第五章医药及其中间体-课件-

第五章医药及其中间体ppt课件第五章医药及其中间体ppt课件1第五章药物及其中间体

考核要求：掌握药物分类、作用机理——受体学说。掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理——受体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。

第五章药物及其中间体考核要求：掌握药物分类、作用机理—2第五章药物及其中间体

参考书目1、《精细化工产品的合成及应用》.程侣伯主编，北京：北京化学工业出版社。2、《抗生素工艺学》.邬行彦、熊宗贵、胡章助主编，北京：化学工业出版社.第五章药物及其中间体参考书目3主要内容有第一节、概述第二节、抗生素类药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体主要内容有4第一节概述

一、药物的定义

药物是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工产品。通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药物称为兽药。而我们通常意义上的药物都是针对人类疾病而言的，医药是人类用以同疾病作斗争的过程中，不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质。第一节概述一、药物的定义5第一节概述二、药物的发展简史

在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有“神农尝百草”的传说。著于公元1到2世纪的《神农本草经》收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的《本草纲目》集历代药物之大成，收载2000多种植物、动物和矿物药，方剂万余种。现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名著。第一节概述二、药物的发展简史6第一节概述19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡(Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)，从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化学、生理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念。第一节概述19世纪开始，人们已经能逐渐应用化7第一节、概述并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构。发展了作用相似，结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造，1890年发现苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林(Antipyrine)等。19世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。

第一节、概述并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构8第一节概述

Earlich于1891年用一种称为亚甲蓝(MethyleneBlue)的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune,1926年)、阿的平(Atabrine,1932年)等合成抗疟药的发现。1907年发现锥虫红(Trypanred)具有杀锥虫的作用，1910年合成了胂凡纳明(Salvarsan,又名606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。第一节概述Earlich于1891年用9第一节概述Earlish进一步发展了1878年Langley提出的受体(Receptor)概念，认为哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现。1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。第一节概述Earlish进一步发展了1878年L10第一节概述青霉素是在1929年英国细菌学家Fleming发现的，1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常兴不衰。20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展，在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间β受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物；70-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。

第一节概述青霉素是在1929年英国细菌学家Fle11第一节概述近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机遇。

第一节概述近年来，各种内源性微量生理活性物质12第一节概述三、药物的来源药物共有五大来源，即1、微生物发酵法2、化学合成法3、动物脏器提取法4、生化及植物提取法5、矿物及海洋提取法

从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。而从吨位来看，则化学合成法占统治地位。第一节概述三、药物的来源13第一节概述发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素以及甾核的改良。通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等。从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各种各样的激素。肝脏萃取物常用来治疗贫血症。第一节概述发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环14第一节概述用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和白喉免疫苗。植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇。此外还有矿物及海洋提取法。据统计目前常用的原料药有1500-2000个左右，占全部销售总额的60%。第一节概述用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和15第一节概述四、药物的分类1、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工两大类。2、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物。3、按生产方式分为：天然提取药物；生物合成药物；化学合成药物。4、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等。第一节概述四、药物的分类16第一节概述五、药物作用的机制（机理）1、什么是药物的作用是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病原微生物（如细菌、病毒等）的作用，也就是使机体原有的生理生化功能发生改变。2、药物的作用机制是药效学研究的主要内容，是指引起机体反应的内在过程的规律。就可为临床用药提供可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线索。第一节概述五、药物作用的机制（机理）17第一节概述3、最简单的药物作用理论—“受体学说”

目前最简单的药物作用理论是“受体学说”，由“六O六”的发现者埃利希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提出的。“受体”是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），或称为“作用点”。它们能选择性地识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。按照“受体学说”，药物本身必须带有互补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基第一节概述3、最简单的药物作用理论—“受体学说”18第一节概述等。实际上，有机化学中的任一基团都可能是这种互补功能基团。然而，化合物只带有这些基团是不够的，它必须呈一定的构形才有药效。即药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。化学结构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗药）。例如与乙酰胆碱(1)结构相似的氨甲酰胆碱(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本辛）(3)则为抗胆碱药。第一节概述等。实际上，有机化学中的任一基团都可能是这19第一节概述化学结构完全相同的化学异构体，因含有不对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋体有药理作用，而右旋体则无作用。例如左旋肾上腺素有药理作用，而右旋体的药理活性很低。当然，药物在人体内被吸收的脏器部位，药物在体内的被氧化、羟基化、还原、脱氢、或在O、N、S等原子上烷基化等作用过程，药物的新陈代谢作用等，都与药物的作用效果紧密相联系，也是我们研究药物作用机制中不可缺少的。第一节概述化学结构完全相同的化学异构体，因含20第一节概述4、影响药效的因素包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介质的酸碱性等。一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作用的大小药效的高低。第一节概述4、影响药效的因素21第一节概述六、药物的性质要求1、理想药物的性质:

根据药物作用机制的不同以及药物作用效果的不同，不同药物能够治疗的疾病范围有限。而且，药物还可以产生不利于机体的作用即不良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。因此，大夫必须对药物的性质有充分的了解，同时药物研究的目标是要发现“理想药物”。“理想药物”的性质可归纳为如下几点：第一节概述六、药物的性质要求22第一节概述（1）、应该没有毒性，而且没有副反应毒性反应主要是指用药剂量过大或时间过长，所发生的机体损害性反应，有时也可因医疗差错或意外事故而发生。所有的药物或多或少都有些毒性或副作用，这就要求某些限制性规定，但各国规定不尽相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一种既便宜又有效的广谱抗菌素。但在临床实践中表明，每五万人中会有一例引起危险的再生障碍性贫第一节概述（1）、应该没有毒性，而且没有副反应23第一节概述血。但目前，在美国和英国氯霉素仍是治疗伤寒热唯一有效的备用药品。毒性试验：急性中毒试验、慢性中毒试验、亚慢性中毒试验。急性中毒试验：常用LD50表示该化合物的毒性高低。第一节概述血。但目前，在美国和英国氯霉素仍是治疗伤寒热唯24第一节概述极大（毒性）LD50:<1mg/Kg；<50mg大毒LD50：1-50mg/Kg；5-10g中等毒性LD50:50-500mg/Kg；20-30g小毒性LD50:500-5000mg/Kg；200-300g极小毒性LD50:5000-15000mg/Kg；500g基本无害LD50:﹥15000mg/Kg第一节概述极大（毒性）LD50:<1mg/Kg；25第一节概述（2）使用（食用、服用）方便，药效长任何一种药物的服用剂量应该容易被患者接受，不应该要求病人在长时间内频繁地服药。病人忘记服药是一个重要的医疗问题。大多数人能够记住每天服用一片，然而很少人能记住每隔三小时服用四片。因此，长效药物易受到病人的欢迎。第一节概述（2）使用（食用、服用）方便，药效长26第一节概述（3）药物储存稳定性好药物必须是稳定的，即使在极端恶劣的气候条件下也应该能够长期储存而不变质的。（4）服用或使用后药效稳定药物的效果不应受到体液、渗出物、血清蛋白或组织酶的严重影响；反而有所增加。例如，红霉素、胰岛素等药物通过口服治疗时在人体吸收之前就已经被口中和胃酶等的破坏作用，因此，就必须改变成注射剂型等，这就涉及到有关的剂型技术。第一节概述（3）药物储存稳定性好27七、制药工业的特点1、生产批量小、产值高、利润大，但研究费用也多。2、合成过程复杂，生产操作繁琐，产品纯度高。3、多采用间歇式操作，以保证质量。4、技术密集要求高、销售费用也大，成本高。5、竞争激烈。七、制药工业的特点28第二节抗生素类药物及其中间体一、微生物及致病微生物自然界中的微生物有成千上万种，种类大约10万多种。但并不是所有微生物都会引起人类产生疾病的。其中引起人体疾病的微生物称为致病微生物，包括有细菌、霉菌、病毒、原虫等微生物。例如细菌、霉菌和病毒（疯牛病病毒、艾滋病病毒、流感病毒及SARS病毒等能侵入体内，大量生长繁殖而引起细胞裂解的病毒）。直到1965年发现磺胺药物之前，细菌性疾病一直是致人类死亡的主要原因。至今抗菌药物仍是消费量最高的一类药物。第二节抗生素类药物及其中间体一、微生物及致病微生物29第二节抗生素类药物及其中间体面对如此众多的微生物，我们又是如何分门别类的。通常采用显微观察法，利用显微镜对微生物细胞的结构、组织形态、生长及繁殖状态、颜色、大小等方面来观察微生物而进行分类的。其方法有1、直接涂片法：压滴法、悬滴法。2、染色观察法：单染色法、复染色法。由于不同性质的细菌，其染色后得性质状况也不同。在医学上主要采用革兰氏染色法。第二节抗生素类药物及其中间体面对如此众多的微生物，我们又30第二节抗生素类药物及其中间体把成千上万种的细菌，被革兰氏分为两类：1）革兰氏阳性细菌G+，即能被革兰氏试剂(结晶紫及碘)染为蓝色；2）革兰氏阴性细菌G-，即对革兰氏试剂没有反应或呈红至粉红色。其中革兰氏阴性细菌比革兰氏阳性细菌多一层含脂多糖的膜壁，能阻止杀菌剂进入细胞膜，因而难以杀死。3、革兰氏染色法具体操作如下：先用甲基紫或龙胆紫染液处理试样液后，经媒染剂（碘溶液）作用，再用酒精脱色。再用番红或石碳酸复红复染。如果不被脱色呈紫色的细菌叫做革兰氏阳性菌G+。如果被酒精脱色复染成红色叫做革兰氏阴性菌G-。第二节抗生素类药物及其中间体把成千上万种的细菌，被革兰氏31第二节抗生素类药物及其中间体二、抗生素及抗菌素1、什么是抗生素（定义）抗生素是生物（微生物、动物、植物）在其生命的活动过程中产生的或用化学、生物、生化方法所衍生的，在低浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的化学物质。或者说是微生物、动物、植物在其生命的活动过程中产生的一类天然有机化合物，具有能在低微浓度下选择性地抑制或杀灭他种微生物或肿瘤细胞的能力的化学物质。而抗菌素主要是针对各种细菌、霉菌引起的疾病。第二节抗生素类药物及其中间体二、抗生素及抗菌素32第二节抗生素类药物及其中间体2、抗生素的种类：在自然界中有4300多种，制备的有30000多种。目前应用在医疗上有120多种，加上半合成的共有350多种。3、抗生素的分类（1）按抗生素的生物来源不同分为放线菌、真菌、细菌、植物、动物产生的抗生素。（2）按抗生素的作用对象不同分为抗革染氏阳性菌的抗生素：青霉素、红霉素等。抗革染氏阴性菌的抗生素：多菌粘素等。第二节抗生素类药物及其中间体2、抗生素的种类：在自然界中33第二节抗生素类药物及其中间体抗结核杆菌的抗生素：链霉素、新雷霉素、卡那霉素等。抗癌细胞的抗生素：放线菌素D、丝裂霉素C等抗病毒的、噬菌体的抗生素：青霉素、四环素等。抗原虫的抗生素：青霉素、红霉素、嘌呤霉素、巴龙霉素等。（3）按抗生素的作用机制（药理）不同分为抑制细胞壁合成的抗生素第二节抗生素类药物及其中间体抗结核杆菌的抗生素：链霉素、34第二节抗生素类药物及其中间体影响细胞膜功能的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制蛋白质合成的抗生素抑制生物能（电子转移、氧化、磷酸化）作用的抗生素（4）按抗生素的化学结构不同分为β-内酰胺类：青霉素、先锋霉素（头孢霉素）等氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素等第二节抗生素类药物及其中间体影响细胞膜功能的抗生素35第二节抗生素类药物及其中间体大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、制霉菌素等。四环素类：金霉素、土霉素、四环素等多肽类：（5）按抗生素的生物合成的途径不同分为氨基酸肽类；糖类衍生物；乙酸、丙酸为单位的衍生物。4、抗生素的生产方法及其工艺过程抗生素主要来源是发酵法（生物合成），少数利用化学合成或半合成制得。

发酵法工艺过程包括发酵及提取两大部分。第二节抗生素类药物及其中间体大环内酯类：红霉素、竹桃霉素36第二节抗生素类药物及其中间体（1）发酵发酵是指某些物质通过微生物所产生的酶的作用转化为其它物质的过程。抗生素大多是微生物的次级代谢产物，是产生菌在一定条件下，利用各种养料通过自身产生酶的作用下合成的。（2）抗生素的生产工艺过程菌种的挑选→孢子的制备→种子的制备→发酵→发酵液的预处理→提取及精制→成品检验→成品包装。第二节抗生素类药物及其中间体（1）发酵37第二节抗生素类药物及其中间体a菌种(的挑选)：从自然界的土壤等来源中获得能产生抗生素的微生物，经分离、纯化、选育后称为菌种。b孢子的制备：一般将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续将其接种到灭过菌的固体斜面培养基上，经培养（25℃、5-7天后）得到经过进一步扩大培养的孢子。c种子的制备：是使孢子发芽，繁殖获得足够的菌丝，以便接种到发酵罐中去进行发酵生产。第二节抗生素类药物及其中间体a菌种(的挑选)：从自然界的38第二节抗生素类药物及其中间体d发酵：在一定的条件下（合适的温度、培养基、菌种等），把种子接到发酵用的培养基上使其产生足够的抗生素。e提取及精制：发酵结束后，根据发酵液中各物质的性质（物理或化学的），利用物理或化学方法将抗生素，分离、提取、精制成为合乎药典规定的产品。f成品检验：对产品按药典的规定要求逐项分析检测。如效价、毒性、无菌、水分、酸碱度、混浊度、结晶度、色泽、（晶体颗粒）大小等测定。g成品分装：分装为制剂厂进行生产的小包装或制剂加工的大包装（原料药）。第二节抗生素类药物及其中间体d发酵：在一定的条件下（合适39第二节抗生素类药物及其中间体5、对抗生素类药物的性质要求必须具有“理想药物”的性质特征。同时还有其自身的性能要求。（1）具有抗菌作用选择性与广谱性。（2）具有抗菌与抑菌作用。（3）细菌不应产生抗药性（耐药性）。（4）抗生素的吸收、分布、杀菌、排泄作用迅速，同时必须保持长效（溶解、渗透、亲合作用等要迅速有效）。第二节抗生素类药物及其中间体5、对抗生素类药物的性质要求40第二节抗生素类药物及其中间体三、抗生素类药物及其中间体抗生素类药物：青霉素类、先锋霉素（头孢霉素）类、四环素类、红霉素等。药物用中间体是指那些专门用来生产药品的关键原料。如生产青霉素的6-APA（6-氨基青霉烷酸）、生产先锋霉素（头孢霉素）的7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）、7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）、各种头孢菌素的侧链等。第二节抗生素类药物及其中间体三、抗生素类药物及其中间体41第二节抗生素类药物及其中间体四、青霉素及其医药中间体1、青霉素(Penicillins)

：1929年两名英国人Chain和Florey同微生物学家Fleming偶而发现细菌的污染增殖了某种物质，从而可以消灭部分正在繁殖的霉菌，由此出现了青霉素。这项工作使这三人获得了诺贝尔奖金。青霉素是一类含有β-内酰胺结构的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinumnotatum）（点青霉菌）等的分泌物中分离而得。第二节抗生素类药物及其中间体四、青霉素及其医药中间体42第二节抗生素类药物及其中间体天然青霉素有七种（青霉素G、N、K、X、（2）F、双氢、戊烯（-3)等）。结构通式如下：其中，若未特别指明，R2一般为H

目前生产的青霉素主要由点青霉菌经分离、引变等处理，培养出合乎生产需要的变种51-20菌株，采用发酵法来生产；也有采用半合成法生产。第二节抗生素类药物及其中间体天然青霉素有七种（青霉素G、43第二节抗生素类药物及其中间体（1）青霉素的功能青霉素类药物主要是对革兰氏阳性菌有抑制作用，少数个别品种可抑制革兰氏阴性菌。其作用机理是干扰构成细胞壁的一种重要组分的合成，而这种组分在哺乳动物细胞中不存在。因而无毒副作用，但部分患者对其有严重的过敏症。使用时务须“皮试”。第二节抗生素类药物及其中间体（1）青霉素的功能44第二节抗生素类药物及其中间体（2）青霉素的生产方法：目前生产的青霉素主要由点青霉菌经分离、引变等处理，培养出合乎生产需要的变种51-20菌株，采用发酵法来生产；也有采用半合成法生产。其发酵液中含有30000国际单位青霉素G/ml。其生产能力大为提高。（3）青霉素的化学性质：能起到抑菌作用的是β-内酰胺结构，这类结构的化合物不稳定，遇酸、碱、受热等都易分解而失去生物活性。同时部分患者有过敏症反应。第二节抗生素类药物及其中间体（2）青霉素的生产方法：45第二节抗生素类药物及其中间体A、在碱溶液中，青霉素中的β-内酰胺键水解破裂。B、在酸溶液中，在PH=2的情况下重排形成青霉素二酸。在PH=4的情况下断裂形成青霉烯酸。C、在受热100℃稀酸中，环断裂分解形成青霉醛及青霉胺。D、在甲醇、铜离子、锌离子、锡离子等中其β-内酰胺环断裂。F、在异青霉素酰胺酶作用下其酰胺键断裂分解。第二节抗生素类药物及其中间体A、在碱溶液中，青霉素中的β46第二节抗生素类药物及其中间体如青霉素在胃里可能被胃酸破坏。因此，青霉素G只能供注射用，不能口服。其反应如下：第二节抗生素类药物及其中间体如青霉素在胃里可能被胃酸破坏47第二节抗生素类药物及其中间体（4）青霉素的种类与性能青霉素是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物（苄基青霉素的Na或K盐），但对革兰氏阴性细菌，除少数外，很少有抑制作用。目前用于临床治疗的常用青霉素有5种。如下表：结构通式如下：其中，若未特别指明，R2一般为H。第二节抗生素类药物及其中间体（4）青霉素的种类与性能48表5-1

常见的青霉素类药物R1名

称使用说明青霉素G(benzylpenicillingG)天然产物，注射用。主要对革兰氏阳性菌有效。普鲁卡因青霉素G(penicillinG)provain注射用，慢慢水解成青霉素G，有长效作用，每日一次青霉素V(phenoxymethyl)penicilline耐酸，可以口服羟氨苄青霉素

（amoxylcillin）耐酸，广谱，对革兰氏阴性菌有效，可口服，用途广氧哌嗪青霉素（piperacillin）第三代半合成青霉素，抗菌谱广，对革兰氏阳性、阴性菌、喜气杆菌、厌气杆菌都有效，注射用表5-1常见的青霉素类药物R1名称使用说明青霉素G49第二节抗生素类药物及其中间体由于临床应用上青霉素出现耐（抗）药性，近年来使用在R1、2上引入空间位阻较大的或不共平面性的基团，使之在青霉素酶的作用环裂的倾向得到降低或抑制，保持了其药效。如苯咪唑青霉素、硫苯青霉素、咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素等。对革兰氏阴性菌、绿浓杆菌的活性较强，属于广谱抗菌药物。2、青霉素类医药中间体（1）6-氨基青霉烷酸（6-APA)第二节抗生素类药物及其中间体由于临床应用上青霉素出现耐（50第二节抗生素类药物及其中间体由于青霉素的天然产物存在不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄等三大问题。从而出现半合成青霉素。6-氨基青霉烷酸（6-APA)亦称无侧链青霉素，它是合成其他半合成青霉素的关键中间体，其合成制备方法有以下三种：A、由青霉素G钾盐在青霉素酰胺酶作用下裂解而成6-氨基青霉烷酸（6-APA)；B、青霉素发酵液中提取而得(6-APA)；C、化学合成法。现在工业上主要采用酶裂解法生产(6-APA)。第二节抗生素类药物及其中间体由于青霉素的天然产物存在不耐51第二节抗生素类药物及其中间体（2）苯乙酸：理化性质：C6H5CH2COOH；分子式C8H8O2；分子量136.15；熔点77-78.5℃；沸点265℃，溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳；LD50大鼠口服2250mg/Kg,动物试验有致畸作用，是青霉素G、青霉素X、羟胺苄青霉素的中间体（前体物质）其合成路线是由氯苄先氰化然后水解制得本品。C6H5CH2Cl→NaCN/氰化→C6H5CH2CN→H2S04、H2O/酸性水解法→C6H5CH2COOH。第二节抗生素类药物及其中间体（2）苯乙酸：52第二节抗生素类药物及其中间体C6H5CH2CN→Na0H、H2O/碱性水解法→C6H5CH2COONa

→HCl/酸化→C6H5CH2COOH（3）5-甲基-3-苯基异噁唑及其衍生物5-甲基-3-苯基-4-异噁唑

它们是生产苯唑青霉素及其衍生物氯唑青霉素、双氯青霉素的中间体。5-甲基-3-苯基异噁唑其合成方法由苯甲氯肟与乙酰乙酸乙酯环合后水解而得。第二节抗生素类药物及其中间体C6H5CH2CN→N53第五章医药及其中间体-课件_54第二节抗生素类药物及其中间体3、青霉素的半合成法由6-APA+侧链（酰化剂）→酰化/反应→而成常用方法有（1）酰氯化法：将侧链制成酰氯R1COCl如以苄基青霉素(青霉素G)为原料的苯唑青霉素及羟氨苄青霉素合成路线如下图所示。第二节抗生素类药物及其中间体3、青霉素的半合成法55苄基青霉素(青霉素G)为原料的苯唑青霉素及羟氨苄青霉素合成路线图苄基青霉素(青霉素G)为原料的苯唑青霉素及羟氨苄青霉素合成路56第二节抗生素类药物及其中间体（2）酸酐酰化法：将侧链制成酸酐R1COOCOR16-APA+R1COOCOR1→酸酐酰化/反应→第二节抗生素类药物及其中间体（2）酸酐酰化法：57第二节抗生素类药物及其中间体五、先锋霉素类抗生素及其医药中间体1、先锋霉素类抗生素是一类（与青霉素的结构有相似之处）分子内含有β-内酰胺结构的化合物，并具有与青霉素相似的作用和作用原理。主要用于治疗耐药金葡萄菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种感染，如肺部、尿路和呼吸道感染，败血症，脑膜炎等。结构通式如下：第二节抗生素类药物及其中间体五、先锋霉素类抗生素及其医药58第二节抗生素类药物及其中间体先锋霉素在其发展的过程中，按发明的年代的先后及抗菌性能的不同，在临床上常将其分为一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基础扩大其抗菌谱系增强对耐药菌株的作用功能。第二节抗生素类药物及其中间体先锋霉素在其发展的过程中，按59第二节抗生素类药物及其中间体（1）先锋霉素类抗生素的功能主要用于治疗耐药葡萄球菌及一些革兰氏阴性菌引起的各种感染。如肺部、尿道、呼吸道感染、败血症及脑膜炎等，对绿浓杆菌无效。杀菌力强大，针对青霉素过敏者，使用较为安全。（2）生产方法所有的先锋霉素类抗生素，都是采用半合成法合成制备的。因为头孢霉菌的发酵中均无法产生头孢菌素类抗生素。因而称为先锋霉素。第二节抗生素类药物及其中间体（1）先锋霉素类抗生素的功能60第二节抗生素类药物及其中间体由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成在酰化时有采用化学酰化法及微生物酰化法。因此其合成先锋霉素生产关键是主要中间体7-ACA及7-ADCA的合成。（3）先锋霉素的种类与性能第二节抗生素类药物及其中间体由生产先锋霉素（头孢霉素）的61第二节抗生素类药物及其中间体由于侧链R及X的不同，而有许多品种，按其发明的年代的先后及抗菌性能的不同，在临床上常将其分为一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代得基础扩大其抗菌谱系增强对耐药菌株的作用功能。其通式如下：第二节抗生素类药物及其中间体由于侧链R及X的不同，而有许62临床常用的先锋霉素如下表：RX名称使用说明先锋霉素I（头孢噻吩）(cephathin)抗菌谱广，口服吸收不良，供注射先锋霉素II（头孢噻啶）(cephaloridine)同上，但作用比I强，肾毒极大先锋霉素IV（头孢力新）(cephalexin)抗菌谱同I，特点是口服后易于吸收，用于尿路和呼吸道感染先锋霉素V（头孢唑啉）(cefazelin)血液中的浓度较高，作用时间长，优于其它头孢菌酶素先锋霉素Ⅲ（头孢甘氨）(cephaloglycin)能口服临床常用的先锋霉素如下表：RX名称使用说明先锋霉素I（63第二节抗生素类药物及其中间体（4）先锋霉素的化学稳定性先锋霉素的稳定性高，耐酸、耐β-内酰胺酶分解，杀菌力强，但个别品种有一定的毒性。2、先锋霉素类医药中间体主要有7-ACA、7-ADCA及其它侧链基团。（1）7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）

第二节抗生素类药物及其中间体（4）先锋霉素的化学稳定性64是生产先锋霉素I（头孢噻吩）、先锋霉素Ⅲ（头孢甘氨）、氰基先锋霉素、吡啶先锋霉素等的中间体。7-ACA合成路线有三条A、亚硝酰氯法：由头孢霉菌发酵生产头孢菌素C；再用头孢菌素C在甲酸中用亚硝酰氯处理，通过亚氨基内酰的生成，再水解而得7-ACA。其合成的路线如下：

是生产先锋霉素I（头孢噻吩）、先锋霉素Ⅲ（头孢甘氨）、氰基65第五章医药及其中间体-课件_66第五章医药及其中间体-课件_67B、硅酯法：由头孢菌素C的钠盐用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化磷氯化，生成氯化亚胺衍生物，加正丁醇醚化，最后在甲醇水溶液中水解制得7-ACA。在教材P208B、硅酯法：由头孢菌素C的钠盐用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化68第二节抗生素类药物及其中间体C、酶解法:由头孢菌素C通过酶解法制得7-ACA。

（2）7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）是合成其它先锋霉素的重要中间体。其合成方法有：A、酶解法:由头孢菌素C通过酶解法制得7-ACA还原制得7-ADCA。第二节抗生素类药物及其中间体C、酶解法:由头孢菌素C通过69第二节抗生素类药物及其中间体B、青霉素（G钾盐）扩环法：由青霉素G钾盐为原料将其转化为相应的亚砜酯，然后扩环重排为7-苯乙酰氨基头孢烷酸，最后采用化学或酶水解的方法制得7-ADCA。P209由于头孢菌素C的转化率比青霉素G低，目前仍以青霉素扩环法生产为主。其生产的路线如下：点青霉菌51-20→发酵→生产青霉素G→用碱中和产生青霉素G钾盐→氧化→酯化→扩环→水解脱酯→脱苯乙酰氧基→7-ADCA

第二节抗生素类药物及其中间体B、青霉素（G钾盐）扩环法：703、先锋霉素的合成方法所有的先锋霉素类抗生素，都是采用半合成法合成制备的。由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成。由生产先锋霉素（头孢霉素）的中间体7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）与酰化剂反应而成。在酰化时有采用化学酰化法及微生物酰化法。3、先锋霉素的合成方法71第二节抗生素类药物及其中间体如先锋霉素I(头孢噻吩、噻孢霉素)的合成路线。第二节抗生素类药物及其中间体如先锋霉素I(头孢噻吩、噻孢72第二节抗生素类药物及其中间体又如先锋霉素（头孢霉素）Ⅳ是采用微生物酶酰化法，采用固定化酶技术，将无色杆菌细胞吸附在羧甲基纤维素（DEAE）载体上。其合成途径为：7-ADCA（0.1%）+C6H5CHNH2-COOCH3(苯甘氨酸甲酯0.5%）→无色杆菌细胞/羧甲基纤维素（DEAE）载体上、5h后→85%的7-ADCA转化成为先锋霉素（头孢霉素）Ⅳ（头孢力新）第二节抗生素类药物及其中间体又如先锋霉素（头孢霉素）Ⅳ是73第二节抗生素类药物及其中间体六、β-内酰胺酶的抑制剂β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，它会使某些β-内酰胺类抗生素产生水解而破坏（失活）。这就是细菌产生耐药性的主要机制。它对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又是具有抗菌活性。1、舒巴坦：又称青霉烷砜Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，是人工合成第一个此类抑制剂。第二节抗生素类药物及其中间体六、β-内酰胺酶的抑制剂74第二节抗生素类药物及其中间体其合成途径是以6-APA原料→用亚硝酸钠重氮化→用溴气溴代→高锰酸钾氧化→氢气催化氢化→而得2、克拉维酸：又称棒酸是从链霉菌得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。此外还有其它抗生素，如四环素类：主要有金霉素、土霉素、四环素及其衍生物，如合成的强力霉素、甲基土霉素等，主要针对革兰氏阳性菌、阴性菌、某些立克氏体、较大的病毒、一部分原虫。第二节抗生素类药物及其中间体其合成途径是75第二节抗生素类药物及其中间体大环内酯类的红霉素，是由红霉素链丝菌发酵生产的。它是麦夸尔1952年于菲律宾群岛发现的，变株生产的。原始的红霉素有A、B、C、D等，临床上使用的是红霉素A及其盐、酯类产物。主要针对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌，针对青霉素耐药性、过敏性患者使用。毒副作用小，吸收迅速；氨基糖苷类抗生素：主要有链霉素，庆大（艮他）霉素，新霉素，卡那霉素及双去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素等半合成卡那霉素；氯霉素是一类含硝基天然药物，针对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌；可发酵法生产，也可化学合成法生产。第二节抗生素类药物及其中间体大环内酯类的红霉素，是由红霉76第三节解热镇痛药及其中间体一、功能作用解热镇痛药是一类产量较大，使用较广的常用药物。其功能是可抑制疼痛感觉，并减轻伴随着疼痛而引起的紧张、焦虑和烦躁不安情绪。但同时又不影响其它感觉和意识。用于治疗：头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。但对创伤性疼痛无效和内脏平滑痉挛所致的绞痛均无疗效。二、解热镇痛药的种类第三节解热镇痛药及其中间体一、功能作用77第三节解热镇痛药及其中间体常用的有：阿司匹林、水杨酸钠、非那西订、扑热息痛、安替比林、氨基比林、安乃近、布洛芬、消炎痛、达而丰等化学合成的及从中草药中提取炼制的吗啡、杜冷丁（啊片）；从元胡中提取的元胡索乙素等天然产物。三、解热镇痛药的分类若是化学合成的药物按其化学结构的不同可分为1、水杨酸类衍生物：阿司匹林、水杨酸钠及其它盐、酯、酰胺等衍生物。第三节解热镇痛药及其中间体常用的有：阿司匹林、水杨酸钠、非78第三节解热镇痛药及其中间体2、苯胺类的衍生物：非那西订、扑热息痛等3、吡唑酮类衍生物：安替比林(Antipyrine)、氨基比林、安乃近、γ-酮保泰松、磺吡酮等4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。四、解热镇痛药及其中间体1、水杨酸类衍生物：阿司匹林（Aspirin)学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸。具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，是产量最大的一类化学合成药，但有副作用（刺激肠第三节解热镇痛药及其中间体2、苯胺类的衍生物：非那西订、扑79第三节解热镇痛药及其中间体胃，引起出血）。其合成路线如下：

C6H5OH+NaOH→C6H5ONa→150-160℃/CO.0.4Mpa→NaOOC-C6H4-ONa→H2SO4→HOOC-C6H4-OH→醋酐→HOOC-C6H4-OOCCH3（2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin)为了减少阿司匹林的副作用，常将其制成盐、酰胺、酯等。如阿司匹林铝盐、赖氨匹林等。P211第三节解热镇痛药及其中间体胃，引起出血）。80第三节解热镇痛药及其中间体2、苯胺类的衍生物：应用最广的是扑热息痛（对乙酰胺基苯酚）。学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺。其合成路线如下C6H5-NO2

+H2→C6H5NO→+H2

→C6H5-NHOH→H2SO4→HO-C6H4-NH2→醋酐→HO-C6H4-NH-OCCH3思考：非那西订-（CH3CH2-O-C6H4-NH-OCCH3）的合成路线？第三节解热镇痛药及其中间体2、苯胺类的衍生物：81第三节解热镇痛药及其中间体3、吡唑酮类衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松、γ-酮保泰松、磺吡酮等。吡唑酮5的衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近等。具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用。但对造血系统有相当毒性（引起白血球减少，甚至发生颗粒性白血球缺乏等骨髓抑制副作用。而限制使用）。吡唑酮3、5的衍生物：保泰松、γ-酮保泰松、磺吡酮。具有消炎、抗风湿作用。用于治疗痛风、风湿性关节炎。第三节解热镇痛药及其中间体3、吡唑酮类衍生物：安替比林、氨824、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。布洛芬、消炎痛具有具有消炎、抗风湿作用。但有一定的依赖性、引起肾上腺皮质功能衰退。达而丰具有镇痛不解热，无毒副作用。4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。83第四节化治疗医药及其中间体一、喹诺酮类抗菌药及其中间体主要按结构分为四类：1）萘啶酸类：如萘啶酸，依诺沙星；2）吡啶并嘧啶类：如吡咯米酸；3）喹啉羧酸类：如诺氟沙星、环丙沙星、哌氟沙星、氧氟沙星；4）噌啉羧酸类。其中氟哌酸是目前应用较多的一种高效广谱抗菌药物。其抑菌抗菌机理是：抑制细菌DNA的合成。第四节化治疗医药及其中间体一、喹诺酮类抗菌药及其中间体84喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药85如氟哌酸（诺氟沙星）的合成工艺路线

氟哌酸（诺氟沙星）的合成工艺路线图

如氟哌酸（诺氟沙星）的合成工艺路线氟哌酸（诺氟沙星）的合成86一、喹诺酮类抗菌药及其中间体1、萘啶酸：抗革兰氏阴性菌G-，用于尿路感染；萘啶酸结构如下:通过其结构的修饰合成许多抗菌药物。如吡咯酸，奥索利酸，西诺沙星G+，依诺沙星等；一、喹诺酮类抗菌药及其中间体1、萘啶酸：通过其结构的修饰合87一、喹诺酮类抗菌药及其中间体在7-位引入哌嗪基后。所得的常用喹诺酮类抗菌药有吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星等氟哌酸类的抗菌素有许多。P2122、哌嗪它是生产氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹诺酮类抗菌药关键中间体。哌嗪的衍生物N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-二氧哌嗪均广泛用于抗生素、驱虫药等医药的生产，其中N-乙基-2，3-二氧哌嗪是生产头孢菌素哌拉西丁的关键中间体。一、喹诺酮类抗菌药及其中间体在7-位引入哌嗪基后。所得的常用88哌嗪的合成路线有许多（1）以乙醇胺为原料制备哌嗪哌嗪的合成路线有许多89一、喹诺酮类抗菌药及其中间体（2）以环氧乙烷为原料合成哌嗪（3）以环氧乙烷和乙二胺为原料合成哌嗪（4）以二乙烯三胺为原料合成哌嗪（5）以乙二醇和乙二胺为原料合成哌嗪（6）以β-羟乙基乙二胺为原料合成哌嗪（7）以氯乙醇为原料合成哌嗪一、喹诺酮类抗菌药及其中间体（2）以环氧乙烷为原料合成哌嗪90一、喹诺酮类抗菌药及其中间体3、2-甲基哌嗪2-甲基哌嗪主要用于合成喹诺酮类抗菌新药洛美沙星,也是一个重要的中间体。其合成路线有（1）以1,2-丙二胺和乙醇胺为原料合成的（2）以环氧丙烷与乙二胺为原料合成的一、喹诺酮类抗菌药及其中间体3、2-甲基哌嗪91一、喹诺酮类抗菌药及其中间体4、1—甲基—4—氨基哌嗪主要用于抗结核杆菌药物利福平（G+）生产的中间体，其合成路线为：P214一、喹诺酮类抗菌药及其中间体4、1—甲基—4—氨基哌嗪92二、抗结核药物用中间体这类药物主要用于治疗由结核杆菌引起的肺结核病。世界上约有1/3—2/3人口被感染。此外，还有链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素等对结核病也有疗效。1、2-甲基吡嗪是利尿药物氨吡酰胍及抗结核杆菌药吡嗪酰胺的原料中间体。其合成路线有二、抗结核药物用中间体这类药物主要用于治疗由结核杆菌引起的肺93二、抗结核药物用中间体（1）1，2-丙二醇和乙醇胺为原料缩合脱氢法（2）2-甲基哌嗪直接催化脱氢法（3）N-(β-羟丙基）乙二胺环合缩合法（4）吡嗪甲基化法（5）乙二胺甲醛缩合法二、抗结核药物用中间体（1）1，2-丙二醇和乙醇胺为原料缩合94二、抗结核药物用中间体2、吡嗪—2，3—二羧酸主要用于抗结核杆菌药物吡嗪酰胺的合成其合成方法如下苯并二嗪经高锰酸钾氧化而得3、吡嗪酰胺可作为抗结核药物也可用作中间体。二、抗结核药物用中间体2、吡嗪—2，3—二羧酸95三磺胺类抗菌药物及其中间体（一）磺胺类抗菌药物1、磺胺类抗菌药物的性能磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。对链球菌、葡萄球菌具有很好的抑制作用，对溶血性链球菌感染高度有效。2、磺胺类抗菌药物的品种常用的有：磺胺嘧啶SD、新诺明SMZ、磺胺异噁唑SIZ、长效磺胺A、D、周效磺胺SDM´、磺胺咪等。三磺胺类抗菌药物及其中间体（一）磺胺类抗菌药物96三磺胺类抗菌药物及其中间体3、磺胺类抗菌药物的作用机制其作用机理：是使细菌叶酸代谢受到阻断，缺点是大剂量服用会导致尿路析出结晶，部分患者有过敏症反应、出现药疹等。其结构含有对氨基苯磺酰胺（4—氨基苯磺酰胺）是药效必要基团。4、磺胺类抗菌药物的合成方法其合成方法：一般是由对（乙酰）氨基苯磺酰氯（胺）与含杂环氨基（氯）衍生物反应而得。三磺胺类抗菌药物及其中间体3、磺胺类抗菌药物的作用机制97三磺胺类抗菌药物及其中间体如磺胺嘧啶SD的合成如下：用对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基嘧啶缩合氯化氢而得。三磺胺类抗菌药物及其中间体如磺胺嘧啶SD的合成如下：98三磺胺类抗菌药物及其中间体（二）磺胺类抗菌药物用中间体主要是：4—氨基苯磺酰胺、对乙酰氨基苯磺酰氯及含杂环氨基衍生物（如：3—氨基—5—甲基异噁唑、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶、二甲氧基丙二酰胺等）三磺胺类抗菌药物及其中间体（二）磺胺类抗菌药物用中间体99三磺胺类抗菌药物及其中间体1、4—氨基苯磺酰胺它是合成磺胺、磺胺6-甲氧基嘧啶的中间体。熔点165-166℃，动物试验有致畸作用。其合成途径是三磺胺类抗菌药物及其中间体1、4—氨基苯磺酰胺100三磺胺类抗菌药物及其中间体2、3—氨基—5—甲基异噁唑是磺胺甲基异噁唑的中间体。熔点60℃，其合成途径是：三磺胺类抗菌药物及其中间体2、3—氨基—5—甲基异噁唑101三磺胺类抗菌药物及其中间体3、4—乙酰氨基苯磺酰氯用于磺胺、磺胺噻唑等磺胺类药物中间体。熔点149℃。溶于乙醚、乙醇、溶于热的苯、氯仿。遇水分解。其合成途径为三磺胺类抗菌药物及其中间体3、4—乙酰氨基苯磺酰氯1024、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶4、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶103第五章医药及其中间体-课件_104三磺胺类抗菌药物及其中间体5、2-甲氧基丙二酰胺三磺胺类抗菌药物及其中间体5、2-甲氧基丙二酰胺105第五节、心血管系统药物及其中间体心血管药物，主要用于治疗、预防、心脏病（高血压、心律失常、冠心病、动脉硬化、心绞痛、心衰等）。其中高血压是最为常见的心脏病。如高血压药物，其作用机理是：改变心脏的小动脉管痉挛性收缩状态。降低心脏周围血管张力，使血压降低到正常水平。这类药物按其作用机理的不同分为：作用于离子通道的药物及作用于受体的药物和有关递质的药物。第五节、心血管系统药物及其中间体心血管药物，主要用于治疗、预106第五节、心血管系统药物及其中间体心脏肌肉的心奋性与神经肌肉的心奋性与第五节、心血管系统药物及其中间体心脏肌肉的心奋性与神经肌肉的107第五节、心血管系统药物及其中间体一、心血管系统药物主要作用于人体的心脏及血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。一般可分为降血脂药、抗心绞痛药、降压药、抗心率失常药、强心药等。1、降血脂药降血脂药也称抗动脉粥样硬化药。血浆中的脂质主要是胆固醇、甘油三酯和磷酸。高血脂症主要表现为：胆固醇>230mg/mL血，甘油三酯>140mg/100mL血。第五节、心血管系统药物及其中间体一、心血管系统药物108第五节、心血管系统药物及其中间体降血脂药物有三大类：1）苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯、甲基安妥明、吉非罗齐、降脂新等；2）烟酸类：烟酸肌醇酯、烟酸戊四醇酯、哌啶贾春等；3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。第五节、心血管系统药物及其中间体降血脂药物有三大类：109第五节、心血管系统药物及其中间体氯贝丁酯的合成路线举例：图5-1氯贝丁酯的合成工艺路线第五节、心血管系统药物及其中间体氯贝丁酯的合成路线举例：图5110第五节、心血管系统药物及其中间体2、抗心绞痛药心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起，是冠心病的常见症状。因此，治疗的合理途径是增加供氧或降低耗氧。目前的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解、治疗的目的。药物主要有两大类：1）亚硝酸酯类：亚硝酸异戊酯、硝酸甘油酯、四硝基赤醇酯、四硝酸戊四醇酯等；第五节、心血管系统药物及其中间体2、抗心绞痛药1112）钙拮抗剂：二氢吡啶类(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索地平等)、苯烷基胺类(维拉帕米)、苯噻卓类(地尔硫卓等)。2）钙拮抗剂：二氢吡啶类(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索1123、抗高血压药高血压为最常见的心血管疾病，临床表现为动脉血压升高。高血压病是目前死亡率最高的疾病之一。高血压的药物治疗已有半个多世纪的历史，降压药已有上百个。新药也还在不断投放市场。根据药理性质或作用机制不同，抗高血压药可分为六类：1）中枢神经降压药：如可乐定（或称氯压定，可乐宁），甲基多巴（methyldopa）3、抗高血压药1132）神经节阻断药：为早期抗高血压药，如美加明、六甲溴胺等3）作用于交感神经系统的降压药：利血平（蛇根碱），胍乙啶，胍环啶4）作用于血管平滑肌的降压药：苯酞嗪，布屈嗪，长春胺5）影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物：卡托普利（巯甲丙脯氨酸），依纳普利（苯丁酯脯酸），赖诺普利和阿拉普利等。2）神经节阻断药：为早期抗高血压药，如美加明、六甲溴胺等114第五章医药及其中间体-课件_1154、抗心律失常药心律失常分为心动过速型和心动过缓型：心动过缓型治疗药物：如阿托品、异丙肾上腺素心动过速型治疗药物：可分为以下几类抑制Na+转运类药物：IA类：奎尼丁（上世纪30年代发现），双异丙啶胺，缓脉灵，西苯唑啉等4、抗心律失常药116IB类：利多卡因等IC类：氟卡胺，氯卡胺，常咯啉β-受体阻滞药：普萘洛尔（心得安），氟司洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔，吲哚苯酯心胺等延长动作电位过程的药物：乙胺碘呋酮，N-乙酰普鲁卡因胺钙通道阻滞剂：维拉帕米IB类：利多卡因等117合成路线举例：图5-6盐酸利多卡因的合成工艺路线合成路线举例：图5-6盐酸利多卡因的合成工艺路线1185、强心药强心药为正性肌力药，即加强心肌收缩力的药。心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。这种充血性心力衰竭(CHF)是一种常见病，寻找治疗CHF药物已成为国际上研究的重大课题。这类药物主要是天然强心甙类植物提取物，基本结构是由甾体衍生物的甙元与含有几个分子的糖如葡萄糖、鼠李糖、洋地黄春糖等组成。5、强心药119二、作用于离子通道药物用中间体1、邻硝基苯甲醛用作“硝苯地平”的中间体，作为钙离子通道阻滞剂中的二氢吡啶类。其合成路线如下：二、作用于离子通道药物用中间体1、邻硝基苯甲醛120二、作用于离子通道药物用中间体2、2-氨基硫酚用作“地尔硫卓”的中间体。是高选择性钙通道阻滞剂。具有扩张血管作用。用于治疗心绞痛、缺血性心脏病，具有减缓心率作用。其合成路线如下：二、作用于离子通道药物用中间体2、2-氨基硫酚121二、作用于离子通道药物用中间体·二、作用于离子通道药物用中间体·122二、作用于离子通道药物用中间体3、2-甲氧基苯酚用于“维拉帕咪”的中间体。具有减缓心率、增加冠状动脉血液流量、扩张血管作用。其合成路线图如下：二、作用于离子通道药物用中间体3、2-甲氧基苯酚123三、作用于受体的药物用中间体1、2，6-二氯苯胺用作可乐定的中间体。属于中枢神经末梢受体性降压药物。其合成路线图如下：三、作用于受体的药物用中间体1、2，6-二氯苯胺124三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体125三、作用于受体的药物用中间体3、α-萘酚用作普萘洛尔的中间体。属于非选择性β-受体阻滞剂。其合成路线图如下：三、作用于受体的药物用中间体3、α-萘酚126三、作用于受体的药物用中间体4、1，2，3，4-四氢-1，2，5-萘三酚用作“纳多洛尔”的中间体，属于非选择性β-受体阻滞剂。其合成路线如下：三、作用于受体的药物用中间体4、1，2，3，4-四氢-1，2127三、作用于受体的药物用中间体5、（2-氯丙氧基）苯用作“酚苄明”的中间体；卤代烷胺类α-受体阻滞剂。其合成路线如下：三、作用于受体的药物用中间体5、（2-氯丙氧基）苯128三、作用于受体的药物用中间体6、对甲苯磺酰异氰酸酯用作“多沙唑嗪”中间体，为选择性α-受体拮抗剂，具有抗高压作用。其合成路线如下：三、作用于受体的药物用中间体6、对甲苯磺酰异氰酸酯129三、作用于受体的药物用中间体7、2-（氯甲基）-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐用作酚妥拉明的中间体，为α-受体拮抗剂，为短效抗高压药物。其合成路线如下：三、作用于受体的药物用中间体7、2-（氯甲基）-4，5-二氢130三、作用于受体的药物用中间体8、六氢-2（1H）-吖辛因酮用作胍乙啶的中间体。胍乙啶为作用于交感神经末梢的药物。具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用。故有降压作用。其合成路线如下：三、作用于受体的药物用中间体8、六氢-2（1H）-吖辛因酮131三、作用于受体的药物用中间体9、1，4-二氯肽嗪用作“双肼屈嗪”的中间体，双肼屈嗪为直接松池血管平滑肌的药物，其作用弱。适用于轻度高血压症。其合成路线如下：·三、作用于受体的药物用中间体9、1，4-二氯肽嗪·132四、用做酶抑制剂的药用中间体1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸用作卡托普利的中间体；卡托普利是血管紧张素转移酶抑制剂的代表药物。具有扩张外围血管、降低醛固酮的分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。四、用做酶抑制剂的药用中间体1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸133四、用做酶抑制剂的药用中间体2、1-（4-吡啶基）丙酮用作“米力农”的中间体，“米力农”为磷酸二酯酶抑制剂，为非强心甙类强心药，用于洋地黄作用不明显的心衰病人。其合成路线如下：四、用做酶抑制剂的药用中间体2、1-（4-吡啶基）丙酮134四、用做酶抑制剂的药用中间体3、4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸用作“咪苯嗪酮”的中间体。“咪苯嗪酮”为磷酸二酯酶抑制剂。其合成路线如下：四、用做酶抑制剂的药用中间体3、4-（4-氟苯基）-4-氧代135第六节镇静催眠药和抗精神失常药

一、镇静催眠药催眠药是引起类似正常睡眠的药物。催眠药在小剂量时可使服用者安静或思睡状态，即为镇静药。药物大致可分为三类：1、酰尿及氨基甲酸酯类：阿达林，苯巴比妥，异戊巴比妥，安眠酮等，基本结构为RCONHCONH2。合成路线举例：第六节镇静催眠药和抗精神失常药一、镇静催眠药136第六节镇静催眠药和抗精神失常药图5-7异戊巴比妥的合成工艺路线第六节镇静催眠药和抗精神失常药图5-7异戊巴比妥的合137第六节镇静催眠药和抗精神失常药2、苯二氮卓：为中枢作用药物，有利眠宁、安定、氟托西伴、阿普唑伦、依替唑伦等。合成路线举例：图5-8安定的合成工艺路线第六节镇静催眠药和抗精神失常药2、苯二氮卓：为中枢作用药138第六节镇静催眠药和抗精神失常药3、水合氯醛、对羟苄醇及其衍生物：水合氯醛为早期使用的催眠镇静药。天麻中的有效成分天麻素系葡萄糖对羟基苯甲醇形式的甙，有较好镇静催眠作用，现已人工合成。第六节镇静催眠药和抗精神失常药3、水合氯醛、对羟苄醇及其139第六节镇静催眠药和抗精神失常药二、抗精神失常药抗精神失常药包括有抗精神分裂症(精神病)药、抗焦虑药、抗抑郁药等。1、抗精神分裂症药：如氯丙嗪(副作用大)、三氟丙嗪、奋乃静、泰尔登、氟哌噻吨等。合成路线举例：图5-9氯丙嗪与奋乃静的合成工艺路线第六节镇静催眠药和抗精神失常药二、抗精神失常药140第六节镇静催眠药和抗精神失常药第六节镇静催眠药和抗精神失常药141第六节镇静催眠药和抗精神失常药2、酰苯类及其衍生物：氯哌啶醇、溴哌利多、氟斯必林、舒必利等。合成路线举例：图5-10舒必利的合成工艺路线第六节镇静催眠药和抗精神失常药2、酰苯类及其衍生物：142第六节镇静催眠药和抗精神失常药3、抗焦虑药：焦虑症是指以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。苯二氮卓药物，如安定为首先开发的药物，最新开发的有丁螺环酮。4、抗抑郁药：抑郁症是指一种情绪异常、常有强烈的自杀意向，及躯体性伴随症状的疾病。如丙米嗪、氯米帕明、阿米替林(效果较好)、氟西汀等。第六节镇静催眠药和抗精神失常药3、抗焦虑药：143第六节镇静催眠药和抗精神失常药合成路线举例图5-11阿米替林的合成工艺路线

第六节镇静催眠药和抗精神失常药合成路线举例图5-11阿144第七节抗肿瘤药物用中间体肿瘤是一种常见病，肿瘤有良性肿瘤和恶性肿瘤之分，恶性肿瘤严重威胁人类健康。肿瘤的特点是细胞异常增殖，常形成肿块。恶性肿瘤治疗方法：外科手术、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗等。抗肿瘤药包括有：1）烷化剂,如环磷酰胺、六甲嘧啶、二溴甘露醇、卡莫司汀等；第七节抗肿瘤药物用中间体肿瘤是一种常见病，肿瘤有良性肿瘤1452）抗代谢药，如氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲胺蝶呤等；3）金属络合物抗肿瘤药，如二氯二氨和铂等；4）植物提取物，如紫杉醇等；5）抗生素类；6）激素类等等。2）抗代谢药，如氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲胺蝶呤等；146一、生物烷化剂类药用中间体1、N,N-双（2-氯乙基）甲胺用作盐酸氮芥的中间体。盐酸氮芥作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。其合成路线如下：一、生物烷化剂类药用中间体1、N,N-双（2-氯乙基）甲胺147一、生物烷化剂类药用中间体2、N,N-双（2羟乙基）苯胺用作氮甲的中间体，通称为甲酰溶肉瘤素。对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。其合成路线如下;一、生物烷化剂类药用中间体2、N,N-双（2羟乙基）苯胺148一、生物烷化剂类药用中间体3、3-羟基丙氰用作环磷酰胺的中间体，用于恶性淋巴瘤、急性淋细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。一、生物烷化剂类药用中间体3、3-羟基丙氰149一、生物烷化剂类药用中间体4、2-噁唑烷酮用作卡莫司丁的中间体，又名卡氮芥。属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，适用于脑瘤，转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等。其合成路线如下：一、生物烷化剂类药用中间体4、2-噁唑烷酮150一、生物烷化剂类药用中间体5、甲基磺酰氯用作白消安的中间体。又名马利兰，主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其疗效优于放疗。其合成路线如下：一、生物烷化剂类药用中间体5、甲基磺酰氯151一、生物烷化剂类药用中间体6、环氮丙用作噻替胍的中间体。用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道癌。是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。毒性较强。一、生物烷化剂类药用中间体6、环氮丙152二、抗代谢药物用中间体1、5-氧-4-羟基-2-甲氧基嘧啶用作氟尿嘧啶的中间体。其抗肿瘤谱广。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效。是治疗实体肿瘤的首选药物。其合成路线路线如下：二、抗代谢药物用中间体1、5-氧-4-羟基-2-甲氧基嘧啶153第五章医药及其中间体-课件_1542、2-乙酰氧基四氢呋喃用作呋尿嘧啶的中间体。2、2-乙酰氧基四氢呋喃1553、6-羟基嘌呤用作巯嘌呤的中间体。巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物。可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有疗效。6-羟基嘌呤广泛存在有植物中，有各种稳变异构体。其合成路线如下：3、6-羟基嘌呤156