单抗单药与标准治疗(SOC，化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗)相比显著改善MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存（PFS；16.5个月vs.8.2个月，HR

0.60，95%CI，0.45~0.80；P

=0.0002）。本次HRQoL结果显示在既往未经治疗的MSI-H/dMMRmCRC患者中，与SOC组相比，帕博利珠单抗单药治疗显著改善患者HRQoL。但是，较为遗憾的是更令人期待的OS随访结果及亚组分析尚未公布。KEYNOTE-177研究在基线、治疗中及治疗终止后30天通过EORTCQLQ-C30、EORTCQLQ-CR29和EQ-5D-3L收集患者HRQoL数据。HRQoL终点分析包括：从基线至第18周的最小均方（LSM）变化，至治疗恶化时间（TTD，QLQ-C30评分相比基线下降10分及以上）。294例患者（帕博利珠单抗组152例，SOC组142例）数据可用于HRQoL分析。对于所有3份问卷，帕博利珠单抗组和SOC组基线时的依从性均大于90%，第18周时两组依从性仍较高（分别高于85%和高于75%）。从基线至第18周的LSM变化显示，与SOC组相比，帕博利珠单抗组患者的QLQ-C30整体健康状况(GHS)/QoL（LSM：8.96；95%CI，4.24~13.69；P

=0.0002）和EQ-5DVAS（LSM：7.38；95%CI，2.82~11.93；P

=0.0016），出现有临床意义的改善。与SOC相比，接受帕博利珠单抗的患者观察到GHS/QoL（HR，0.61；95%CI，0.38~0.98；P

=0.0195)、身体功能（HR，0.50；95%CI，0.32~0.81；P

=0.0016)、社会功能（HR，0.53；95%CI，0.32~0.87；P

=0.0050)和疲劳(HR，0.48；95%CI，0.33~0.69；P≤0.0001)的TTD均延长。从公布的KEYNOTE-177的HRQoL分析结果我们看到，对于既往未经治疗的MSI-H/dMMRmCRC患者，帕博利珠单抗较化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗有临床意义地改善了HRQoL。该结果进一步夯实了对于MSI-H/dMMRmCRC人群一线免疫治疗的优势，为帕博利珠单抗作为这部分优势人群一线标准治疗奠定基础。另一项口头报告397首次报道了II期CAVE研究的结果。西妥昔单抗的再挑战是近年来研究热点，基于西妥昔单抗可增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和促进树突状细胞MHCII类分子表达的研究背景，CAVE研究旨在探索其与抗PD-L1抗体Avelumab的联合作为再挑战方案。研究主要终点是总生存（OS）。统计假设为：历史标准三线治疗的中位OS（mOS）为8.0个月，研究期望证明西妥昔单抗联合Avelumab可提高mOS至11个月，相当于mOS改善37.5%。CAVE研究从2018年8月至2020年2月，入组77例一线接受化疗联合抗EGFR药物治疗并达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的RASWTmCRC患者，三线接受Avelumab（10mg/kg，q2w）联合西妥昔单抗（400mg/m2，后续250mg/m2，q1w）治疗，直至疾病进展(PD)或出现不可耐受的毒性。mOS为13.1个月（95%CI,8.1~18.0个月）；中位PFS（mPFS）为3.6个月（95%CI,3.2~4.1个月）。ORR为7%，DCR为65%（95%CI，53%~75%）。16/77例患者(22%)报告3级不良事件，最常见的是皮疹(10/77，13%)和腹泻(3/77，4%)。依据基线ctDNA中RAS/BRAF状态，对疗效进行了亚组分析：ctDNARAS/BRAFWT患者41例，有任一突变患者15例。所有CR（n=1）和PR（n=3）患者均是ctDNA双野组，双野组mPFS为4.3个月（95%CI，3.0~5.5个月），mOS为16.1个月（95%CI，9.0~24.1个月）。CAVE研究回答了两个问题：一是抗EGFR单抗再挑战，确实能够为RASWT患者带来获益，尤其是在ctDNA指导下的野生人群；一是MSS人群的免疫治疗疗效，CAVE研究结果中规中矩，还需要进一步验证。转化研究结果尚待进一步分析，期待后续的结果能够指导临床对于MSS型mCRC患者中免疫治疗获益人群的精准筛选。肛管鳞癌免疫治疗进展微型口头报告402和403是两个在晚期肛管鳞癌中免疫治疗的研究报道。402报道CARACAS研究的最终结果，403是抗PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的单臂研究。肛管鳞癌是一种罕见疾病，目前除一线化疗外尚无标准治疗。肛管鳞癌超过90%和HPV感染相关，在早期研究中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗取得一定疗效：mPFS在2~4个月，mOS约为11个月。从本次CARACAS研究和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗研究的横向比较来看，疗效数据尚未突破早期研究报道的范围。获益人群的biomarker仍需要继续探索。在前瞻、多中心、随机II期CARACAS研究中，分别评价Avelumab(AVE)单药（A组）及AVE联合西妥昔单抗（CET）（B组）治疗晚期肛管鳞癌的疗效和安全性。采用simon二阶段设计，主要终点为总客观缓解率(ORR)，假设ORR从5%提高到20%。研究不对两组间进行比较。共计入组了60例患者，每组30例。在中位随访11个月时，A组和B组的ORR分别为10%（95%CI，2.5%~27%）和17%（95%CI，6.3%~34.1%）；A组的mPFS为2.05个月(95%CI，1.84~5.52个月)，B组为3.88个月(95%CI，2.07~6.14个月)。mOS数据尚不成熟。另一项报道403是抗PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的单臂II期研究。基础研究显示VEGF信号通路与肿瘤微环境内的免疫逃避和抑制相关，临床研究显示抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(A)联合抗VEGF抗体贝伐珠单抗(B)治疗病毒相关性肝细胞癌（HCC）中具有显著的生存获益。因此，研究者发起了这项评估A+B联合治疗不可切除HPV相关癌症的II期研究。本次403报道了既往接受过治疗的晚期肛管鳞癌队列数据。入组患者接受阿替利珠单抗(1200mg)和贝伐珠单抗(15mg/kg)静脉给药，每3周1次，直至发生疾病进展或药物毒性不耐受。主要终点是ORR。同时采集治疗前和治疗期间活检样本进行生物标志物分析。20例无法切除的肛管鳞癌患者接受了A+B治疗。ORR为10%（95%CI，1.2%~32%），在11例(55%)患者中观察到疾病稳定。mPFS为4.1个月（95%CI，2.6个月~NA）。mOS为11.6个月（95%CI，9.5~20个月）。在7例(35%)患者中观察到≥3级不良事件(AE)，最常见的≥3级AE为低钠血症(n

=4)、感染(n

=2)和高血压(n

=2)。需要特别注意的是其中1例为5级治疗相关不良事件（肠穿孔），提示在临床实践中要密切监测和评估。ctDNA通常，大多数mCRC患者无法治愈，特别是高达75%的寡转移性CRC患者在切除后发生复发，因此需要更好的标志物用于监测患者复发转移。循环肿瘤DNA(ctDNA)已被证明可以识别早期疾病的微小残留病灶(MRD)和复发风险。在405报道的研究中，研究者介绍了在寡转移患者中进行MRD检测的临床经验。研究收集接受根治性切除的mCRC患者的肿瘤组织和系列血浆样本，通过Signatera™mPCRNGS检测和定量ctDNA，用于切除后MRD评估。研究共分析100例患者数据，中位随访8.7个月（0.9~42.2个月）。多变量分析显示，ctDNA阳性与较差的PFS（HR

4.59；95%CI，2.51~8.4；P

<0.001）及OS均相关（HR

22.0；95%CI，3.0~166.0；P

=0.002）。而在分析时，ctDNA阴性组98%的患者仍存活。另外一项406研究旨在通过检测配对肿瘤DNA和WBC，监测新的体细胞变异，进而提高ctDNA监测局晚期结肠癌（LACC）患者早期复发的敏感性。研究招募150例LACC患者，检测29个基因，包含常见的复发性突变区域和基因。从匹配的石蜡包埋组织（FFPE）和WBC样本中提取的DNA在NextSeq平台上以500X和1500X进行测序。变异等位基因频率(VAF)限制在5%。在所有150例患者均发现至少2个可追踪的癌症体细胞突变（cancersomaticmutation，CSM）。发生已知致病突变134例，占89.3%。CSM与致病突变的平均数量分别为14个和2个。配对样本分析中确定17个基因的体细胞变异，之前未从肿瘤样本中检测到。前10位基因将用于肿瘤样本和WBC合并监测。研究者认为在肿