第三代羟乙基淀粉

羟乙基淀粉扩容剂研究进展

（国产第三代羟乙基淀粉-天晴宁）河北医大三院柳顺锁概述麻醉和手术创伤均可致失血、失液、体液重新分布及水、电解质代谢和酸碱平衡紊乱，进而发生低血压、组织缺氧、酸中毒及低血容量性休克等致命危险。保证病人安全的首要措施就是：早期恢复血容量，尽快恢复正常血液循环和组织灌注。现代液体治疗观念为纠正低血容量状态应首选晶体液及血浆代用品。临床常用扩容液主要包括晶体液和胶体液两大类。胶体扩容液又分为天然血浆制品和人工血浆代用品。天然胶体主要是白蛋白，而人工血浆代用品则包括右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉等。近年来，胶体扩容液在容量替代中的作用越来越受到人们的重视，各种胶体液也层出不穷，为扩容治疗提供了更多选择。

理想的胶体扩容液应具备以下条件：①具有良好容量替代作用，体内存留时间适当；②易于排泄或代谢，不持久蓄积；③安全性好，有效剂量内对血液和凝血系统无干扰，对重要脏器无损害，对内环境平衡无明显不良影响；④理化性能稳定，可长期保存；⑤无毒性、无抗原性，引起过敏反应的几率小；⑥可安全用于小儿。历史和概况

羟乙基淀粉（Hydroethystarch，HES）是由支链淀粉衍生的高分子复合物。在人体内，天然支链淀粉被α-淀粉酶迅速水解并经肾脏排泄。但支链淀粉的脱水基被羟乙基化后，则会显著减慢这个过程，从而大大延长其在血管内的存留时间。羟乙基淀粉的生化学特性主要是由葡萄糖分子的羟乙基取代程度（即取代级）、平均分子量（meanweight，MW）和葡萄糖C2位与C6位上羟乙基基团的数量比（C2/C6比率）决定。取代级决定其的半衰期；MW决定其扩容效力；而C2/C6比率决定代谢快慢。羟乙基淀粉的MW越大，取代级越高，C2/C6比率越高，其在血管内的驻留时间越长，扩容强度越大。但相应也易在人体内蓄积，对凝血系统和肾功能的影响也越显著。低分子量、低取代级及低C2/C6比率的羟乙基淀粉其扩容持续时间虽不及高分子质量者，但对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用却强于后者。最早用于临床试验的是高分子量、高取代级的羟乙基淀粉（450/0.7），为第一代羟乙基淀粉，其平均作用时间约为24小时，和5%白蛋白的容量扩张效应相当，但对凝血系统的影响和在体内的蓄积限制了它在临床的应用。如706代血浆（20/0.91）就存在上述局限性。近期国家食品药品监督局发布的《药物不良反应报告》中再次强调了706代血浆在临床应用中严格适应证，且需监测肾功能。目前临床广泛应用的第二代中分子量、低取代级HES200/0.5的有效性、安全性等都有了显著的改善和提高。2004年在我国进口上市的新一代羟乙基淀粉—万汶和2006年我国南京正大天晴药业生产上市的天晴宁（HES130/0.4）则是在HES200/0.5基础上的进一步改进，通过分子量及分子量分布的优化、取代级的降低和取代方式（C2/C6）的改变，具有更卓越的性能和更加广泛的应用范围。研究进展

中分子量羟乙基淀粉代表—HES200/0.5HES200/0.5的MW为200，000D，平均克分子取代级为0.5。它在进入体内被细胞内及血管内的淀粉酶逐渐水解，溶液中的高分子量颗粒不断降解以补充中分子量颗粒；中分子量颗粒则有效地发挥胶体渗透活性，维持血浆胶体渗透压；低分子量颗粒不断经肾脏排泄，可改善肾脏灌注。Boldt等和Dehne等临床研究均发现，HES200/0.5是一种较安全的胶体扩容液，对凝血功能和肾功能无显著影响。由于HES200/0.5结构与糖原相似，其变态反应发生率也明显低于右旋糖酐等胶体。多项研究表明，HES200/0.5能显著改善血流动力学。同时研究发现，中分子质量的HES200/0.5溶液，具有独特的防止和堵塞毛细血管漏效应，避免全身炎症反应甚至MODS的发生。Yeh等人的研究发现，HES200/0.5对心肺循环及其它伴有毛细血管通透性增加的临床疾病有较好的改善作用。Wisselink在兔脊髓缺血再灌注模型中、Chiang在大鼠肺缺血再灌注损伤试验中均报道了HES200/0.5突出的毛细血管漏封闭效应。最近Allison等的一项临床试验也证明了HES200/0.5这一作用，结果显示在观察24小时的时间内，HES200/0.5组患者的毛细血管通透性明显低于明胶组。但也有研究认为HES200/0.5并无明显突出的堵塞毛细血管漏的作用。第三代羟乙基淀粉—HES130/0.4HES130/0.4是2000年问世的新一代中分子羟乙基淀粉产品，是在HES200/0.5基础上的进一步优化，该产品不仅保持了与HES200/0.5同样的扩容效果，而且提高肾脏清除率，减少了血浆和组织蓄积以及对凝血功能的影响；此外它还突破了HES200/0.5的剂量限制，

并可用于危重患者和婴幼儿，因此被誉为目前唯一的理想的胶体液。HES130/0.4的出现是羟乙基淀粉发展史上的一大进步，这意味着在容量治疗领域中又多了一个更为理想的选择。HES130/0.4的MW为130,000D，与HES200/0.5相比其分子量的分布更加集中，减少了对血液流变学和凝血功能有不利影响的大分子的比例，同时也减少了分子量低于肾阈值而快速清除的小分子的比例。

它的取代级从0.5降低到0.4（约下降20%），取代方式（C2/C6）从5：1增加到9：1，保证了其能够经肾脏不断清除，即使多次给药也不会造成血浆蓄积。以上几方面的优化组合使HES130/0.4具有了其他胶体溶液所不能比拟的独特性质，使“理想胶体溶液”的目标成为可能。作为崭新一代的中分子粉羟乙基淀，HES130/0.4以其独特的理化特性为基础，显示出了稳定可靠的扩容效应和作用持续时间。与晶体液相比，用HES130/0.4进行扩容治疗能够显著改善大手术围术期组织的氧合情况；而与HES200/0.5相比，HES130/0.4可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。HES130/0.4可以提供长达6小时的稳定的扩容作用，平台效应长达4～6小时，其100％容量效力约4小时，大于70％的容量效力超过6小时，其扩容效果至少不亚于HES200/0.5。大量临床研究表明，较大剂量的HES130/0.4应用于扩容治疗是安全有效的。增加剂量对凝血功能也无明显影响，失血量与使用小剂量HES200/0.5比较没有显著差异，同时还减少了输血需求。与其他胶体液相比，HES130/0.4对凝血功能的影响最轻微，这是因为其独特的分子量分布和取代形式，使其输入体内后能在短期内保持分子量恰高于肾阈值的水平，可以从血中快速而完全的清除，从而避免在输入早期由于羟乙基淀粉的高分子量和高取代级而造成的凝血因子Ⅷ活性下降的情况。Ellger等对择期泌尿外科大手术的患者进行分组研究，结果显示：输注50ml/kgHES130/0.4与30ml/kgHES200/0.5和20ml/kg明胶相比，不改变凝血功能。Jungheinrich的研究结果显示，与HES200/0.5相比，在围手术期输注HES130/0.4后，敏感的凝血指标如Ⅷ因子和vW因子能更快的恢复基线水平（术后5小时）。Haisch的研究表明，腹部大手术时给予中剂量的HES130/0.4至术后第1日清晨，未发现凝血功能受损迹象。Woessner等研究了长期大量使用HES130/0.4进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响，结果显示：与晶体液相比，HES130/0.4即使在大量输注时，其相应的临床安全性参数未发生改变，凝血参数都在正常范围内，并由此得出结论，大量、长时间使用不会造成凝血功能损害。大量研究表明HES130/0.4对肾功能也无明显损害。HES130/0.4在扩容10天后与第1天的血浆水平相同，几乎无血浆蓄积（＜1％），因此无肾衰风险。Boldt等研究了羟乙基淀粉对接受心脏手术的老年患者肾功能的影响，结果表明HES130/0.4对肾功能无影响。2002年Jungheinrich等进行了一项前瞻性随机对照临床研究，将19例不同程度的稳定非无尿性肾功能衰竭患者纳入研究，结论认为，只要有尿产生，即使严重肾功能受损的患者，也可以