第19章 肿瘤免疫学

第19章肿瘤免疫学

TumorImmunology

中南大学湘雅医学院免疫教研室

田伟Evidencefortumorimmunity

Spontaneousregressionofsometumors.

Infiltrationsoflymphocytesintumors.

Lymphocyteproliferationindraininglymphnodes.

Elevatedcancerrisksubsequenttoimmunosuppression.肿瘤免疫学研究内容肿瘤及其相关分子的免疫原性机体对肿瘤的免疫应答机体免疫功能与肿瘤发生，发展的相互关系肿瘤的免疫学诊断和免疫防治Etiology:Interplayofgeneticpredisposition,pathogen(virus)exposures,andenvironmentalfactors.MultiplestepsFailureinimmuno-surveillance.“免疫监视”学说

ImmuneSurveillance免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制清除肿瘤细胞。免疫监视功能低下则易发生肿瘤。新生动物切除胸腺，可提高动物对病毒诱导肿瘤的易感性。

第1节机体对肿瘤细胞的免疫识别一、固有免疫细胞对肿瘤细胞的识别NKMacrophageNeutrophilgdTNKTADCC=antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicityNKcell二、适应性免疫细胞对肿瘤细胞的识别

（一）肿瘤抗原(TumorAntigen)

细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。

正常基因调控异常或病毒基因整合均可诱导细胞癌变，表达正常细胞缺如或含量极低的某些蛋白质。肿瘤抗原分类肿瘤相关抗原(TumorAssociatedAntigen,TAA)无严格的肿瘤特异性，但在肿瘤细胞异位表达或出现量的改变，如胚胎性抗原。肿瘤特异性抗原(TumorSpecificAntigen,TSA)仅表达于肿瘤组织而不存在于正常组织的抗原。

实验动物肿瘤抗原理化因素诱生的肿瘤抗原化学致癌物同品系小鼠同一个小鼠化学致癌剂诱发的瘤细胞抗原理化因素诱生的肿瘤抗原特点整合到肿瘤细胞双层脂膜中的糖蛋白，有较强的免疫原性，易被宿主免疫系统识别和排斥。具有个体特异性；甚至同一理化因素在同一动物不同部位诱发的肿瘤，其抗原性亦不同。应用单一抗血清不能检出某一理化因素所诱发的所有肿瘤，难以研制出对某一化学致癌物诱发的不同组织类型肿瘤均有效的单一抗癌疫苗。

实验动物肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原病毒豚鼠大鼠小鼠不同种属动物交叉反应共同抗原病毒诱发肿瘤细胞抗原病毒诱生的肿瘤抗原特点病毒诱生肿瘤的抗原：前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，继而产生病毒基因编码的蛋白。以病毒肽：MHCI类分子复合物的形式表达在肿瘤细胞表面，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。同一种病毒诱发的肿瘤，不管其组织来源或动物种系如何，均表达相同的TSA,即无种属及组织特异性。具有病毒特异性。其诱导宿主的免疫应答一般仅针对肿瘤细胞，而对宿主其它细胞无作用。病毒诱生的肿瘤抗原人类主要肿瘤抗原突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质点突变：ras原癌基因,p53抑癌基因突变是恶性肿瘤最常见的基因突变。染色体易位导致融合蛋白的形成：在大部分白血病细胞中，9号染色体c-abl原癌基因发生易位，并与22号染色体的bcr基因形成融合基因，编码bcr-abl融合蛋白。表达于肿瘤细胞表面的癌基因突变蛋白可激发机体产生有效的抗瘤免疫应答。CellGrowthControlofcellgrowthGrowth-promotingProto-oncogenesGrowth-restrictingTumor-suppressorgenesMolecularBasisofCancerUncontrolledcellgrowthConversionofproto-oncogenestooncogenes:

pointmutationofc-rasinkidneyandbladdercancerschromosometranslocationofc-mycinBurkitt’slymphomaAlteredtumor-suppressorgenes:P53mutationinprostatecancer:failureincellcyclearrestorapoptosisofprostatetumorsp53BCR/ABL人类主要肿瘤抗原转化病毒癌基因编码的蛋白质主要包括：EB病毒，人乳头状瘤病毒（HPV),单纯疱疹病毒，乙肝病毒。在相关肿瘤细胞的胞核，胞浆内和胞膜表面均可检出由病毒基因编码的肿瘤标志物，或病毒癌基因所编码、可调控宿主基因组转录的新蛋白质。此类抗原具有病毒特异性，诱导MHC-I类分子限制性的特异性CTL应答。人类主要肿瘤抗原分化抗原的异常表达恶性肿瘤在形态，代谢及功能方面都类似于未分化的胚胎细胞，这种返祖现象的演变过程称为去分化（Dedifferentiation)。来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原。不刺激机体产生免疫应答，可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志。AFPisacirculatingglycoproteinnormallysynthesizedandsecretedbytheyolksacandliveroffetus.Abnormallyhigherriseinthisproteinisusedformonitoringhepatomasandtesticularcancers.AFPlevelmayalsoberaisedinsomenonmalignantconditions,suchascirrhosis,hepatitisandotherformsofliverdamage.alpha-fetoprotein(AFP)Alphafetoprotein:concentrationsNormalconcentration:<20ng/mlAbnormalconcentrations100-350possiblehepaticcancer350-500probablehepaticcancer500-100likelyhepaticcancer>1000hepaticcancerAsingletumorcontainsaheterogeneouspopulationofcancercells.SomecancercellsexpressantigensandaresusceptibletospecificCTLs.However,othercancercellsareantigen-lossvariants(ALVs)thatescapetheseCTLsbecausetheyexpresslittleornoantigen.二、适应性免疫细胞对肿瘤细胞的识别

（二）T细胞和B细胞对肿瘤抗原的识别

1.T细胞识别

肿瘤细胞表面抗原：由MHC-I递呈，被CD8+T细胞识别；

脱落或可溶性抗原：被APC摄取、加工，由MHC-II递呈，被CD4+T细胞识别；

2.B细胞识别

BCR直接识别肿瘤细胞表面的抗原肽。第2节机体抗肿瘤的免疫效应一、抗肿瘤的固有免疫效应NK细胞NK细胞的活化无MHC限制性；机体抗肿瘤的第1道防线。NK活化受多种KIR,KAR信号的调控。NK细胞具有较广的抗瘤谱，可杀伤同系，同种或异种瘤细胞。作用模式直接杀瘤：释放穿孔素、颗粒酶；表达FasL诱导凋亡。释放NK细胞毒因子及TNF。ADCC作用。产生CKs增加或扩大抗瘤作用。TumorcellactivatedMφ细胞在激活的状态下发挥抗肿瘤效应。杀瘤机制

直接杀瘤（通过非特异性胞膜受体与瘤细胞结合) ADCC作用 分泌细胞毒因子（TNFα、NO）间接杀瘤作为APC活化T细胞，参与肿瘤抗原的提呈，激发初次，再次抗瘤免疫应答。第2节机体抗肿瘤的免疫效应二、抗肿瘤的特异性免疫效应（一）T细胞介导的抗肿瘤作用细胞免疫在抗肿瘤免疫效应中发挥重要作用。T细胞

CD4+T细胞

脱落或可溶性肿瘤抗原被APC摄取、加工后，由MHC-II递呈给CD4+T细胞。

释放多种细胞因子。 激活Mφ、NK增强CD8+CTL活性辅助B细胞活化T细胞

CD8+T细胞

在机体抗肿瘤效应中起关键作用。肿瘤细胞表面抗原经由MHC-I递呈，被CD8+T细胞识别。CD8+T细胞继而增殖、分化。通过FasL/Fas途径、分泌颗粒酶等方式杀伤肿瘤细胞。CD8+cytotoxicTlymphocytes(CTLs)recognizeantigenicpeptidesassociatedwithMHCclassImolecules.Whenpathogen-ortumour-specificeffectorCTLsdetectantigenbeingpresentedbyacell,theydestroythecelltoavertthespreadofinfectionorcancer.CrossPresentationofTumorAntigensHowcouldnaiveCTLsbeactivatedbyprofessionalantigen-presentingcells(APCs),usuallydendriticcells(DCs),whenanintracellularpathogendoesnotinfectAPCsatumourisnotAPC-derived(whichisthecaseformosttumours)CTLscanonlybeactivatedifAPCspresentextracellularantigenontheirMHCclassImolecules.Thisprocessistermedcross-presentation.BothhighlevelsofMHCclassIexpressionandabsentMHCclassIexpressionareassociatedwithsimilardisease-specificsurvivaltimes,possiblyduetonaturalkillercell-mediatedclearanceofMHCclassI-negativetumorcells.TumorswithlowlevelexpressionofMHCclassIwerefoundtoconferasignificantlypoorerprognosis,thesepoorprognosistumors,mayavoi