第1章 药物化学 绪论

药物化学

MedicinalChemistry主编仉文升李文良高等教育出版社教学内容第一章绪论第二章化学结构与药理活性第三章化学结构与药物代谢（双语）第四章新药研究概论第五章镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药第七章阿片样镇痛药（双语）第十章肾上腺素能药物第十二章心血管药物（双语）第十三章非甾体抗炎药（双语）第十四章抗过敏药和抗溃疡药第十六章性激素和肾上腺皮质激素第十七章维生素第十八章抗生素第十九章抗菌药和抗真菌药（双语）第二十章抗病毒药和抗艾滋病药（双语）第二十一章抗肿瘤药（双语）第一章绪论(Introduction)一、药物化学的研究内容和任务二、药物化学与其它学科的关系三、药物化学的发展概况四、我国药物化学发展

DefinitionofMedicinalChemistry

Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.——IUPAC药物化学(MedicinalChemistry)药物化学是建立在化学学科、医学和生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。药物化学研究的对象是化学药物。化学药物(ChemicalDrugs)化学药物是指对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。这些化学药物并具有一定的化学结构。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。制药化学

（PharmaceuticalChemistry）关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用。早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。青霉素的发现德国生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化

英国病理学家弗洛里负责对动物观察试验

英国细菌学家弗莱明发现青霉素1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖药物化学

（Medicinalchemistry）研究化合物的化学结构和（或）性质同机体相互作用的关系，即构效关系（Structure－ActivityRelationships，SAR

）并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理（MechanismofAction）和作用方式（ModeofAction）。回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。构效关系

（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、β－醇羟基。药物化学的研究内容

（Thescopesofmedicinalchemistry）研究药物的构效关系（SAR）。研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性。阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。通过药物分子设计(Moleculardrugdesign)或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定或结构修饰，获得新化学实体(Newchemicalentities)，创制可用于临床的药物、发展新药。药物化学的任务

(Thepurposeofmedicinalchemistry)1.不断探索研究和开发新药发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（LeadCompounds），对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。2.实现药物的产业化研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。3.为合理用药服务研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。先导化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.先导化合物的发现

（DiscoveryofLeadCompounds）RandomScreeningNonrandomScreeningDrugMetabolismStudiesClinicalObservationsRationalApproachestoLeadDiscovery二、药物化学与其它学科的关系

（Therelationshipbetweenmedicinalchemistry

andotherscience）始于19世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、药理学和药剂学等。百多年来，随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述内容逐渐从药物学中独立出来，由粗旷的整合型知识分解成彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中。药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。药物化学涉及的主要学科化学学科Chemicalscience生命科学Lifescience计算机信息技术Computerinformationtechnology化学学科（ChemicalScience）有机化学：研究药物的合成原理和方法；其结构理论和反应机理，通过借鉴或直接应用，对讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分析构效关系，往往可以得到满意的解释。分析化学和物理化学：研究药物的理化性质、结构的鉴定、质量的控制，为药物的质量研究提供保证。同时也为新药的设计提供参考依据。如近年提出的“Ruleof５“理论。量子化学：计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，物理化学和物理有机化学涉及的能量过程和分子的结构参数，成为药物分子的化学结构的重要表达方式。TheRuleof5forPredicting

thepoorabsorptionorpermeation

ofbioactivecompoundsTheMWisover500;ThelgPisover5;Therearemorethan10rotarybonds;Therearemorethan5H-bonddonors;Therearemorethan10H-bondacceptors.生命科学（LifeScience）药理学、毒理学和药物代谢动力学为评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供动物模型、试验方法和数据，得出的量效关系和时—效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理。分子药理学和生物化学从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。通过药物与机体内物质（酶、蛋白、核酸、膜等）的化学或物理化学的反应，揭示药物产生的效应（活性或毒性）的微观过程，以把握受体部位的理化环境和拓扑结构，以及与药物的相互作用本质。生理学和病理学提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据。计算机信息技术

（Computerinformationtechnology）计算机辅助药物研究（Computer-aiddrugdesign,CADD）是最近发展的新技术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。定量构效关系（Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。和X—线结晶学、计算机图形学相结合反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。三、药物化学的发展概况

(TheBriefDevelopmentofMedicinalChemistry)

药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为3个阶段：（一）发现阶段（Discovery）（二）发展阶段(Development）（三）设计阶段（Design）（一）发现阶段（Discovery）始自19世纪末至20世纪30年代。当时从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。“神农尝百草，日三毒”，反映了我国史前对植物药的应用。西方也是首先使用天然产物作为药物。吗啡的发现从阿片中提取吗啡是发现天然药物的另一成就。虽然吗啡有严重的成瘾性和引起便秘等副作用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要的镇痛药。强心苷从毛花洋地黄叶中分离的强心苷有强心作用，也是19世纪药物发展的重要成就。洋地黄毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的强心药物。可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。阿托品从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托品，临床上仍在广泛使用。其它植物药从金鸡纳树皮中分离的抗疟药奎宁，从南美马钱子科和防己科植物提取的肌肉松弛药筒箭毒碱等在药物的发展史、新药的创制和药物化学和药理学的发展上也都有重要的作用。合成化合物的应用化学工业的发展，某些天然的和合成的有机染料和中间体，经药理学试验证明有效，此时也开始了在临床用于致病菌的感染治疗。乙醚和氯仿用作全麻药，阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛，水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药，亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用，锥虫砷胺治疗梅毒病等，都是当时合成药物的重要代表。理论上的发展（1）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）由于生物化学、生理学、药理学的进展，逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团（Pharmacophore）的概念，指导简化改造天然产物的化学结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。普鲁卡因的发现理论上的发展（2）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）1900年，Ehrlich根据抗体对抗原性物质具有高度特异性提出了受体这一概念，他在研究化疗药物作用于锥虫的作用部位时提出了“锁与钥”的配体受体作用模型假说，认为药物必须与原生质中的某些物质的特定基团结合“固定”才能发挥作用。这一理论被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（MolecularPharmacology）的始点。理论上的发展（3）

（Thetheoretic

developmentofDiscovery）Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism〕解释有机化学和药物化学中的构-性和构－效关系。（二）发展阶段(Development）大致是在20世纪30年代到60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。发展阶段涌现的合成药物由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究。甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。磺胺药物的研制1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现红色染料百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的细菌感染，并证明百浪多息体外实验对细菌无抑制作用，是由于肝脏酶的还原作用生成磺胺而奏效，从而开辟了化学治疗的新纪元。磺胺的化学结构类似于对氨基苯甲酸，是二氢叶酸合成酶抑制剂，阻止了细菌的生长。由百浪多息开始，研制出多种强效的磺胺药物。磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。百浪多息(Prontosil)水溶性利尿药降血糖抗疟药抗炎药抗通风药格列齐特格列吡嗪甲苯磺丁脲氯磺丙脲磺胺异丙噻唑磺胺丁脲乙酰唑胺氢氯噻嗪氯噻嗪抗生素类药物研制的历史青霉素G1929半合成青霉素头孢菌素C1945第一代头孢菌素(1962)第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素链霉素（1944）氯霉素（1947）红霉素（1952）万古霉素（1956）金霉素（1948）土霉素（1950）四环素（1952）半合成四环素类半合成红霉素类利福霉素（1958）卡那霉素（1957）庆大霉素（1963）利福平氨基糖苷类

β—内酰胺类氯霉素全合成（1949）激素类药物的研制皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作用。通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制出可的松、氢化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。合成雄激素1.为增加睾酮的作用持续时间，将17β－羟基酯化，得到睾酮的长效衍生物。2.在17α－位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。合成甾类雌激素1.雌二醇的酯雌二醇的3和17β－都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。2.解决雌二醇口服问题的成功方法是在17α－位引入乙炔基来稳定17β－羟基。糖皮质激素的发展抗结核药的研制一向认为是不治之症的肺结核病，由于研制出雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠，以及后来的利福平、利福喷丁等药物的问世，结核病能够完全治愈而不再威胁人类生命，从而曾全球性地控制了结核病。但是，近年来由于环境和营养问题，以及药物的滥用而造成的耐药性，导致结核病在世界范围的卷土重来，研制新型抗结核病药物已成为迫切的任务。烷化剂的研制在寻找抗肿瘤药的过程中，人们忆起自第二次世界大战中使用的化学战剂芥子气所引起的细胞毒作用，有可能成为杀灭肿瘤组织的手段，从而创制出例如氮芥类烷化剂。这类药物可对肿瘤细胞的DNA发生烷基化反应，导致遗传信息的破坏，达到治疗目的。环磷酰胺、美发仑、塞替哌、环己亚硝脲等是有代表性的烷化剂药物。抗肿瘤药抗代谢物的研制在研究核苷和核苷酸的生物合成，了解酶在合成核苷酸的作用，确定了抗代谢物原理基础上合成了另一类抗肿瘤药，例如氟尿嘧啶是RNA的碱基尿嘧啶的5位氢被氟原子置换，氟原子作为“蒙骗基团”被肿瘤细胞误认为正常成分而使用，导致癌细胞死亡。理论上的发展分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。（三）设计阶段（Design）始于20世纪60年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸(Teratogenic)、致突变(Mutagenic)和致癌(Carcinogenic)性试验，从而增加了研制周期和经费。反应停致海豹样婴儿药物设计及其发展将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即药物设计。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法。定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系）。用计算机辅助研究药物在体内的过程(计算机辅助药物设计)，从整体水平为研究设计新