第十章 新药临床研究

第十章新药临床研究

1.传统药的概念：

是指在传统医学理论指导下，用于预防和治疗疾病的物质。其主要来源为天然药物及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物发酵制品。如：中药、藏药、日本汉方药等。2.现代药的概念：

是指通过化学合成，生物发酵、分离提取以及生物或基因工程等现代科学技术手段获得的药品。如化药、生化药、基因药等。一、新药的基本概念3.药品的概念：

用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。《中华人民共和国药品管理法》4.新药的概念：

新药是指未曾在中国境内上市销售的药品；已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的，亦按新药管理。《药品注册管理办法》（1）需要多学科协同配合（2）创新药开发的费用、时间、风险日益增大（3）创新药带来的巨额利润（4）新药研究开发竞争激烈（5）药品注册管理的重要性日益明显（6）药物研究开发与科研道德相互影响、相互促进

二、新药的研究特点、流程及趋势1.新药研究的特点临床前研究(GLP)

临床研究(GCP)

申报注册药理学研究药剂学研究先导化合物筛选药化研究2.新药研究的基本过程R&D之路，谁能走到最后？想法临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性II期III期第二节新药研究的基本过程一、新药临床研究流程二、GCP各期临床试验共同的基本要求三、新药临床Ⅰ-Ⅳ期介绍临床研究阶段8新药临床研究流程图````````````````````````````````````````````````````````````````II期临床I期临床III期临床治疗使用临床前审评新药申请提出新药批准IV期临床不良反应、药品检验、抽样检查新药的申请审查上市后监督一、.新药临床研究流程临床前研究阶段GCP各期临床试验共同的基本要求1.GCP定义：

GCP（GoodClinicPractice)是国际公认进行药品临床研究人体的标准化规范。以人体为对象的临床试验均应以此标准进行设计、实施、进行以及总结报告。药物临床试验质量管理规范（GCP）

一、GCP形成的背景1.二战细菌毒气实验2.1947年《纽伦堡法典》3.1964年《赫尔辛基宣言》4.1983年WHO制定GCP指南二、GCP在中国的形成与发展

美国医学研究史声名狼藉的案例--Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”Alabama

Tuskegee退伍军人医院GCP形成的历史背景德国高海拔试验室Dachau集中营，建于1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。GCP形成的历史背景观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能活多长时间。

德国饮用海水试验GCP形成的历史背景

德国降温试验观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法－有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死80－90人。德国双胞胎研究"Youarewithoutrights,dishonorableanddefenseless.You'reapileofshitandthatishowyou'regoingtobetreated."Dr.JosefMengeleGCP形成的历史背景GCP形成的历史背景

日本侵略者对中国人民的残害纽伦堡军事法庭审判案

GCP形成的历史背景被告和辩护律师(1946年12月9日-1947年8月20日)国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定《纽伦堡公约》；《纽伦堡公约》是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约；《纽伦堡公约》的最重要的原则就是：“人体受试者的自愿同意是绝对必须的。”GCP形成的历史背景《纽伦堡公约》绝对需要受试者的自愿同意；研究必须是为了社会利益；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；风险不能够超过要解决问题的重要性；要有适当的设备和合格的研究者；受试者可以在任何时候随意退出研究；在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。《纽伦堡公约》关于人体试验的规定1962年，FDA提出受试者口头知情同意；

1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》；1967年，FDA要求受试者书面知情同意书GCP形成的历史背景

美国医学研究史（1960s-70s）3个声名狼藉的案例—1、Willowbrook州立学校事件：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。2、犹太慢性病医院事件：终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。GCP形成的历史背景

美国医学研究史3个声名狼藉的案例--3、Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”Alabama

Tuskegee退伍军人医院GCP形成的历史背景20世纪70年代，FDA对42项临床试验的审查——问题：原始记录不完善、不准确；缺落，丢失；试验未取得受试者同意；受试药走向不明等。试验结论的可信度？受试者的权益保障？GCP形成的历史背景80年代，GCP成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。1982年国际医学科学组织委员会颁布《人体生物医学研究国际道德指南》——伦理学基础；

1986-1988年欧共体1989年日本1986年英国1987年法国1987年韩国1989年加拿大1989年北欧1991年澳大利亚1991-1995年WHO制定并颁布GCP1997年国际药品注册协调会议（ICH）Step5：GuidelineforGoodClinicalPracticeGCP形成的历史背景1992-1998年中国GCP的准备、起草；1998年卫生部《药品临床试验管理规范》（试行）；1999年国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》正式颁布实施。2001年《中华人民共和国药品管理法》（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施GCP。2002年《中华人民共和国药品管理法实施条例》。2003年SFDA修订并颁布《药物临床试验质量管量规范》

GCP在中国

国家食品药品监督管理局令第3号

《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。局长：郑筱萸

二○○三年八月六日GCP在中国落实伦理科学原则，保证试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全；提高临床研究的水平，促进国际合作与我国创新药品走向国际市场。GCP在中国

GCP的核心内容一、GCP总则（1-4）目的：

保证试验过程规范，结果科学可靠， 保护受试者的权益并保障其安全。依据： 《中华人民共和国药品管理法》 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 国际公认原则定义：

临床试验全过程的标准规定（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告）。范围：

药物各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。基本要求： 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。二、临床试验前的准备与必要条件（5-7）立题准备：立题科学，目的明确，方法科学，符合伦理。试验用药：符合GMP要求。研究资料：临床前研究资料齐全：药学、药理、毒理；已经完成的临床研究。试验单位：具备保障试验安全、有效进行的人员、技术和设备要求；与申办者就临床试验达成书面协议。研究者：具备承担临床试验的技术专长、资格和能力，受过GCP培训。三、受试者的权益保障（8-15）主要措施：伦理委员会（公众保证）知情同意书（研究者与受试者的相互承诺）伦理委员会伦理委员会的组成和工作不应受参与试验者的影响向国家食品药品监督管理局备案独立伦理委员会的组成：有从事医药相关专业人员、有非医药专业人员、有法律专家有来自其它单位的人员，有不同性别的委员伦理委员会的责任：受试者权益保护知情同意书（informedconsent)受试者被告知内容：自愿参加，有权退出，不受岐视；个人信息资料受到保密；了解试验目的，试验期限及试验内容；了解试验可能的受益与风险；若有相关损害，可获治疗和补偿。知情同意书四、临床试验方案（16-18）主要内容:

临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验目的与背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓 名，资格和地址。

试验设计的类型： 对照或开放，平行或交叉，双盲或单盲，单中心或多中心，随机化方法和步骤。临床试验方案主要内容:受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；选择受试者的步骤，受试者分配的方法；受试者例数的估算（根据目的及统计学原理）；用药方案：试验用药及对照药剂型。给药途径、剂量、给药次数、疗程、合并用药的规定；检测指标：临床指标及实验室指标，测定次数及时间安排；药代动力学分析；临床试验方案主要内容:试验用药及对照药的管理：登记、使用记录、递送、分发及储存制度；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；受试验者的编码、随机数定表及病例报告表的保存。临床试验方案主要内容:不良事件（adverseevent，AE）的记录；严重不良事件的报告方法，处理的措施，随访的方式和时间，AE的转归；受试者密码、随机数字表及病例报告表的的建立和保存，紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，数据集定义和选择；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价。五、研究者的职责（19-31）研究者的条件：合法行医者；具备从事该项研究的专业知识；具有从事临床试验的丰富经验或有丰富经验研究者的指导；熟悉所研究药物的临床试验有关资料与文献；具有所需人员及试验条件；熟悉GCP，遵守法规和道德规范。六、申办者的职责（32-44）申办者（Sponsor） 是新药临床试验的发起和组织单位。职责：选择适当的临床试验单位及研究者；提供研究者手册，内容包括受试药的药学、药理毒理和临床研究资料；在获SFDA批准并经伦理委员会批准后按方案组织临床试验。七、监查员的职责（45-47）临床试验监查的目的：保障受试者权益；保证试验数据与记录的准确完整；保证试验遵循已批准方案和有关法规。监查员（Monitor）

是申办者和研究者间的主要联系人。条件：应有医药专业学历和必要训练；掌握受试药的临床前和临床相关信息，熟悉GCP和相关法规；熟悉所参与的临床试验方案。八、记录与报告（48-52）病历： 临床试验原始文件，正确完整记录试验过程中的临床发现，应完整保存。病例报告表（casereportform，CRF）数据来自原始资料。必需进行修正时，不得消除原记录，应以附加说明方式予以更正，并作必要说明。实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘在

CRF中。检测项目均应注明计量单位。CRF不应出现受试者姓名，可按受试者代码确认其身份并记录。记录与报告临床总结报告：随机入组实际病例数，中途剔除病例及理由说明；组间基础情况的可比性分析；有效性评价，进行统计分析和临床意义分析；安全性评价，应有临床不良事件和实验室指标的合理统计分析；中心试验时，各中心间存在差异情况应予分析；综合分析与结论：受试药疗效与安全性，风险与受益的关系。记录与报告临床研究资料保存：保存资料:见附件2保存时限:5年(研究者/申办者)九、数据管理与统计分析（53-55）数据管理：数据迅速、完整、无误纳入报告；数据管理步骤记录备查；受试者随机分组编码作为盲底，由申办者和研究者分别保存；规定揭盲条件和程序，配“揭盲应急信件”；采用规范统计学方法，生物学统计人员参与；统计报告须与临床试验总结报告相符。十、试验用药品的管理（56-60）试验用药不得用于市场销售；使用记录包括数量、递送、接受、分配、应用；试验后剩余药品的回收与销毁；由研究者负责使用。按试验方案要求，仅用于受试者；受试药品标明临床试验专用；双盲临床试验中，受试药与对照药应符合双盲设计的技术要求；Monitor负责对受试药供给、使用、储藏及剩余药品的处理进行检查。十一、质量保证（61-64）申办者及研究者履行各自职责，严格遵守试验方案；建立并采用SOP，以保证临床试验的QA和QA的实施；研究者核实观察结果，实施质量控制，保证数据可靠；SFDA，Sponsor委托稽查人员进行系统检查；试验有关资料均应接受SFDA视察；SFDA对研究者与申办者各自任务执行状况进行视察。十二、多中心临床试验（65-67）

实施要点：试验方案由各中心主要研究者共同讨论制定；开始时及中期组织研究者会议，统一步调并进行中期协调；各中心样本大小及中心间的分配应符合统计分析要求；按相同试验方案培训各中心研究人员；各中心试验同期进行，全面实施随机化方法；按相同方法管理受试药品。多中心临床试验（65-67）建立各临床指标标准化评价方法，按相同标准进行化验指标的质量控制；数据资料集中管理分析；采取有效措施，保证各中心研究者遵循试验方案；建立多中心试验管理系统，负责试验总体安排和研究进程的管理。51

GCP各期临床试验共同的基本要求

志愿书签署

合格的研究人员道德委员会的批准

药物质量检验证明

不良反应报告

准确的总结

可靠的统计分析

研究草案开发计划上市销售申请试验监督Ⅰ-

Ⅲ期试验记录准确研究报告书统计学设计按计划草案执行临床问题有效解决资料收集与核实质量保证1.I期临床试验

内容：I期临床试验(phaseIclinicaltria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。目的：是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

例数：

20-30例新药临床Ⅰ-Ⅳ期介绍I期临床试验是新药人体试验的起始阶段

(1)I期临床试验研究计划的制定

新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。

(2)受试者签署知情同意书

I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。(3)耐受性试验

耐受性试验(tolerancetest)一般在健康志愿者中进行。

1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。

2)确定最小初试剂量：初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1／10开始。

3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大