流行病课件：实验流行病学-1完整版

实验流行病学-1ExperimentalEpidemiology12内容提要：第一节概述

第二节临床试验

第三节现场试验和社区试验

第四节优缺点和注意的问题授课对象：14级公共管理、信息管理四年制学时：4学时33表1－1按设计分类的流行病学研究方法知识点回顾引言实验流行病学（experimentalepidemiology）是在20世纪发展起来的，早期的实验流行病学主要是用于动物在实验室模拟传染病的流行规律。在英国的流行病学和统计学家BradfordHill等大力推动下，实验性研究逐渐走出实验室，以人群为对象，以工厂、学校、医院或社区作为研究现场开展不同内容的研究活动。4551919年实验流行病学方法英国Topley

动物群感染模型英国的Wilson和Greenwood

德国的Neufeld

美国的Webster

引言6HistoryandSituationofClinicalEpidemiology20世纪30年代20世纪70年代20世纪80年代20世纪90年代DavidL.SackettAlvanR.FeinsteinRobertH.Fletcher美国耶鲁大学JohnR.Paul教授KerrL.WhiteScottHalstead建立INCLENINCLEN第二期培训项目美国耶鲁大学教授JohnRodmanPaul(1893-1971)ClinicalEpidemiology1938年首次提出临床流行病学的概念。7HistoryandSituationofClinicalEpidemiology

第一节概述简史实验流行病学的概念实验流行病学研究的基本特点实验流行病学的主要类型实验流行病学研的主要用途89918世纪经典的人群流行病学实验研究

JamesLindvitC与坏血病

GeorgeBaker铅与腹绞痛

GoldergervitB与糙皮病10101955年

Francis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验

1979年前后

中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）11

观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。

实验：对研究对象有所“介入”或“安排”；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。11（二）概念12实验流行病学（experimentalepidemiology）亦称流行病学实验（epidemiologicalexperiment）是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断处理因素的效果。实验流行病—定义1213DesignDrawingof

FieldInterventionStudytargetpopulationexperimentalgroupcontrolgroupOutcomeDirectionofinquiryfutureNowNooutcomeOutcomeNooutcomesampleRandomAllocationfollow-upobservationIntervention14与队列研究的比较：相同之处是：两者都要对研究对象进行跟踪随访以确定结局，都有要比较结局的两个组；不同之处在于：前者需要对研究对象随机分组并对实验组人群施加人为的措施以影响结局，而队列研究是根据人群的自然暴露状况进行的分组，且不施加任何人为的措施来干扰结局。属于前瞻性研究随机分组有均衡可比的对照组有人为施加的干预措施或研究因素15（三）基本特点16按研究场所划分临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区试验（

communitytrial）按所具备设计的基本特征划分真实验（trueexperiment）

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）（四）主要研究类型

临床试验研究的结构示意图临床试验（clinicaltrial）

研究对象（病人）实验组

(干预组）无效无效有效对照组

有效17现场试验（fieldtrial）

个体试验社区试验18

真实验（trueexperiment）

具备这四个基本特征的实验称为真实验前瞻性研究施加一种或多种干预措施对象必须是来自一个总体的随机抽样人群平行的实验组和对照组191.验证假设

通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。五.主要用途202.评价疾病防治效果

用于评价预防性措施，如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。

主要用途211.下列哪一点是流行病学实验研究不具备的（）A需随机化分组B必须有干预措施C实验组和对照组是自然形成的D是前瞻性研究，必须随访观察实验结果2.下列哪项实验不属于实验流行病学研究（）A观察性实验B社区试验C现场试验D临床试验CA思考题22第二节临床试验临床试验的概念和目的

临床试验（clinicaltrial）是按实验法的原理，将临床病人随机分为治疗组和对照组，给予治疗组某种药物干预措施，不给后者这个措施或给予安慰剂，经过一段时间同等的观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果的一种前瞻性研究。通常意义的临床试验是指随机对照临床试验（randomizedclinicaltrial，RCT）。23对新药进行研究；对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。24临床试验的目的临床试验的分期Ⅰ期临床正常成年自愿者，无对照开放试验。

10~30例，药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。

Ⅱ期临床病人，随机双盲法对照，100~300例，选定最佳临床应用方案。Ⅲ期临床病人，多中心（＞3），1000~3000例，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。Ⅳ期临床病人，无对照开放试验或队列研究。

广泛长期应用时考察药物的疗效和不良反应。25一、具有实验性研究的特性对照随机化盲法重复26临床试验的特点具有实验性研究的特性研究对象具有特殊性要考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效27二、临床试验的特点随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施施加给试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。28临床试验的设计和实施随机对照试验有以下几个特点：研究对象分组时必须采取随机原则必须设立对照，并做可比性检验试验的方向是前瞻性的最好使用盲法观察结果29制订试验计划：明确试验的目的明确试验对象的具体要求和来源明确规定研究因素确定观察指标确定随访观察时间及如何进行资料的收集资料的整理和分析30RCT的试验步骤必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。尽可能不用孕妇作为研究对象。尽量选择依从者作研究对象。

31二.确定研究人群决定样本量大小的因素：计数资料计量资料检验的显著水平α和检验效能1-β单侧检验或双侧检验32三.样本含量的确定α水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率试验组发生率为1-β水平相应的标准正态差样本量的计算公式

计数资料

公式适用于N≥30时估计的标准差两组连续变量均值之差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差计量资料α或β单侧检验时Zα或Zβ*双侧检验Zα0.0010.0020.0053.0902.8782.5763.2903.0902.8070.0102.3262.5780.0251.9602.3260.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8421.282表6-1标准正态差分布的分位数表*双侧检验时Zβ与单侧检验时相同

影响研究效应的主要因素：不能预知的结局疾病的自然史霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（Placeboeffect）潜在的未知因素的影响36四.设立严格的对照3737不能预知的结局（unpredictableoutcome）

影响因素：

1.一般特征：年龄、性别、种族等2.免疫状态

3.遗传因素4.精神心理状态对于一些自然史不清楚的疾病，其效应可能是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来。霍桑效应（Hawthorneeffect

）

指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。3838安慰剂效应（placeboeffects）

某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。潜在的未知因素的影响

人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

常用的对照方法：标准对照或称阳性对照安慰剂对照或称阴性对照交叉对照互相对照自身对照39四.设立严格的对照2、安慰剂对照（placebo

control）或阴性对照考虑到某些药物既有特异的药理作用，也有非特异的安慰剂作用。当研究对象使用安慰剂后，虽然没有真正的药理作用，但由于心理暗示作用有时会使机体产生一些积极的反应，可能有利于疾病症状的缓解，称为安慰剂效应（placeboeffect）。设置安慰剂对照的意义：不仅可以确定一项措施有无临床效果，更重要的是判断该项措施的效应是否超过安慰剂所能达到的效果。40

3．交叉设计对照（crossoverdesign）将研究对象随机分为研究组（A组）和对照组（B组）。试验原理如图所示：41

交叉设计的严格前提是进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同。这对许多临床试验来说是难以做到的。

（一）目的

是保证治疗组和对照组具有相似的临床特征和预后因素（包括已知的和未知的）即以平衡两组已知和未知的混杂因素，提高两组的可比性，从而减少偏倚，增加试验结果的可靠性。

（二）随机化方法

1.简单随机分组（simplerandomization

）：

2.区组随机化（blockrandomization）：

3.分层随机化（stratifiedrandomization）：42五.随机分组：43简单随机化例将一批受试者随机分为两组受试者编号123456789…随机数405728193…分配组别AABBABABA…

以上方法很容易推广到两组以上的情况分3组1-3A组4-6B组7-9C组0略去分4组1-2A组2-4B组5-6C组7-8D组9和0略------------------------------------------

44

优点:简单

缺点:不能保证分组后各组例数相等

但例数较多时(>200)两组例数相

差悬殊的机率很小。

克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新

制定随机化分配表。

切记:一旦试验开始,即不能变动。

45纳入研究对象>50岁年龄分层15~50岁<15岁病情分层轻中重轻中重轻中重试验组对照组随机分组分层随机法

46随机分组的特点分到哪一组完全由随机数字决定；分组隐匿是随机分组不可缺少的组成部分；每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组；随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子；样本越大，组间可比性越好；无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调整。单盲：研究对象不知分组情况。双盲：研究对象、观察者不知分组情况。三盲：研究对象、观察者、资料整理分析者不知分组情况。47六.盲法的应用48盲法试验使用条件:

1.某些疗法无法盲手术、理疗、习惯改变

2.病情严重不能盲随时调整

3.硬指标观察可不盲理化指标（最好盲）

4.软指标观察一定盲

自然史复杂:高血压(心理及药物均有作用)

明显自愈趋势:维生素C→感冒

无特殊治疗的慢性病:镇痛药、安眠药等盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√

收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。50七.资料的收集与分析：资料的收集：收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细纪录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，其方法有访问法、信访法或电话访问法。资料的整理：依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析。

资料整理时注意以下对象的资料：不合格（ineligibility）的研究对象：不符合纳入标准者、一次也没有接受干预措施或没有任何数据者，剔除不依从（noncompliance）的研究对象：研究对象在随机分组后，不遵守试验所规定的要求失访（losstofollow-up）的研究对象：尽量减少，要求失访率低于10%表6-2随机对照干预试验实际依从和分组A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗资料整理后分组①②③④1）意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）：比较①组+②组与③组+④组，它反映了原来试验意向干预的效果。如A干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。2）遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）：比较②组和③组，而不分析

①组和④组。它只对试验依从的人进行分析，能反映试验药物的生物效应，但由于提出不依从者，可能高估干预的效果。3）接受干预措施的分析：比较①组+④组与②组+③组。它是对接受了实际干预措施者进行分析。但因为比较的对象非随机分组