第十三章 心血管药物

第七章心血管药物

（Cardiovasculardrugs）心血管药物的功能心血管药物的临床分类心血管药物第一节强心药（CardiotonicAgents）强心苷类β-受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）钙敏化药心肌功能受损→心脏血液排出量减少→慢性心力衰竭分类（正性肌力药）：第二节抗心绞痛药产生原因缺血和缺氧结构类型

抗心绞痛药结构类型（亚）硝酸酯类钙拮抗剂β受体阻滞剂一、（亚）硝酸酯类（NO供体药物）高温或撞击时有一定的爆炸危险性作用机理及特点作用机理起效快，持续时间短；（亚）硝酸酯类药物能与平滑肌细胞和血管内皮细胞上的硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的-SH还原成-NO和-SNO，前者是一种扩血管物质，能扩张血管，减少回心血量，缩小心容积，减少心脏工作量，从而减少心脏氧消耗量；硝酸酯类药物易产生耐受性。

1，4-二巯基-2，3-丁二醇1.二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）2.芳烷基胺类3.苯并硫氮卓类4.二苯哌嗪类5.其他二、钙拮抗剂（Calciumantagonists）1.二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）构效关系1，4-二氢吡啶环为必需母核；2，6-位常为低级烷烃取代，3，5-位必须是酯基；C4为一手性碳原子，有立体选择性。苯环上邻间位取代基的存在是重要的，它可以因位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直的构象（钙拮抗作用必需）。2.芳烷基胺类结构特点

体内代谢3.苯并硫氮类4.二苯哌嗪类5.其他硝苯地平的合成三、β-受体阻断剂（β-Antagonists）肾上腺素能受体:

α-受体、β-受体

α-受体：α1、α2受体

β-受体：β1、β2和β3受体，β1受体主要分布在心脏，β2-受体主要分布在支气管和血管平滑肌，β3-受体主要分布在脂肪组织。

β-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。

β-受体拮抗剂:可竞争性的与β-肾上腺素能受体结合，从而阻断肾上腺素能神经递质或β-激动剂的效应（对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等）可使心率减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广的心血管疾病治疗药。1.β-受体阻断剂的发现β-受体拮抗剂区分为三种类型：①非选择性β-受体拮抗剂：对β1、β2-受体无选择性，在同一剂量时，对β1和β2-受体产生类似幅度的拮抗作用，故又称β-受体拮抗剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。②β1-受体拮抗剂：对心脏的β1-受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。③混合型α/β-受体拮抗剂：对α、β-受体的拮抗作用选择性不强，但对β-受体的拮抗作用强于对α-受体的拮抗作用，临床主要用于高血压的治疗。名称RR’

普萘洛尔

噻吗洛尔

纳多洛尔

美托洛尔

阿替洛尔

比索洛尔

醋丁洛尔

艾司洛尔

倍他洛尔

无拟交感活性和选择性

无拟交感活性和选择性

无拟交感活性和选择性

无拟交感活性，具选择性

无拟交感活性，具选择性

无拟交感活性，具选择性

具拟交感活性和选择性

具拟交感活性和选择性

无拟交感活性，具选择性

利用软药设计的原理选择性的β1-受体阻断剂兼有α、β–受体阻断作用的药物β-阻断作用为主α受体阻断为主作用弱长效作用的药物吲哚洛尔

波吲洛尔

利用生物电子等排原理

阿罗洛尔（Arotinolol）

混合型α/β-受体拮抗剂，对α/β-受体拮抗作用比约为1∶8。可在降低血压的同时抑制α-受体的兴奋，降低交感神经的张力。临床用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治疗。2.构效关系1).基本结构要求:与β-受体激动剂Isoprenalin相似，因二者作用于同一受体。2).芳环部分:苯、萘、芳杂环和稠环等。芳环的种类和环上取代基的位置对β-受体拮抗作用的选择性存在一定关系。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，对β1β2-受体的选择性较低，为非选择性β-受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对β1-受体具有较好的选择性。芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经肾代谢排泄。在临床应用时，可根据患者的耐受性，选择适当的药物。药物油水分配系数主要消除途径Propranolol20.4肝Metoprolol0.98肝Pindolol0.82肝

+肾Atemolol0.008肾Nadolol0.006肾部分β-受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径3).β-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与β-激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致。在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的β碳原子为R-构型，具较强的β-受体阻断作用，其对映体S-构型的活性则大为下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺类中，其S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当，所以，具S-构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋S-构型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体R-构型的100倍以上。4).侧链氨基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β-激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。3.普萘洛尔的合成第三节抗心律失常药一、离子通道阻断剂1.钠离子通道阻断剂1).IA类钠离子通道阻断剂体内代谢2).IB类钠离子通道阻断剂3).IC类钠离子通道阻断剂氟卡尼的合成2.钾离子通道阻断剂SnythesisofAmiodarone第四节抗高血压药高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位（一）影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂分类含巯基含羧基含磷酸基或膦酸酯基ACEI的作用机制：

1）抑制ACE，使血管紧张素Ⅱ生成减少；

2）减少醛固酮的合成；

3）减少缓激肽的降解。缺点：咳嗽、血管神经性水肿SynthesisofCaptopril2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂二苯四咪唑类非二苯四咪唑类非杂环类SynthesisofLosartan（二）作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂(三)、其他

1.影响肾上腺素能神经递质的药物去甲→囊泡结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C原子，C15、C20α-H，C17α-OCH3，C16、C18β-取代基和C3β-H不稳定性：

1）在光、热的影响下，C3-H易发生差向异构化成3-异利舍平；

2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；

3）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平→氧化成3，4，5，6-四去氢利舍平→黄色和褐色聚合物2.作用于毛细小动脉的药物

3.中枢α2受体激动剂肾上腺素能α1受体阻断剂第五节抗高脂蛋白血症药(降血脂药)定义：血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。胆固醇（230mg/